高尿酸血症高尿酸血症HUA流行病学：逐年增高趋势（目前我国约有高尿酸血症者1.2亿，约占总人口的10%，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病）男性多于女性东南沿海经济发达地区较国内同期其他地区患病率高随着年龄增长发病率增高（高发年龄为中老年男性和绝经后女性）患病人群呈现年轻化的趋势HUA定义：定义：高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420mol/L，女性高于360mol/L，即称为高尿酸血症。尿酸盐在血液中的饱和浓度为420mol/L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。HUA的危害：大量的研究证据显示：HUA与代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美国2007-2008年全国健康营养调查结果高血压 2期以上CKD 肥胖 糖尿病 肾结石 心梗 心衰 脑卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美国痛风患者伴发病情况14%10%HUA的危害：沉积于关节痛风性关节炎关节变形沉积于肾脏痛风性结石尿酸结石尿毒症刺激血管壁动脉粥样硬化冠心病/高血压/脑卒中损伤血管内皮细胞胰岛素抵抗糖尿病具体机制：促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调；引起LDL-C氧化修饰，导致动脉粥样硬化；损害线粒体、溶酶体功能，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等；激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管重构、器官受损；促进炎性反应，导致血小板聚集黏附。尿酸的生成：自然界的嘌呤碱（主要为腺嘌呤和鸟嘌呤）的形式存在，含于DNA和RNA中，它们氧化后成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步氧化成尿酸。尿酸的来源：尿酸的来源外源性(20%)：食物中的核甘酸的分解。内源性(80%)：内源性嘌呤合成核酸分解产生。尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生尿酸代谢示意图：约20%饮食来源核苷酸/核蛋白约80%细胞来源核苷酸/核蛋白腺嘌呤、鸟嘌呤尿酸约2/3肾脏排泄约1/3肾外途径（肠道、细胞内）排泄尿酸的排泄：肠道：约1/3（肠道内细菌分解）细胞内分解：少量（2%）（白细胞内的过氧化物酶将尿酸降解为尿素氮和二氧化碳）肾脏：最主要，约2/3（经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出）尿酸的肾脏排泄：凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管分泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症HUA的病因分类：高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类。 原发性 嘌呤代谢酶缺陷或多基因遗传缺陷高尿酸血症 急慢性肾功能衰竭 继发性 恶性肿瘤 药物引起血尿酸升高药物尿酸产生增加胰岛素、茶碱、胰酶制剂、肌苷、果糖、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、硫脲嘌呤尿酸排泄减少小剂量水杨酸类药物、噻嗪类利尿剂、襻利尿剂、他克莫司、环孢素A、细胞毒药物、受体阻滞剂、缩血管药物（肾上腺素、去甲肾上腺素）、磺酰胺类降糖药、双胍类降糖药、滥用泻药、乙醇、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左旋多巴、烟酸、甲氨蝶呤、咪唑立宾HUA的临床表现：高尿酸血症多见于40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。无症状期急性关节炎期痛风石及慢性关节炎期肾脏病变期无症状期：仅有波动性或持续性高尿酸血症，从尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。急性关节炎期：多在午夜或清晨突然起病，多呈剧痛，数小时内出现受累关节的红肿热痛和功能障碍，第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘。初次发病常呈自限性，数日内自行缓解，此时受累关节出现脱屑和瘙痒，为本病特有的表现。可伴高尿酸血症，但部分患者发作时血尿酸水平正常。痛风石期：痛风石是痛风的特征性临床表现。常见于趾跖、指间和掌指关节，常为多关节受累。且多见于关节远端，表现为关节肿胀、僵硬、畸形及周围组织的纤维化和变性。严重时患处皮肤发亮、菲薄，破溃则有豆渣样的白色物质排出。肾脏病变期：慢性尿酸盐肾病为慢性间质性炎症，由于尿酸盐沉积于肾脏的髓质，锥体等部位，引起肾小管损害所致，肾小球损害较轻。慢性尿酸盐肾病发病机制是持续HUA尿酸钠结晶沉积在肾髓质间质组织，激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统，损伤内皮细胞，引起肾小球高压力、慢性炎症反应、间质纤维化等病理改变。尿酸升高水平与肾功能损伤程度可不匹配。HUA患者出现肾小管功能障碍，如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等，提示存在慢性尿酸盐肾病。肾脏病变期：急性尿酸性肾病急性尿酸性肾病是严重的HUA导致过量尿酸沉积并阻塞肾小管引起的少尿或无尿性急性肾损伤。急性肾损伤若合并血尿酸显著升高(900 molL)应考虑急性尿酸性肾病，确诊常需肾活检，排除小管间质性肾炎等。急性尿酸性肾病通常可逆，重在预防。高风险患者积极静脉补液。水化治疗：在没有禁忌情况下，每日液体摄入量应达到3000 ml，保持尿量达到80100 ml/m2h。首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇、非布司他）。肾脏病变期：尿酸性肾石症约10%-25%的痛风患者肾有尿酸结石，成泥沙样，常无症状；结石较大者常表现为腰痛和血尿；急性梗阻时可引起急性肾损伤，表现为发热、少尿、无尿、肾积水、血肌酐升高等；慢性梗阻可引起肾积水和肾实质萎缩，甚至发展为终末期肾病。HUA的诊断与分型：尿酸排泄尿酸排泄mg/(kgmg/(kgh)h)尿酸清除率尿酸清除率ml/minml/min分型诊断分型诊断分型比例分型比例0.486.2尿酸排泄不良型90%0.516.2尿酸生成过多型5-10%0.516.2混合型5%正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测： 男：血尿酸420mol/L(7mg/dL) 女：血尿酸360mol/L(6mg/dL) （绝经后的女性与男性血尿酸水平相当）HUAHUA的诊断标准的诊断标准HUAHUA的分型诊断的分型诊断(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA)l多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主（肾小管尿酸分泌功能障碍）l急慢性肾病（肾小管尿酸分泌减少）l药物：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素（抑制排泄）l代谢性疾病：糖尿病酮症，乳酸中毒（竞争性抑制肾小管尿酸分泌）l遗传性嘌呤代谢酶缺陷l高嘌呤饮食l骨髓和淋巴增殖性疾病：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的化疗放疗（核酸分解代谢异常增强）排泄减少（90%）产生过多（10%）高尿酸形成原因：混合性机制混合性机制：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、饮酒、休克。HUA的治疗：控制目标：血尿酸 360mol/L对于有痛风发作的患者，血尿酸 420mol/L（男性）血尿酸 360mol/L（女性）防治目的：1.控制高尿酸血症预防尿酸盐沉积2.迅速终止急性关节炎的发作3.防止尿酸结石形成和肾功能损害HUA的治疗：生活方式指导适当碱化尿液治疗与血尿酸升高相关的疾病降尿酸药物治疗生活指导：生活指导生活方式改变：健康饮食（低嘌呤食物为主）、限制烟酒、坚持运动和控制体重等改变生活方式同时也利于对伴发症（例如冠心病、肥胖、代谢综合征、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。分析显示：分析显示：即使经过严格的饮食控制也只能降低即使经过严格的饮食控制也只能降低10%18%10%18%的的SUASUA或使或使SUASUA降低降低6 6090mol/L090mol/LHUA的饮食建议：鼓励食用：蔬菜；低脂、脱脂奶及其制品；鸡蛋 限制食用：牛肉、羊肉、猪肉、富含嘌呤的海鲜；调味糖、甜点、调味盐(酱油和调味汁)；红酒、果酒 避免食用：果糖饮料；动物内脏；黄酒、啤酒、白酒适当碱化尿液：适当碱化尿液当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.26.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。口服碳酸氢钠（小苏打）：1g，tid。枸橼酸氢钾钠颗粒：该药不能用于急性或慢性肾衰竭患者，或当绝对禁用氯化钠时不能使用。枸橼酸氢钾钠也禁用于严重的酸碱平衡失调(碱代谢)或慢性泌尿道尿素分解菌感染。治疗HUA相关疾病：积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素，积极控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病或卒中、慢性肾病等。达格列净、卡格列净、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议可按患者病情适当选用。降尿酸药物治疗：l抑制尿酸合成的药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂）别嘌呤醇非布司他托匹司他l增加尿酸排泄的药物苯溴马隆l联合治疗l降尿酸药应持续使用别嘌呤醇：结构和嘌呤类似（非选择性抑制酶活性） 影响其他嘌呤及嘧啶代谢 导致不良反应较多，毒副作用比较大（可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡） 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。别嘌呤醇：规格（100mg）起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d每周可递增50100mg，一日最大量 600mg该药可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多行红斑性药疹、药物超敏综合征，严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹立即停用别嘌呤醇：非布司他：新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全 对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好，重度肾功能不全患者需减量并密切监测肾功能最常见的不良反应为肝功能异常，严重皮疹及关节疼痛非布司他：推荐起始剂量2040mg/d，如果24周后血尿酸没有达标，剂量递增20mg/d，最大剂量80mg/d。不影响嘌呤和嘧啶的正常代谢；49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄，属于双通道排泄药物，因此轻中度肾功能减退患者无需调整剂量。对轻、中度肾功能减退者的疗效优于别嘌呤醇，重度肾功能减退患者非布司他需减量并密切监测肾功能苯溴马隆：由于90%以上的HUA是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄药适用于更广泛的人群长期使用对肾脏无影响，可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者，Ccr20ml/min慎用成人50mg起始，每日一次，早餐后服用，约90%患者在1周内降到360mol/L，个别未达标者在此后2周内可增加剂量至75-100mg/天苯溴马隆：通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸的水平。在使用这类药物时要注意多饮水和碱化尿液。治疗期间需增加饮水量(2 000 ml/d以上)，以增加尿量和促进尿酸排泄；可同时使用碱化尿液药物，使尿pH值维持在6.26.9，尿尿酸排泄率不宜超过4 200 mold/(1.73 m2)。肾结石和急性尿酸性肾病禁用。尿液pH6.0，尿尿酸浓度过高，都会引起尿酸盐结晶析出和沉淀，造成肾间质损害和尿酸结石形成。降尿酸药物对比：药物名称用法用量不良发应药物相互作用注意事项苯溴马隆50mg/次，1次日可能有胃肠不适、腹泻，罕见肝损，国外报道发生率为1/17000作用可因水杨酸盐而减弱与降压、降脂和降糖药合用无相互影响多饮水，碱化尿液；重度肾功能不全者需减量别嘌呤醇常用剂量200-300mg/天，3次日包括胃肠道、皮疹、肝损、骨髓抑制等。偶有严重“别嘌呤醇超敏反应综合征”与增加尿酸的药物合用会减弱药效，与硫唑嘌呤合用有影响多饮水，碱化尿液；肾功能不全者需减量非布司他40mg或80mg，1次日最常见的为肝功能异常，严重皮疹及关节疼痛禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用不推荐无症状HUA，用前需检查肝功能，潜在的心血管风险，应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征联合持续用药：如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平。研究证实，持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，共识建议在SUA达标后应持续使用，定期监测。HUA的治疗路径：有痛风症状/体征？SUA420mol/L(男)SUA360mol/L(女)SUA540mol/L420（男）360(女)SUA540mol/L生活指导+降尿酸治疗生活指导3-6个月痛风治疗路径有心血管危险因素或心血管病及代谢性疾病？高尿酸血症有无有无无效中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29 卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者420mol/L（男性）或360mol/L（女性）2.痛风石3.关节腔内有尿酸盐结晶组织内有尿酸钠沉积4.有两次以上发作5.有典型的关节炎发作（突然起病，夜剧昼轻，局限于下肢远端）6.秋水仙碱治疗48小时有效以上有两项符合即可诊断痛风的治疗路径：痛痛风风确确诊诊痛风急性期治疗痛风急性期治疗：24小时内，服用非甾体类药物（NSAIDs）或COX-2抑制剂或秋水仙碱或类固醇药物；急性期立即或症状缓解（2周）后开始降尿酸治疗。痛风急性发作的预防痛风急性发作的预防：小剂量秋水仙碱或/和NSAIDs，连续使用6个月；无效或不能耐受或有禁忌症改用小剂量强的松或强的松龙，连用6个月；同时，持续降尿酸治疗。尿酸排泄不良型：苯溴马隆，丙磺舒尿酸合成过多型：别嘌呤醇，非布司他混合型：以上单用或联合使用增加剂量或调整药物直至SUA达标痛风的长期治疗：当有持续性痛风症状和/或体征（体检发现1个痛风石）时，继续预防痛风发作治疗，定期复查SUA（每三月一次）；检测降尿酸药物副作用降尿酸药物治疗的指征：痛风急性期过后（对于已经服用降尿酸药物，而出现急性发作者，不需要停药）；2期以上CKD；既往尿路结石病史急性期治疗降尿酸治疗SUA是否达标？否是SUASUA的控制目标的控制目标：SUASUA最低控制目标为最低控制目标为360mol/L360mol/L； 300mol/L300mol/L更有利于控制痛风的症状和体征更有利于控制痛风的症状和体征痛风急性期机制：血尿酸尿酸盐结晶在关节腔内的沉积白细胞吞噬尿酸盐结晶，细胞内的溶酶体等破坏释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子，炎症细胞释放IL-1，IL-6，TNF局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集急性关节炎痛风急性期用药：24小时内，服用非甾体类药物（NSAIDs）或秋水仙碱或糖皮质激素既往已在服用降尿酸药物者可不需停药，尚未服降尿酸药物者需等待痛风缓解后（2周）再给予降尿酸药物治疗。（痛风急性期血尿酸突然降低会引起沉积的尿酸盐活动，加重痛风和引起转移性痛风）秋水仙碱：通过抑制白细胞趋化、吞噬作用及减轻炎性反应发挥止痛作用。推荐在痛风发作12 h内尽早使用，超过36 h后疗效显著降低。没有降低血尿酸的作用。秋水仙碱不能通过透析清除，对于血液透析和腹膜透析患者，推荐剂量为肾功能正常患者的50%。NSAIDs：可能增加CKD患者的心血管疾病风险。由于其肾毒性作用，不推荐首选NSAIDs治疗CKD急性痛风发作。eGFR60 mlmin/(1.73 m2)患者尽量避免使用NSAIDs药物。秋水仙碱：推荐服药方式为0.5 mg/次，3次/d；或首剂1.0 mg，1 h后再用0.5 mg，12 h后2次/d，0.5 mg/次，连续用药至痛风急性症状完全缓解。糖皮质激素：可通过口服、关节内注射、肌肉注射、静脉注射等途径给药。对于多关节或严重的急性发作时可使用中小剂量糖皮质激素，如口服泼尼松2030 mg/d，一般使用710 d，或直至症状缓解。日常诊疗：遇到高尿酸血症的患者，无痛风症状，血尿酸540mol/L，建议低嘌呤饮食，限制烟酒，适当碱化尿液（苏打水，口服碳酸氢钠片），3月后复查，无效则建议服用降尿酸药物治疗对于合并2型糖尿病、高血压、高脂血症、慢性肾病的HUA患者，无痛风症状，血尿酸540mol/L，低嘌呤饮食，限制烟酒，适当碱化尿液+（阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平），3月后复查，无效则建议服用降尿酸药物治疗有痛风症状，血尿酸540mol/L，慢性肾功能不全（血尿酸420mol/L）直接建议服用降尿酸药物治疗透析患者血尿酸控制：血液透析患者的血尿酸水平存在周期性变化，单次透析后下降60%以上。一般认为非糖尿病肾病、高龄、营养不良的血液透析患者，透析前血尿酸540 mol/L时可给予降尿酸药物治疗，不建议通过药物治疗使透析前血尿酸维持在500 mol/L以下。合并糖尿病的血透患者(尤其是同时合并心血管并发症)，透析前血尿酸水平应控制在相应性别和年龄人群的正常范围。不建议应用药物长期控制血尿酸180 mol/L。尿酸的生理作用：清除氧自由基和其他活性自由基保护肝肺和血管内皮细胞DNA，防止细胞过氧化延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力房水高尿酸水平可能保护视网膜谢谢！