抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理泸州医学院附属中医医院敖素华病 例 1n郭某，女，38岁n因右侧胸痛1周余，于2014年1月22日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。n入院诊断：右肺继发型肺结核？右侧结核性渗出性胸膜炎？n入院检查：肝功能、乙肝两对半、丙肝抗体、自身抗体谱、肝脏B超未见异常n2014年1月28日 抗结核治疗：2HRZE/4HR 保肝：肌苷片 2片 tid2014年1月30日出院n出院医嘱： 1.院外继续治疗； 2.慎起居，避风寒，建议到当地疾控中心治疗； 3.定期复查血常规、肝肾功（每2周一次），出院后2月复查胸部CT。n出院后多次复查肝功能正常，2月19日肝功能正常。n2014年2月25日 门诊肝功：AST 893U/L，ALT 709U/Ln2014年2月25日入住肝胆科 治疗：停用抗结核药物 还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝n2014年2月27日 复查肝功：AST 690U/L，ALT 917U/L。n2014年2月28日 复查肝功：DBIL 10.5umol/l，AST 424u/l，ALT 982u/l，GGT 67u/l 治疗：加用多烯磷脂胆碱保肝降酶病 例 2n盘某，男，43岁n因咳嗽、胸闷、胸痛、心累10余天，于2014年1月2日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。n入院诊断：左肺继发型肺结核？左侧结核性渗出性胸膜炎？ 2014年1月4日n肝功：ALT 60U/Ln乙肝两对半：HBsAg165.00 ng/mL，HBeAb 26.40NCU/mL，HBcAb13.20NCU/mn丙肝抗体：阴性n自身抗体谱：阴性n腹部B超：肝脏小囊肿n追问病史：患者有大量饮酒史 2014年1月8日n复方甘草酸苷、肌苷片保肝 2014年1月10日 n复查肝功：ALT 67U/Ln凝血：Fib 5.74g/L；DD 11.9mg/L，FDP 40.5g/mL， 2014年1月12日 n抗结核治疗:2HRZE/4HRn保肝:复方甘草酸苷、肌苷片、愈肝颗粒 2014年1月15日 n复查肝功能未见异常。nHBV-DNA：2.05105拷贝/毫升n肝胆内科会诊：慢性乙肝病毒感染明确，有大量饮酒史，现抗结核治疗，鉴于既往无明确肝炎病史，暂不用抗乙肝病毒药物，建议戒酒、定期监测肝功情况。 2014年1月15日出院n出院医嘱： 1、门诊随访，多饮水； 2、避风寒，防外感，加强营养，注意休息； 3、出院后从服药开始前2月每周复查血常规、肝肾功能，以后每隔一个月复查血常规、肝肾功能，定期复查肺CT。到当地疾控中心继续抗结核治疗。 出院后复查肝功两次，未见异常（未见检查资料）。 2014年2月5日n身目小便黄染，纳差，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无呕血便血。n肝功能：ALB 34g/L，TBIL 67.7umol/L，AST 1327 U/L，ALT 1232 U/L n保肝治疗（药物不详） 2014年2月13日入住肝胆科。n身目黄，小便黄，纳眠欠佳，腹胀不适，大便干结。n肝功能：ALB 30g/L，TBIL 267umol/L，AST 158U/L，ALT 593U/Ln凝血功能：PT 20.9sec，PT% 32.3 %，INR 1.81，APTT 51.8secnHBV-DNA2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN。发生率n国外： 印度 8%-10% 美国 1% 英国 4%n国内： 2.55%n频率较高药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠n频率较低：氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾n鲜见：氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝胺酸、利奈唑胺相关危险因素n老年人n酗酒n合并肝炎n营养不良nHIV感染n遗传易感性因素发生机制n机制一： 药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用n机制二： 特异质性肝损伤临床分型n（1）肝细胞损伤型n（2）胆汁淤积型n（3）混合型肝细胞损伤型nALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高，临床表现不典型，可伴有过敏症状。n临床诊断标准为： 血清ALT 2倍ULN，且ALP正常或ALT/ ALP升高倍数比值5。胆汁淤积型n血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显。n临床诊断标准： 血清ALP2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ ALP升高倍数比值2混合型n血清ALT 和ALP水平同时升高，且ALT 2倍ULN，ALT/ ALP升高倍数比值为25。临床表现n时间：多发生在用药1周至3月内，分别在1 2周和2个月左右出现高峰期。临床表现n1、肝适应性反应n2、急性肝炎或肝细胞损伤n3、急性胆汁淤积表现n4、超敏反应性肝损伤n5、急性和亚急性肝功能衰竭诊断n诊断依据 1、了解所使用的抗结核药、既往用药肝损伤史、药物过敏史、过敏性疾病史、相关危险因素。 2、掌握血清学指标改变的时序性特征。 3、熟悉肝损伤的临床表现。 4、了解有无肝脏基础疾病。 5、辅助检查指标：生化指标检查，影像学检查，病毒学检查，自身抗体，其他诊断n诊断标准（1）确诊病例（2）疑似病例确诊病例n（1）发生时间：与DILI发病规律一致。n（2）临床过程： ALT峰值水平在8d内下降50%高度提示，30d内下降50%重要提示；ALP或总胆红素峰值在180d内下降50%重要提示。n（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。n（4）再次用药反应阳性 符合上述标准中的第（1）、（2）和（3）项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊。疑似病例n（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病；n（2）用药与肝损伤时序关系未达到相关性评价的水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。鉴别诊断n（1）病毒性肝炎n（2）巨细胞病毒感染n（3）EB病毒感染n（4）自身免疫性肝炎n（5）酒精性肝病n（6）血吸虫性肝病处理n处理原则n预防n治疗n肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用处理原则n1、治疗前应综合评价。n2、仅ALT3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的药物；n3、 ALT 3倍ULN，或总胆红素 2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的药物，保肝治疗，密切观察；n4、 ALT 5倍ULN，或ALT 3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素 3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。预防n1、治疗前综合评价n2、高危患者谨慎用药n3、严密监测肝功能n4、尽可能避免并用其他损伤肝脏的药物n5、合并慢性乙肝、丙肝患者的处理n6、预防性保肝治疗如何监测肝功能n（1）有高危因素者：前2个月每12周监测肝功能，以后若肝功能正常每月监测1 2次。n（2）无高危因素者：每月监测1 次。n（3）出现肝损害可疑症状时，及时监测；n（4）发生DILI后，根据肝功能损害程度，每周监测1 2次。合并病毒性肝炎患者的处理n1、合并乙肝： 如具有抗病毒治疗指征，尽快采用抗病毒治疗，同时或稍后抗结核治疗；n2、合并丙肝： 根据肝功能，决定时序。预防性保肝治疗n（1）高危因素者n（2）无高危因素者治疗n1、一般处理n2、保肝治疗n3、降低胆红素n4、降酶治疗n5、改善肝细胞能量代谢n6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法n7、糖皮质激素的应用n8、中草药保肝治疗n（1）还原型谷胱甘肽n（2）甘草酸制剂n（3）水飞蓟素制剂n（4）双环醇n（5）硫普罗宁n（6）必需磷脂n（7）葡醛内酯降低胆红素n（1）腺苷蛋氨酸n（2）熊去氧胆酸n（3）茴三硫降酶治疗n（1）联苯双酯n（2）双环醇改善肝细胞能量代谢n（1）腺苷三磷酸n（2）辅酶An（3）肌苷n（4）维生素类促肝细胞生长和肝功能替代疗法n（1）促肝细胞生长素n（2）人工肝糖皮质激素n严重过敏反应中草药肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用nATS建议： 当ALT降至2倍ULN以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3-7天后加用异烟肼。n英国胸科学会指南：n肝功能完全恢复正常后，可先试用异烟肼，开始为100mg/d，4天内逐渐加至足量；第8天加用利福平，开始为150mg/d，至第11天加至足量；第15天加用吡嗪酰胺，开始为500mg/d，至第18天加至足量.中国建议n1、仅表现为单纯ALT升高者， ALT降至3倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况考虑是否加用吡嗪酰胺。n2、ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸症状者， ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN ，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度和基础肝脏情况考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。n3、肝损伤合并过敏反应的患者，机体过敏反应全部消退后，再逐个试用抗结核药物。n试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按药物致敏可能性由小到大逐步试用。抗结核药所致DILI的预后n治愈n肝功能衰竭n死亡n影响预后因素n年龄、性别、 ALT升高水平、HIV或HBV感染不影响预后n抗结核治疗时间、肝性脑病、腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数影响预后。