III期非小细胞肺癌治疗标准期非小细胞肺癌治疗标准及进展及进展2012年年07月月07日，沈阳日，沈阳非小细胞肺癌临床期别的构成比（来自于美国国家癌症数非小细胞肺癌临床期别的构成比（来自于美国国家癌症数据库资料）（据库资料）（19981998年到年到20062006年，有临床分期资料的年，有临床分期资料的NSCLCNSCLC共共 813302813302例）例）J Thorac Oncol. 2010;5: 2933内容内容III期期NSCLC的分类的分类各类各类III期期NSCLC的治疗模式的治疗模式局部晚期局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准同步化放疗治疗标准局部晚期局部晚期NSCLC治疗进展治疗进展TNMCLASSIFICATION200220092009IVIVIVIVM1IVIIIBIIIBIIIAIIIAT4IVIIIBIIIAIIIAIIBT3IVIIIBIIIAT2IVIIIBIIIAIIAIAT1M1N3N2N1N0bbbaaaIIAIIBIBIIBIIAIVIVIVIVM1IVIIIBIIIBIIIB IIIBT4IVIIIBIIIAIIIAIIBT3IVIIIBIIIAIIBT2IVIIIBIIIAIIAIAT1M1N3N2N1N0IBIIIIII期期NSCLCNSCLC分类分类IIIa-0IIIa-0：T3N1T3N1或或T4N0-1T4N0-1IIIa-1: IIIa-1: 切除标本中最后病理证实切除标本中最后病理证实N2N2转移转移IIIa-2IIIa-2：术中确认单个：术中确认单个N2N2淋巴结转移淋巴结转移IIIa-3IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PETPET）诊）诊断为单个或多个断为单个或多个N2N2淋巴结转移淋巴结转移IIIa-4IIIa-4：术前分期检查大块或固定：术前分期检查大块或固定N2N2淋巴结转移淋巴结转移（CTCT显示纵隔淋巴结短径显示纵隔淋巴结短径2cm2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和有多组淋巴结转移和/ /或组内多个小淋巴结转移灶或组内多个小淋巴结转移灶）IIIbIIIb： N3 N3淋巴结转移淋巴结转移病人数病人数5Y OS备注备注Port15348%肺叶内含肺叶内含BAC或不同病或不同病理类型患者剔除，肺叶理类型患者剔除，肺叶内结节数目多少不影响内结节数目多少不影响预后预后Trousse25648%若若N1-3 5y OS30%1 Ann Thorac Surg 2007; 83:397-4012 Eur J Cardio thorac Surg 2008;33:99-103同一肺叶内播散手术后疗效同一肺叶内播散手术后疗效肺尖癌治疗策略肺尖癌治疗策略限制手术切除的原因：限制手术切除的原因：1）纵隔淋巴结转移（预后差的因子）纵隔淋巴结转移（预后差的因子）2）血管侵犯，）血管侵犯，3）神经侵犯，）神经侵犯，4）椎体侵犯）椎体侵犯单纯放疗单纯放疗放疗放疗+手术手术诱导化放疗诱导化放疗+手术手术肺尖癌肺尖癌第一次评估第一次评估第二次评估第二次评估诱导化放疗诱导化放疗 化放疗化放疗 化放疗化放疗 手术手术治疗策略演变治疗策略演变目前的治疗策略目前的治疗策略JCO 2007 25 313-8JCOG 9806手术绝对禁忌手术相对禁忌远处转移N2 or N3(对侧锁骨上淋巴结)椎体侵犯超过50%背丛神经受侵犯食管或气管侵犯N1 or N3(同侧锁骨上淋巴结转移)锁骨下动脉受侵犯椎体侵犯50%颈动脉和锥管动脉受侵椎间孔内受侵犯Ann Thorac Surg 2008;86:368-375目的：目的：根据根据SEERSEER数据库资料分析数据库资料分析T4T4手术治疗方法和疗效变化。手术治疗方法和疗效变化。材料和方法：材料和方法：19921992到到20022002年，年，SEERSEER数据库中伴数据库中伴T4T4的的IIIbNSCLCIIIbNSCLC进入本分析进入本分析结果：结果：1307713077例例T4T4的的IIIb NSCLCIIIb NSCLC进入分析。其中接受手术进入分析。其中接受手术11771177例，占例，占9%9%。 纵隔镜使用率纵隔镜使用率 20% 20% 并无随时间变化而变化并无随时间变化而变化 纵隔淋巴结清扫术从纵隔淋巴结清扫术从10%10%提高到提高到29%29%（P0.001P2cm2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和有多组淋巴结转移和/ /或组内多个小淋巴结转移灶或组内多个小淋巴结转移灶）IIIbIIIb： N3 N3淋巴结转移淋巴结转移手术切除基本原则手术切除基本原则术前应完成必要的影像学检查和全面治疗计划制定；术前应完成必要的影像学检查和全面治疗计划制定；胸外科医生要多参加针对肺癌治疗的多学科讨论和会胸外科医生要多参加针对肺癌治疗的多学科讨论和会议；议；肺叶切除以解剖性切除为首选；肺叶切除以解剖性切除为首选；非解剖性切除（段切或楔形切除）选择的条件：非解剖性切除（段切或楔形切除）选择的条件： 1) 1)可保留肺组织很少或因为其他重要夹杂病而不能可保留肺组织很少或因为其他重要夹杂病而不能耐受肺叶切除耐受肺叶切除; ; 2) 2)周围型结节周围型结节2cm2cm，并至少满足以下条件之一：，并至少满足以下条件之一：a a）组织学类型为单纯细支气管肺泡细胞癌；）组织学类型为单纯细支气管肺泡细胞癌；b b）CTCT上上所见结节的所见结节的50%50%以上为毛玻璃样改变；以上为毛玻璃样改变；c c）肿瘤倍增）肿瘤倍增时间长（时间长（ 400 400天）。天）。N1N1和和N2N2淋巴结必须切除并标明位置，淋巴结必须切除并标明位置，N2N2清扫要求最少清扫要求最少对对3 3站纵隔淋巴结取样或行完全淋巴结清扫术。站纵隔淋巴结取样或行完全淋巴结清扫术。 手术切除定义手术切除定义完全切除完全切除: : a) a)所有切缘，包括支气管，动脉，静脉支气管所有切缘，包括支气管，动脉，静脉支气管周围组织和肿瘤附近组织均为阴性；周围组织和肿瘤附近组织均为阴性；b b）行系统性淋巴结）行系统性淋巴结清扫（必须包括六组淋巴结，其中清扫（必须包括六组淋巴结，其中3 3组来自于肺内和肺门，组来自于肺内和肺门，3 3组来自于包括隆突下的纵隔淋巴结）；组来自于包括隆突下的纵隔淋巴结）；c c）淋巴结无结外）淋巴结无结外侵犯；侵犯；d d）最高组可见淋巴结必须切除而且病理为阴性。）最高组可见淋巴结必须切除而且病理为阴性。不完全切除：不完全切除：a a）切缘肿瘤残留；）切缘肿瘤残留；b b）淋巴结结外侵犯；）淋巴结结外侵犯；c c）淋巴结阳性但不能切除（）淋巴结阳性但不能切除（R2R2）；）；d d）胸膜腔或心包积液）胸膜腔或心包积液癌细胞阳性。癌细胞阳性。 不确定切除：不确定切除：所有切缘均阴性，但出现下列情况之一者：所有切缘均阴性，但出现下列情况之一者：a a）淋巴结清扫未达到上述要求；）淋巴结清扫未达到上述要求；b b）最高组纵隔淋巴结切）最高组纵隔淋巴结切除，但病理为阳性；除，但病理为阳性；c c）支气管切缘为原位癌；）支气管切缘为原位癌；d d）胸膜腔）胸膜腔冲洗液为阳性。冲洗液为阳性。 Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable NSCLC: two meta-analyses of individual patient data5年OS 60% 64%P2cm2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和有多组淋巴结转移和/ /或组内多个小淋巴结转移灶或组内多个小淋巴结转移灶）IIIbIIIb： N3 N3淋巴结转移淋巴结转移病例病例1 1： 62 62岁男性，非小细胞肺癌岁男性，非小细胞肺癌 一般情况好，一般情况好， 分期为分期为C CT T2P2PN N2 2M M0 0 NSCLC NSCLC 适合于行肺叶切除术者适合于行肺叶切除术者IJROBP 2010 78（4）969-74变量变量治疗意见治疗意见备注备注治疗方法治疗方法 单纯放疗单纯放疗 单纯手术单纯手术 单纯同步化放疗单纯同步化放疗 化放疗后手术化放疗后手术 诱导化放疗诱导化放疗+ +手术手术 手术手术+ +化疗化疗 手术手术+ +放疗放疗 手术手术+ +化疗化疗+ +放疗放疗局部放疗剂量局部放疗剂量 30Gy/2W 30Gy/2W内内 45-50Gy/5W 45-50Gy/5W内内 54Gy/12D 54Gy/12D内内(CHART)(CHART) 60-70Gy/6-7W 60-70Gy/6-7W 74Gy/7.5W 74Gy/7.5W放疗技术放疗技术 2D 2D 3D 3D IMRT IMRT 重粒子重粒子 SBRT SBRT1 11 18 87 77 71 11 11 11 18 82 29 95 51 19 98 8无一致性意见无一致性意见1 1部分选择性病人部分选择性病人部分选择性病人部分选择性病人新辅助放疗剂量新辅助放疗剂量根治性同步化放疗的放疗剂量根治性同步化放疗的放疗剂量根治性同步化放疗的放疗剂量根治性同步化放疗的放疗剂量呼吸移动需要管理呼吸移动需要管理1-3：通常不适合：通常不适合 4-6：可能适合：可能适合 7-9：通常适合：通常适合IIIIII期期NSCLCNSCLC综合治疗策略综合治疗策略O Operable (perable (a3a3) ) : :Inductionchemo RTOr definitive concurrent chemoRTNo progression: Surg CT RTProgression: RT CTDefinitive concurrent chemoRT INT 0139 Lancet 2009 374 379-86 EORTC08012 J NCI 2007 99 44250IIIIII期期NSCLCNSCLC分类分类IIIa-0IIIa-0：T3N1T3N1或或T4N0-1T4N0-1IIIa-1: IIIa-1: 切除标本中最后病理证实切除标本中最后病理证实N2N2转移转移IIIa-2IIIa-2：术中确认单个：术中确认单个N2N2淋巴结转移淋巴结转移IIIa-3IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PETPET）诊）诊断为单个或多个断为单个或多个N2N2淋巴结转移淋巴结转移IIIa-4IIIa-4：术前分期检查大块或固定：术前分期检查大块或固定N2N2淋巴结转移淋巴结转移（CTCT显示纵隔淋巴结短径显示纵隔淋巴结短径2cm2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和有多组淋巴结转移和/ /或组内多个小淋巴结转移灶或组内多个小淋巴结转移灶）IIIbIIIb： N3 N3淋巴结转移淋巴结转移Inoperable(a4/b) :联合优于单纯放疗：联合优于单纯放疗： FinnishFinnishFinnishFinnish，NCCTGNCCTGNCCTGNCCTG， CALGB CALGB CALGB CALGB， IGR-French IGR-French IGR-French IGR-French同步优于序贯：同步优于序贯： RTOG 9410 RTOG 9410 RTOG 9410 RTOG 9410，WJCOGWJCOGWJCOGWJCOG同步前后新和辅助价值：同步前后新和辅助价值：CALGB39801CALGB39801，SWOG9019 9504,HOG LUNSWOG9019 9504,HOG LUN，LampLampIIIIII期期NSCLCNSCLC综合治疗策略综合治疗策略RTCT + RT Sequential CT/RT Concurrent Induction CT? Consolidation? IJROBP 2007 Nov 15;69(4):993-1000 结论：结论： 在无肺不张和阻塞性炎症存在条件下，诱导化疗后所在无肺不张和阻塞性炎症存在条件下，诱导化疗后所换来的正常组织放疗受量降低并不明显，可能要冒着局部复换来的正常组织放疗受量降低并不明显，可能要冒着局部复发风险增加的危险。发风险增加的危险。MVP*2VP*1CHART放射治疗何时用？放射治疗何时用？Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and Carboplatin for locally advanced non small cell lung cancer:A randomized phase II locally advanced multi-modality protocol CTRTCTRTCT CCRTCT CCRTCCRT CTCCRT CT中位生存中位生存131312.712.716.316.3中位中位PFSPFS9.09.06.76.78.78.71 1年生存率年生存率57%57%53%53%63%63%3 3年生存率年生存率17%17%15%15%17%17%JCO 2005 23(25) 5883-5891J Clin Oncol 25:1698-1704, 2007Induction chemotherapy followed by chemotherapy compared with chemotherapy alone for regional advanced unresectable stage III NSCLC: Cancer and lekemia Group BJ Clin Oncol 25:1698-1704, 2007结果：结果：最大治疗副反应（最大治疗副反应（IVIV级的）级的） A A组组 26% 26%， B B组组 40% 40%中位生存期：中位生存期： A A组组1212个月个月 B B组组1414个月个月结论：结论：1 1）诱导化疗增加了副反应未提高疗效）诱导化疗增加了副反应未提高疗效 2 2）两组疗效均较差，需要审视该综合治疗化疗方法）两组疗效均较差，需要审视该综合治疗化疗方法Induction chemotherapy followed by chemotherapy compared with chemotherapy alone for regional advanced unresectable stage III NSCLC: Cancer and lekemia Group B局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC同步放化疗后巩固化疗同步放化疗后巩固化疗能否带来获益？一项文献的汇总分析能否带来获益？一项文献的汇总分析Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.研究方法与结果研究方法与结果研究方法：研究方法：通过通过PubmedPubmed系统检索系统检索19951995年年1 1月月1 1日日-2011-2011年年1010月月3131日上日上发表的评价同步放化疗治疗局部晚期发表的评价同步放化疗治疗局部晚期NSCLCNSCLC生存的生存的II/IIIII/III期试验期试验研究结果：研究结果：共检索到共检索到4141项研究：项研究：IIIIII期研究期研究7 7项；项；IIII期研究期研究3434项；项；共共4545组组有巩固化疗有巩固化疗2525组组(N=1707)(N=1707)；无巩固化疗；无巩固化疗2020组组(N=1740)(N=1740)两组临床分期、体力状态、组织学类型、性别、中位两组临床分期、体力状态、组织学类型、性别、中位年龄可比年龄可比Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.基线特征无巩固化疗有巩固化疗P平均数标准差平均数标准差年龄0.222中位年龄 (岁)61.72.760.63.2性别0.633女性(%)22.012.523.812.9组织学鳞癌 (%)47.69.943.712.20.261腺癌 (%)35.68.936.012.50.904分期0.665IIIA (%)35.719.233.218.4IIIB (%)63.319.366.318.6PS (%)0.652 046.425.742.919.9 150.421.752.916.0 24.37.04.411.5Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.治疗情况治疗情况两组计划两组计划TRT剂量可比剂量可比同步阶段，两组均有同步阶段，两组均有80%-90%的患者完成化疗的患者完成化疗/放疗放疗无巩固化疗有巩固化疗P平均数标准差平均数标准差同步阶段预计TRT剂量 (Gy)62.855.9962.703.500.958完成TRT患者 (%)85.6510.8989.187.660.285完成化疗患者 (%)86.1513.0379.1614.470.142巩固阶段预计CCT周期数-2.290.91-完成CCT周期的中位数-1.880.90-完成CCT周期的平均数-1.530.64-影响中位生存的因素影响中位生存的因素研究特征总患者数中位OS (月)P值平均数标准差临床研究0.980II期3419.365.91III期1119.314.27化疗方案0.480CDDP2918.935.77CBDCA1620.115.08时期0.0221995-20001216. 403.802001-20051419.084.872006-20111921.416.15地区0.035亚洲2221.125.97非亚洲2317.654.53研究结果：中位OSYamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.CCT-:CCT-:无巩固化无巩固化疗疗CCT+:CCT+:有巩固化有巩固化疗疗亚组分析：有巩固化疗亚组分析：有巩固化疗 vs. vs. 无巩固化疗无巩固化疗HR (95% CI)巩固化疗更好巩固化疗更好无巩固化疗更好无巩固化疗更好10.52HR (95%CI) P阶段阶段地区地区临床研究临床研究总计总计0.98 (0.84-1.13) 0.7571995-20002001-20052006-2011亚洲亚洲非亚洲非亚洲II期期III期期1.15 (0.82-1.60) 0.4280.96 (0.72-1.29) 0.7910.91 (0.68-1.22) 0.5430.84 (0.68-1.04) 0.1051.01 (0.83-1.24) 0.8911.03 (0.84-1.26) 0.8020.94 (0.77-1.16) 0.566Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.研究结果：毒性研究结果：毒性3-53-5级毒性级毒性无巩固化疗无巩固化疗有巩固化疗有巩固化疗P P平均数平均数标准差标准差平均数平均数标准差标准差中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (%) (%)50.5050.5028.4128.4145.3645.3624.4124.410.6340.634白细胞减少白细胞减少(%)(%)58.1058.1033.1233.1254.7054.7022.4022.400.7430.743食管炎食管炎 (%) (%)14.7914.7914.6814.6815.9715.9712.1712.170.7760.776肺炎肺炎(%)(%)7.977.976.936.937.0567.0567.307.300.6740.674治疗相关死亡治疗相关死亡(%)(%)2.302.302.042.041.961.962.682.680.6280.628Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.研究讨论与结论研究讨论与结论本项基于发表文献的汇总分析未能证明巩固化疗能本项基于发表文献的汇总分析未能证明巩固化疗能够改善局部晚期够改善局部晚期NSCLCNSCLC的总生存的总生存除了临床研究外，不应推荐同步放化疗后的巩固化除了临床研究外，不应推荐同步放化疗后的巩固化疗疗出乎意料的是，整个治疗过程中两组的毒性可比，出乎意料的是，整个治疗过程中两组的毒性可比，可能的解释是实际巩固化疗的周期数低于预计可能的解释是实际巩固化疗的周期数低于预计根据基因改变，将分子靶向治疗结合到该治疗模式根据基因改变，将分子靶向治疗结合到该治疗模式中可能是未来临床研究的方向中可能是未来临床研究的方向需要评估巩固化疗影响的临床研究需要评估巩固化疗影响的临床研究Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC脑预防性放疗的临床脑预防性放疗的临床IIIIII期研究（期研究（RTOG0214RTOG0214）IIIa 或或IIIb 根治性治根治性治疗取得疗取得CR,PR或或SD者者分分层层随随机机临床分期临床分期 （IIIa/IIIb)病理类型（鳞癌病理类型（鳞癌/非鳞癌）非鳞癌）治疗（手术治疗（手术/非手术）非手术）PCI 30Gy/15F，3W观察组观察组PCIPCI的开始时间：根治性治疗后的开始时间：根治性治疗后1616周内周内观察指标：观察指标： OS OS计划入组：1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。J Clin Oncol 2011 29:272-278.356356例患者中例患者中340340例可以进行疗效评价。例可以进行疗效评价。结论：结论：PCIPCI能降低局部能降低局部晚期患者的脑转移发生晚期患者的脑转移发生率，但不能提高生存疗率，但不能提高生存疗效。效。J Clin Oncol 2011 29:279-286Neurocognitive function(NCF)： Mini-Mental Status Examination(MMSE), Activities of Daily Living Scale(ADLS) Hopkins Verbal Learning Test(HVLT)QOL： EORTC-QLQC30 or QLQBN20结果：结果：两组病人的生活质量无差异性。两组病人的生活质量无差异性。 在在MMSEMMSE和和ADLSADLS方面：两组间也无差异性方面：两组间也无差异性 但：在但：在HVLTHVLT方面，患者回忆功能有明显下降方面，患者回忆功能有明显下降IIIIII期期NSCLCNSCLC治疗治疗IIIa-0IIIa-0：手术或新辅助化疗（和：手术或新辅助化疗（和/ /或放疗）或放疗）+ +手术手术IIIa-1: IIIa-1: 手术手术+ +术后化疗术后化疗放疗放疗IIIa-2IIIa-2：手术：手术+ +术后化疗术后化疗放疗放疗IIIa-3IIIa-3： 新辅助化疗（和新辅助化疗（和/ /或放疗）或放疗）+ +手术（新辅助治疗有效而且不以手术（新辅助治疗有效而且不以全肺切除为代价）全肺切除为代价） 同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）IIIa-4IIIa-4：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）定价值）IIIbIIIb：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）价值）内容内容III期的分类期的分类各类各类III期期NSCLC的治疗模式的治疗模式局部晚期局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准同步化放疗治疗标准局部晚期局部晚期NSCLC治疗进展治疗进展Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer: Results of the 1999-2001 patterns of care study nationwide process survey in Japan Lung cancer 2007 56 357-62目的：目的： 调查日本国内实施术后放疗的具体技术参数调查日本国内实施术后放疗的具体技术参数材料和方法：采用两步筛选取样法，从全日本材料和方法：采用两步筛选取样法，从全日本556中心中选择中心中选择76家家627例接受放疗例接受放疗NSCLC进入本研究，其中术后放疗进入本研究，其中术后放疗99例例项目项目病人数病人数手术类型：手术类型： 叶切，全肺切除，叶切，全肺切除， 段切段切病理类型：病理类型： 鳞癌，腺癌，大细胞癌，腺磷癌鳞癌，腺癌，大细胞癌，腺磷癌术后病理分期术后病理分期 Ia，Ib，IIa，IIb，IIIa，IIIb，缺省值，缺省值78，12，947，43，7，24，5，9，8，45，20，8病人基本资料病人基本资料项目项目病人数病人数项目项目病人数病人数模拟方法：模拟方法： CT模拟模拟 常规模拟常规模拟 CT+常规模拟常规模拟 不明不明治疗技术治疗技术 AP-PA 斜野斜野 三野三野 3维维 其他其他 不明不明射线射线 60Co 42% 38%IJROBP 2006 66 1399-1407MLD50% 29.2%NTCP 4.2% 1.4%NTCP 4.2% 43.5%放疗方法：放疗方法： 常规分割常规分割 Radiation Oncology 2010, 5:35化放疗同步治疗（化放疗同步治疗（-GTV）(中国人资料中国人资料)目的：目的： 非小细胞肺癌同步化放疗时，正常肺组织剂量如何限制非小细胞肺癌同步化放疗时，正常肺组织剂量如何限制材料和方法：材料和方法： 2002 2002年年6 6月到月到20062006年年1212月，月，9797例例IIIIII期期NSCLCNSCLC接受同步化放疗。接受同步化放疗。 正常肺：双侧肺：右肺正常肺：双侧肺：右肺+ +左肺左肺-PTV-PTV；右侧肺；右侧肺/ /左侧肺：右侧肺左侧肺：右侧肺-PTV/-PTV/左侧肺左侧肺-PTV-PTV 正常组织剂量限制：正常组织剂量限制：V2031%, V30 18%, MLD 20GyV2031%, V30 18%, MLD 20Gy 放射性损伤评价标准：放射性损伤评价标准： CTC3.0,II CTC3.0,II级及以上的肺损伤为观察指标级及以上的肺损伤为观察指标级别病人数077162537405(致死性)2Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2010 76 110-115Adding ipsilateral V20 and V30 to conventional dosimetric constrainis predicits radiation pneumonitis in stage IIIa-b NSCLC treated with combined modality therapy V20V20V30V30MLDMLD无放射性损伤组无放射性损伤组19.5(6.6)13.1(4.9)13.9(6.4)有放射性损伤组有放射性损伤组22.5(7.6)15.5(5.3)14.7(3.6)P0.1210.0960.687界值界值放射性损伤放射性损伤(%)(%)P PV20(一侧肺一侧肺)52%52%9%4650.003V30(一侧肺一侧肺)39%39%8%38%0.004MLD(一侧肺一侧肺)22227%23%0.04Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2010 76 110-115Adding ipsilateral V20 and V30 to conventional dosimetric constrainis predicits radiation pneumonitis in stage IIIa-b NSCLC treated with combined modality therapy 术前放疗术前放疗(未扣除未扣除GTV或或PTV) (来自于食管癌材料来自于食管癌材料) V570%; 残余正常肺的体积（接受放疗剂量残余正常肺的体积（接受放疗剂量5Gy）：）：2000-3000cc IJROBP 2006 64(3) 692-699术后放疗术后放疗(-GTV)V2020%：3/6 V2020：0/15V1323%：3/6 V1323：0/15MLD10：3/8 MLD10：0/13 Int J Clin Oncol. 2006 11(1): 55-9 全肺切除条件下如何掌握？全肺切除条件下如何掌握？V560%, V204-10%， MLD8Gy,IMRT照射技术，照射技术， 胸膜间皮瘤全肺切除术后胸膜间皮瘤全肺切除术后IntJRadiatOncolBiolPhys 2008;71:1143-1150内容内容III期的分类期的分类各类各类III期期NSCLC的治疗模式的治疗模式局部晚期局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准同步化放疗治疗标准局部晚期局部晚期NSCLC治疗进展治疗进展RTOG 0617: Conventional vs High Dose RT (3d Conformal) C225RANDOMIZERT:60GyPaclitaxelCarboplatin CetuximabRT:74GyPaclitaxelCarboplatin CetuximabPaclitaxelCarboplatinX2ASTRO 2011 结论结论74Gy74Gy的高剂量组因为未显示生存上获益而的高剂量组因为未显示生存上获益而关闭了。关闭了。研究仍然保留着研究仍然保留着60Gy60Gy剂量组观察剂量组观察C225C225疗效。疗效。两组治疗副反应相似两组治疗副反应相似提示有较高生存的临床因素包括：提示有较高生存的临床因素包括：60Gy60Gy剂剂量组，非鳞癌和小量组，非鳞癌和小GTVGTV目前尚无明显原因来解释目前尚无明显原因来解释74Gy74Gy组的此临床组的此临床表现表现依据正常组织耐受量的个体化治疗依据正常组织耐受量的个体化治疗结论：依据正常肺和脊髓放疗剂量限制值，从剂量学分析，TCP在各个体化治疗组均有提高。其中以BID(MTD)组为最高。Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2008 71 1103-1110依据正常组织耐受量的个体化治疗依据正常组织耐受量的个体化治疗J Clin Oncol 2010 28:1380-1386166例不能耐受手术或局部晚期NSCLC（I 48例;II 16例;IIIa 35例;IIIb64例;IV 3例）材料和方法：给予肿瘤最大剂量所依赖的正常组织器官剂量限制值： 正常肺 19Gy 脊髓 54Gy 诱导化疗92例(55%)，未用化疗74例(45%)结果： 肿瘤所接受的平均剂量：64.8Gy11.4Gy/25+-5.8 中位随访时间：31.6个月， 急性反应： III级 21.1%，IV级 2.4% 后期损伤： III级 4.2%， IV级 1.8% 中位生存时间 21个月，1年生存率为68.7%，2年生存率：45%结论：根据正常组织器官剂量限制条件来个体化给予肿瘤最大剂量放疗并序贯应用化疗疗效与同步化放疗疗效相近。正常组织急性和后期副反应可以接受。需要前瞻性研究来确定此个体化治疗的价值。放疗：放疗：时间剂量分割改变时间剂量分割改变理由：理由：以往化放疗同步治疗经验以往化放疗同步治疗经验I I期期NSCLCNSCLC的的 SABR SABR经验经验J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.三维适形大分割放疗联合序贯化疗治疗三维适形大分割放疗联合序贯化疗治疗局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC的的期床试验期床试验目的：观察大分割放疗毒副反应和治疗效果目的：观察大分割放疗毒副反应和治疗效果材料和方法：材料和方法：2006年年4月到月到2008年年4月，月，34例例III（IIIa 16，IIIb 18） 中位年龄中位年龄 65（36-74）岁，）岁， 男男 28，女，女 6 鳞癌鳞癌 17 腺癌腺癌 6 其他其他 11.Radiotherapy Oncology 2011 98 304-8放疗放疗3DCRT技术技术不进行选择性淋巴结照射不进行选择性淋巴结照射剂量剂量/分割：每周分割：每周5次放疗，开始先采用次放疗，开始先采用2.5Gy/Fx，总量，总量50Gy/20次；后改为次；后改为3Gy/Fx（靶区不改变）（靶区不改变）。其中。其中19例患者接受例患者接受65Gy，15例患者接受例患者接受68Gy化疗化疗化疗方案为化疗方案为NP：NVB 25mg/m2 D1、8；DDP 40mg/m2 D1-3所有患者均接受所有患者均接受2程诱导化疗程诱导化疗巩固化疗：巩固化疗：19例例2程；程；12例例1程；程；3例未进行例未进行随访情况随访情况末次随访到末次随访到20102010年年4 4月月无失访无失访所有患者的中位随访时间为所有患者的中位随访时间为2020（4-484-48）个月）个月目前仍有目前仍有1111例患者存活，存活患者的中位随例患者存活，存活患者的中位随访时间为访时间为3636（33-4833-48）个月）个月2020例死亡病例中，例死亡病例中，2020例死于肺癌，例死于肺癌，1 1例死于例死于脑梗，脑梗，1 1例死于其他肿瘤（胃癌），还有例死于其他肿瘤（胃癌），还有1 1例例死因不明。无死因不明。无1 1例死于治疗毒性例死于治疗毒性放疗相关毒性放疗相关毒性毒性毒性 分级分级12345放射性肺炎放射性肺炎9（26.5%）9（26.5%）1（2.9%）00肺纤维化肺纤维化22（64.7%）0000胸水（良性）胸水（良性）13（38.2%）2（5.9%）000支气管狭窄支气管狭窄3（8.8%）1（2.9%）000放射性食管炎放射性食管炎020（58.8%）2（5.9%）00食管狭窄食管狭窄02（5.9%）000心包积液（良性）心包积液（良性） 4（11.8%）0000放射性皮肤损伤放射性皮肤损伤9（26.5%）2（5.9%）000按按CTCAE 3.0CTCAE 3.0版本评价版本评价总生存情况总生存情况中位生存时间：中位生存时间：1919月月1 1年生存率：年生存率：67.6%67.6%2 2年生存率：年生存率：35.3%35.3%3 3年生存率：年生存率：31.8%31.8%TKITKI药物在晚期药物在晚期NSCLCNSCLC应用中积累了一定经验也发应用中积累了一定经验也发现了一些对现了一些对TKITKI药物的优势人群。药物的优势人群。不适合于做化疗的局部晚期患者采用不适合于做化疗的局部晚期患者采用IRESSAIRESSA和放和放疗联合应用疗联合应用 CALGB 30106 J Clin Oncol 2006;24:(abstr 7046).不适合于做化疗的局部晚期患者，适合于做化疗的局部晚期患者，erlotiniberlotinib与放疗联合应用（与放疗联合应用（60Gy/3060Gy/30次），同步后次），同步后erlotiniberlotinib维持治疗维持治疗6 6个月。个月。 JCO 2008;26:(abstr 7563).不适合于同步化放疗局部晚期不适合于同步化放疗局部晚期NSCLC能能否放疗否放疗TKI联用？联用？与易瑞沙同步应用的放疗耐受剂量的剂与易瑞沙同步应用的放疗耐受剂量的剂量递增试验量递增试验研究者：研究者： 樊旼樊旼, , 傅小龙傅小龙, , 蒋国梁蒋国梁治疗方案治疗方案组组放疗放疗吉非替尼吉非替尼* *辅助性吉非替尼治疗辅助性吉非替尼治疗1 154Gy/27Fx54Gy/27Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放疗结束后每天口服放疗结束后每天口服250 mg250 mg，连服，连服6060天天2 256Gy/28Fx56Gy/28Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放疗结束后每天口服放疗结束后每天口服250 mg250 mg，连服，连服6060天天3 358Gy/29Fx58Gy/29Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放疗结束后每天口服放疗结束后每天口服250 mg250 mg，连服，连服6060天天4 460Gy/30Fx60Gy/30Fx250 mg/250 mg/天天, , 口服口服放疗结束后每天口服放疗结束后每天口服250 mg250 mg，连服，连服6060天天* *吉非替尼：放疗开始第一天开始同期服用。吉非替尼：放疗开始第一天开始同期服用。不良反应不良反应G1G1G2G2G3G3G4G4G5G5皮疹皮疹14(35%)14(35%)10(25 %)10(25 %)- - - -脱皮脱皮 5(13%)5(13%)- - - - -口轻溃疡口轻溃疡- -4(10%)4(10%)- - - -肺炎肺炎12(33 %)12(33 %)17(42 %)17(42 %)- - -1(3%)1(3%)食管炎食管炎/ /吞咽困难吞咽困难7(18%)7(18%)6(15%)6(15%)3(8%)3(8%)- - -恶性恶性/ /呕吐呕吐3(8%)3(8%)3(8%)3(8%)- - - -腹泻腹泻1(3%)1(3%)1(3%)1(3%)- - - -白细胞减少白细胞减少3(8%)3(8%)- - - - -血红蛋白减少血红蛋白减少3(8%)3(8%)- - - - -胸腔放疗联合易瑞沙治疗胸腔放疗联合易瑞沙治疗的毒性反应（的毒性反应（4040例）例）J ThoracOncol. 2010;5(9):1382-90预后好组预后好组： 治疗前体重减轻治疗前体重减轻5%=5%=5%和或和或PS=2PS=2 两个疗程化疗（泰素两个疗程化疗（泰素+ +卡铂）卡铂）+ +放疗同步放疗同步IRESSAIRESSA，IRESSAIRESSA巩固到进展或出现巩固到进展或出现IIII级以上损伤出现级以上损伤出现J Thorac Oncol. 2010;5(9):1382-90结果：结果： 2002 2002年年5 5月到月到20052005年年4 4月，月，6363例患者进入本研究例患者进入本研究 因为因为SWOG0023SWOG0023研究结果二提前中止研究。研究结果二提前中止研究。 治疗副反应较历史上的化放疗同步治疗未见提高治疗副反应较历史上的化放疗同步治疗未见提高 中位中位PFS PFS 中位中位OS OS 预后差组（预后差组（2121例）：例）： 13.4 13.4个月个月 19 19个月个月 预后好组（预后好组（3939例）：例）： 9.2 9.2个月个月 13 13个月个月 治疗疗效与治疗疗效与 EGFR EGFR和和KRASKRAS的基因突变状况不相关的基因突变状况不相关 OS Arm A 21M Arm B 25MJ Clin Oncol 2011 29:3120-3125.JMIG: Phase III trial in stage III NSCLCRANDOMIZERT:66Gy/33F,6.6WPemetrexed(500mg/m2)(D1,22,43)Cisplatin(75mg/m2)(D1,22,43)RT:66Gy/33F,6.6WVp16(50mg/m2)(D1-5,D29-33)Cisplatin(50mg/m2)(D1,8 D29,36)Pemetrexed500mg/m2, D1, 每每21天重复一次天重复一次*4次次Vp16+DDPOr NPOr TC2个疗程个疗程同步化放疗同步化放疗巩固化疗巩固化疗首要观察指标：首要观察指标：OS， N=900例例培美曲塞与卡铂或顺铂联合同步放疗培美曲塞与卡铂或顺铂联合同步放疗后以培美曲塞巩固治疗预后良好的不后以培美曲塞巩固治疗预后良好的不可手术可手术IIIA/BIIIA/B期期NSCLCNSCLC患者的患者的IIII期研究期研究Choy H, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.研究设计研究设计Choy H, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.IIIA/B期期NSCLC所有组织学类型所有组织学类型N-=98培美曲塞培美曲塞500mg/m2+顺铂顺铂 75mg/m2; q3w3+放疗放疗 64-68Gy (2Gy/d,5d/w d1-45)R培美曲塞培美曲塞500mg/m2+卡铂卡铂 AUC5; q3w3+放疗放疗 64-68Gy (2Gy/d,5d/w d1-45)巩固治疗巩固治疗培美曲塞培美曲塞500mg/m2q21d3放化疗放化疗结束结束3周后周后主要终点：2年OS率次要终点：OSTTPORR毒性研究结果：剂量与疗效研究结果：剂量与疗效卡铂组卡铂组 (n=46) (n=46)顺铂组顺铂组 (n=52) (n=52)平均给药依从性平均给药依从性 培美曲塞培美曲塞 (%) (%)95.795.789.789.7 铂类铂类 (%) (%)97.197.189.189.1放化疗平均给药依从性放化疗平均给药依从性 (%) (%)95.795.788.188.1放化疗剂量中断发生率放化疗剂量中断发生率 (%) (%)32.632.640.440.42 2年年OS (%) (OS (%) (主要终点主要终点) )45.245.257.6*57.6*中位中位OS (OS (月月) )18.718.727.027.0中位中位TTP (TTP (月月) )8.88.813.1*13.1*ORR (%)ORR (%)52.252.246.246.2 CR (%) CR (%)6.56.53.83.8 PR (%) PR (%)45.745.742.342.3Choy H, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.*P=0.270; *P=0.057研究结果：研究结果：4 4级毒性级毒性卡铂组卡铂组 (n=46) (n=46)顺铂组顺铂组 (n=52) (n=52)贫血贫血 (%) (%) 0 01.91.9中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (%) (%)6.56.53.83.8血小板减少血小板减少 (%) (%)4.34.31.91.9食管炎食管炎 (%) (%)0 01.91.9Choy H, et al. 2012 ASCO Abstract 7002.没有发生药物相关死亡研究结论：研究结论：虽然受到样本量的限制，本研究提示虽然受到样本量的限制，本研究提示培美曲塞联合顺铂的培美曲塞联合顺铂的OSOS与与TTPTTP有优势，两种同步放有优势，两种同步放化疗方案的耐受性都较好化疗方案的耐受性都较好J Clin Oncol 25:1698-1704, 2007Induction chemotherapy followed by chemotherapy compared with chemotherapy alone for regional advanced unresectable stage III NSCLC: Cancer and lekemia Group B 疾病进展 106/107 局部 局部+远处 单纯远处 数据缺失 18/20 47/46 39/38 2/3 远处转移 86/84单纯脑M 脑/其他 远转无脑 M 16/15 18/12 52/57CALGB 39801 CALGB 39801 临床研究治疗失败表型临床研究治疗失败表型J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC 局部控制局部控制 远处转移远处转移最佳综合治疗策略的探讨最佳综合治疗策略的探讨个体化治疗个体化治疗手术参与指证手术参与指证手术技术改进手术技术改进放疗技术改进放疗技术改进放疗计划设计放疗计划设计时间剂量分割探索时间剂量分割探索靶区精确确定靶区精确确定缩小缩小PTV边界边界新的化疗药物应用新的化疗药物应用靶向药物治疗应用靶向药物治疗应用小结（一）小结（一）III期非小细胞肺癌存在不同预后的亚类。期非小细胞肺癌存在不同预后的亚类。T分期晚伴分期晚伴N0-1以手术切除为主以手术切除为主IIIa1-2者术后放疗是需要的，术后靶区还者术后放疗是需要的，术后靶区还需要进一步研究需要进一步研究同步化放疗为多数局部晚期同步化放疗为多数局部晚期NSCLC主要的主要的初始治疗。初始治疗。放疗靶区为累及野照射，放疗剂量放疗靶区为累及野照射，放疗剂量60-66Gy。至今尚无证据显示何为与放疗同步应用的至今尚无证据显示何为与放疗同步应用的最佳化疗方案最佳化疗方案小结（二）小结（二）单纯提高物理剂量不能提高疗效，提高分单纯提高物理剂量不能提高疗效，提高分割剂量进而提高生物效应剂量值得研究割剂量进而提高生物效应剂量值得研究放疗技术改进将有助于提高局控进而提高放疗技术改进将有助于提高局控进而提高生存疗效。生存疗效。提高生存疗效的系统药物可能是新的化疗提高生存疗效的系统药物可能是新的化疗药物和靶向药物。药物和靶向药物。不适合或拒绝化放疗同步治疗者，通过放不适合或拒绝化放疗同步治疗者，通过放疗时间剂量分割改变，或与靶向药物值得疗时间剂量分割改变，或与靶向药物值得临床研究。临床研究。举办时间：举办时间：2012年8月2225日