易栓症北京协和医院血液科北京协和医院血液科赵永强1促凝蛋白血小板内皮细胞促凝功能抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗凝功能凝血活性凝血活性抗凝血活性抗凝血活性2凝血活性凝血活性 促凝蛋白血小板内皮细胞促凝功能抗凝血活性抗凝血活性 抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗凝功能栓倾向血3凝血活性凝血活性 促凝蛋白血小板内皮细胞促凝功能抗凝血活性抗凝血活性 抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗凝功能血倾向出4易栓症的定义易栓症的定义 由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等的由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或因存在获得性血栓遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。的一类疾病。5易栓症的近义词易栓症的近义词b高凝状态高凝状态（hypercoagulable states, hypercoagulability）b血栓前状态血栓前状态（pre-thrombotic states）6易栓症的分类易栓症的分类一、遗传性易栓症一、遗传性易栓症二、获得性易栓症二、获得性易栓症7遗传性易栓症遗传性易栓症1. 1. 遗传性抗凝血酶遗传性抗凝血酶- -IIIIII缺乏缺乏( (AT-IIIAT-III缺乏缺乏) )2. 2. 遗传性蛋白遗传性蛋白C C缺乏缺乏( (PCPC缺乏缺乏) )3. 3. 遗传性蛋白遗传性蛋白S S缺乏缺乏( (PSPS缺乏缺乏) )4. 4. 遗传性活化的蛋白遗传性活化的蛋白C C抵抗抵抗( (APCAPC- -R)R)5. 5. 遗传性肝素辅因子遗传性肝素辅因子- -IIII缺乏缺乏6. 6. 异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症7. 7. 纤溶酶原缺乏纤溶酶原缺乏8. 8. 遗传性高同型半胱氨酸血症遗传性高同型半胱氨酸血症8获得性易栓症获得性易栓症（获得性高凝状态）（获得性高凝状态）1. 抗磷脂综合征抗磷脂综合征2. 妊娠和口服避孕药妊娠和口服避孕药3. 围手术期和外伤肥胖围手术期和外伤肥胖4. 肿瘤性疾病肿瘤性疾病5. 糖尿病糖尿病6. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症阵发性睡眠性血红蛋白尿症7. 肾病综合征肾病综合征9遗传性抗凝血酶遗传性抗凝血酶- -IIIIII缺乏缺乏10内皮细胞AT-IIIAT-IIITTTPCTMPCAPCPS凝血酶 生成因子Va因子VIIIa血栓形成（正常抗凝机制）11内皮细胞TTTPCTMPCAPCPS凝血酶 生成因子Va因子VIIIa血栓形成T(抗凝血酶-III缺乏)12遗传性抗凝血酶遗传性抗凝血酶- -IIIIII缺乏缺乏病因病因病因病因发病机制发病机制发病机制发病机制遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式发病率发病率发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率常见血栓类型常见血栓类型常见血栓类型常见血栓类型常见部位常见部位常见部位常见部位发病年龄发病年龄发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素诱发因素诱发因素AT-IIIAT-III基因缺陷基因缺陷基因缺陷基因缺陷AT-IIIAT-III缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷常染色体显性常染色体显性常染色体显性常染色体显性1/20005000 (0.02%0.05%)1/20005000 (0.02%0.05%)14%14%静脉血栓为主，动脉血栓极少静脉血栓为主，动脉血栓极少静脉血栓为主，动脉血栓极少静脉血栓为主，动脉血栓极少90%90%在下肢静脉，内脏静脉少见。在下肢静脉，内脏静脉少见。在下肢静脉，内脏静脉少见。在下肢静脉，内脏静脉少见。50%50%发生肺发生肺发生肺发生肺栓塞栓塞栓塞栓塞约约约约2/32/3在在在在10351035岁，岁，岁，岁，85%85%患者患者患者患者5050岁前有至少一次岁前有至少一次岁前有至少一次岁前有至少一次发作。发作。发作。发作。1/21/2为自发，为自发，为自发，为自发，1/21/2因妊娠、创伤、制动、感染等因妊娠、创伤、制动、感染等因妊娠、创伤、制动、感染等因妊娠、创伤、制动、感染等13遗传性蛋白遗传性蛋白C C缺乏缺乏14内皮细胞AT-IIIAT-IIITTTPCTMPCAPCPS凝血酶 生成因子Va因子VIIIa血栓形成（正常抗凝机制）15内皮细胞AT-IIIAT-IIITTTTMPS凝血酶 生成因子Va 因子VIIIa 血栓形成 (蛋白C缺乏)16遗传性蛋白遗传性蛋白C C缺乏缺乏病因病因病因病因发病机制发病机制发病机制发病机制遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式发病率发病率发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率常见血栓类型常见血栓类型常见血栓类型常见血栓类型常见部位常见部位常见部位常见部位发病年龄发病年龄发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素诱发因素诱发因素特殊临床表现特殊临床表现特殊临床表现特殊临床表现PCPC基因缺陷基因缺陷基因缺陷基因缺陷PCPC缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷常染色体显性常染色体显性常染色体显性常染色体显性1/200500 (0.1%0.3%)1/200500 (0.1%0.3%)约约约约28%28%静脉血栓为主，动脉血栓少见静脉血栓为主，动脉血栓少见静脉血栓为主，动脉血栓少见静脉血栓为主，动脉血栓少见( (不足不足不足不足20%)20%)主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞，较少累及主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞，较少累及主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞，较少累及主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞，较少累及内脏静脉。内脏静脉。内脏静脉。内脏静脉。大多在大多在大多在大多在1515岁以后，岁以后，岁以后，岁以后，4040岁前发病占岁前发病占岁前发病占岁前发病占50%50%2/32/3为自发，为自发，为自发，为自发，1/31/3妊娠、创伤、制动、感染等妊娠、创伤、制动、感染等妊娠、创伤、制动、感染等妊娠、创伤、制动、感染等新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死17遗传性蛋白遗传性蛋白S S缺乏缺乏18内皮细胞AT-IIIAT-IIITTTPCTMPCAPCPS凝血酶 生成因子Va因子VIIIa血栓形成（正常抗凝机制）19内皮细胞ATATTTTPCTMPCAPC凝血酶 生成因子Va 因子VIIIa 血栓形成（蛋白S缺乏）20遗传性蛋白遗传性蛋白S S缺乏缺乏病因病因病因病因发病机制发病机制发病机制发病机制遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式发病率发病率发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率血栓类型血栓类型血栓类型血栓类型常见部位常见部位常见部位常见部位发病年龄发病年龄发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素诱发因素诱发因素特殊临床表现特殊临床表现特殊临床表现特殊临床表现PSPS基因缺陷基因缺陷基因缺陷基因缺陷PSPS缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷常常常常染色体显性染色体显性染色体显性染色体显性? ?约约约约513%513%以静脉血栓为多见。动脉血栓少见以静脉血栓为多见。动脉血栓少见以静脉血栓为多见。动脉血栓少见以静脉血栓为多见。动脉血栓少见( (约约约约23%)23%)下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠系膜静脉等，系膜静脉等，系膜静脉等，系膜静脉等，30%30%发生肺栓塞发生肺栓塞发生肺栓塞发生肺栓塞大多在大多在大多在大多在30403040岁岁岁岁2/32/3为自发，为自发，为自发，为自发，1/31/3因妊娠、创伤、制动等因妊娠、创伤、制动等因妊娠、创伤、制动等因妊娠、创伤、制动等新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死21 活化的蛋白活化的蛋白C C抵抗抵抗( (APC-R)APC-R)22APC因子VPS因子Va因子Xa凝血酶原正常蛋白正常蛋白C C抗凝系统抗凝系统23因子V(结构异常)PS因子Va(促凝功能正常)因子Xa凝血酶原活化的蛋白活化的蛋白C C抵抗抵抗APC(活性减低)24活化的蛋白活化的蛋白C C抵抗抵抗( (APC-R)APC-R)病因病因病因病因发病机制发病机制发病机制发病机制遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式发病率发病率发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率血栓类型血栓类型血栓类型血栓类型常见部位常见部位常见部位常见部位发病年龄发病年龄发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素诱发因素诱发因素凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子V V基因缺陷基因缺陷基因缺陷基因缺陷结构异常但凝血功能正常的凝血因子结构异常但凝血功能正常的凝血因子结构异常但凝血功能正常的凝血因子结构异常但凝血功能正常的凝血因子VaVa不不不不受受受受APCAPC的的的的灭活灭活灭活灭活常染色体显性常染色体显性常染色体显性常染色体显性37%37%2050%2050%以静脉血栓为主，动脉血栓极少见以静脉血栓为主，动脉血栓极少见以静脉血栓为主，动脉血栓极少见以静脉血栓为主，动脉血栓极少见下肢静脉及肺栓塞下肢静脉及肺栓塞下肢静脉及肺栓塞下肢静脉及肺栓塞大多在大多在大多在大多在18501850岁岁岁岁大多有妊娠、创伤、制动、口服避孕药等大多有妊娠、创伤、制动、口服避孕药等大多有妊娠、创伤、制动、口服避孕药等大多有妊娠、创伤、制动、口服避孕药等诱因诱因诱因诱因25遗传性易栓症的诊断遗传性易栓症的诊断26哪些情况下应想到易栓症？（一）1. 自发性血栓形成自发性血栓形成2. 轻微诱因（如妊娠、分娩、久坐）而致静脉轻微诱因（如妊娠、分娩、久坐）而致静脉血栓形成血栓形成3. 复发性血栓形成复发性血栓形成4. 少见部位静脉血栓：下腔静脉、肠系膜静脉、少见部位静脉血栓：下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等脑、肝、肾静脉等5. 初发动脉或静脉血栓形成的年龄较轻初发动脉或静脉血栓形成的年龄较轻27哪些情况下应想到易栓症？（二）6. 静脉血栓形成家族史静脉血栓形成家族史7. 正规抗凝治疗中发生血栓正规抗凝治疗中发生血栓8. 习惯性流产和胎死宫内习惯性流产和胎死宫内9. 双香豆素性皮肤坏死双香豆素性皮肤坏死10.新生儿暴发性紫癜新生儿暴发性紫癜28遗传性易栓症的实验诊断遗传性易栓症的实验诊断一、一、一、一、AT-IIIAT-III、PCPC和和和和PSPS缺乏缺乏缺乏缺乏（一）方法（一）方法（一）方法（一）方法1 1. . 抗凝蛋白含量：抗原测定抗凝蛋白含量：抗原测定抗凝蛋白含量：抗原测定抗凝蛋白含量：抗原测定2. 2. 抗凝蛋白功能：活性测定抗凝蛋白功能：活性测定抗凝蛋白功能：活性测定抗凝蛋白功能：活性测定3. 3. 基因分析基因分析基因分析基因分析（二）分型（二）分型（二）分型（二）分型 I I型：抗原和活性均降低型：抗原和活性均降低型：抗原和活性均降低型：抗原和活性均降低 IIII型：抗原正常、活性降低型：抗原正常、活性降低型：抗原正常、活性降低型：抗原正常、活性降低（三）判定纯合子或杂合子（三）判定纯合子或杂合子（三）判定纯合子或杂合子（三）判定纯合子或杂合子抗原、活性和基因抗原、活性和基因抗原、活性和基因抗原、活性和基因29遗传性易栓症的实验诊断遗传性易栓症的实验诊断二、二、APC-R（一）方法一）方法1. APC敏感比值敏感比值(APS-SR)APS-SR=APTT+APC/APTT-APC2. 因子因子V基因多态性研究基因多态性研究（二）判定（二）判定纯合子或杂合子纯合子或杂合子基因分析基因分析30遗传性易栓症的防治遗传性易栓症的防治一、预防重于治疗一、预防重于治疗二、治疗区分轻、重缓急二、治疗区分轻、重缓急31预防预防 对于从未发生过血栓的患者对于从未发生过血栓的患者 - - - 预防重于治疗预防重于治疗一、避免可能的诱发因素：长期制动、一、避免可能的诱发因素：长期制动、外伤、感染、口服避孕药、雌激素等。外伤、感染、口服避孕药、雌激素等。二、诱因无法避免时，处于血栓形成危二、诱因无法避免时，处于血栓形成危险，如需接受手术、妊娠，分娩等：行险，如需接受手术、妊娠，分娩等：行预防性抗凝治疗。预防性抗凝治疗。32治疗治疗 对于血栓发作的患者对于血栓发作的患者- 治疗区分轻、重、缓、急治疗区分轻、重、缓、急治疗三阶段治疗三阶段一、急性期即时治疗：控制血栓进一、急性期即时治疗：控制血栓进展，纠正血液动力学异常展，纠正血液动力学异常二、急性期近期治疗：预防肺栓塞二、急性期近期治疗：预防肺栓塞三、长期治疗：防止血栓复发三、长期治疗：防止血栓复发33急性期即时治疗急性期即时治疗 控制血栓进展，控制血栓进展，纠正血液动力学异常纠正血液动力学异常1. 肝素抗凝：适合于绝大多数患者肝素抗凝：适合于绝大多数患者2. 溶栓治疗：仅溶栓治疗：仅10%的患者有指征，如的患者有指征，如大块肺栓塞伴血液动力学异常和低氧血大块肺栓塞伴血液动力学异常和低氧血症症3. 补充缺乏的相应抗凝蛋白：补充缺乏的相应抗凝蛋白：AT-III浓缩浓缩剂、剂、PC浓缩剂、新鲜血浆浓缩剂、新鲜血浆4. 手术：取栓术等手术：取栓术等34急性期近期治疗急性期近期治疗 预防肺栓塞预防肺栓塞1. 抗凝治疗：继续肝素治疗至抗凝治疗：继续肝素治疗至10天天左右，然后过渡到口服抗凝左右，然后过渡到口服抗凝2.静脉内安置过滤网：适合于栓子不静脉内安置过滤网：适合于栓子不断脱落者断脱落者35长期治疗长期治疗 防止血栓复发防止血栓复发1. 避免诱因避免诱因2. 口服抗凝治疗口服抗凝治疗第一次发作的患者：第一次发作的患者：36个月个月第二次发生血栓者：第二次发生血栓者：612个月个月第三次及以上者：第三次及以上者： 长期，甚至终长期，甚至终生抗凝生抗凝36易栓症的肝素抗凝治疗易栓症的肝素抗凝治疗普通肝素普通肝素适应症适应症血栓急性期、围手术期、妊娠等血栓急性期、围手术期、妊娠等剂量剂量初试剂量初试剂量 510U/Kg/h，酌情调整。酌情调整。监测监测APTT，开始每开始每4小时测一次，应使小时测一次，应使之延长到基础值的之延长到基础值的1.5倍倍2倍。倍。疗程疗程血栓急性期血栓急性期10天左右；天左右； 手术前后手术前后副作用副作用出血，血小板减少出血，血小板减少37易栓症的肝素抗凝治疗易栓症的肝素抗凝治疗低分子普通肝素低分子普通肝素低分子普通肝素低分子普通肝素优点优点优点优点使用方便、不需监测、出血少见、一般不使用方便、不需监测、出血少见、一般不使用方便、不需监测、出血少见、一般不使用方便、不需监测、出血少见、一般不引起血小板较少引起血小板较少引起血小板较少引起血小板较少适应症适应症适应症适应症血栓急性期、围手术期、妊娠等血栓急性期、围手术期、妊娠等血栓急性期、围手术期、妊娠等血栓急性期、围手术期、妊娠等剂量剂量剂量剂量Fraxiparine(Fraxiparine(速避凝速避凝速避凝速避凝) 0.1) 0.1ml/10Kgml/10Kg，皮下注射，皮下注射，皮下注射，皮下注射，q12hq12hFragmin(Fragmin(法安明法安明法安明法安明) 5000) 5000U,U,皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射, ,q12hq12h。体重体重体重体重6060KgKg者剂量酌减者剂量酌减者剂量酌减者剂量酌减监测监测监测监测XaXa活性活性活性活性疗程疗程疗程疗程血栓急性期血栓急性期血栓急性期血栓急性期1010天左右；天左右；天左右；天左右； 手术前后手术前后手术前后手术前后38易栓症的口服抗凝治疗易栓症的口服抗凝治疗华法令华法令适应症适应症适应症适应症需较长时间抗凝者需较长时间抗凝者需较长时间抗凝者需较长时间抗凝者剂量剂量剂量剂量34.534.5mg/mg/日，不主张日，不主张日，不主张日，不主张9 9mg/mg/日的冲击治疗。日的冲击治疗。日的冲击治疗。日的冲击治疗。开始时需与肝素重叠开始时需与肝素重叠开始时需与肝素重叠开始时需与肝素重叠3535天天天天监测监测监测监测PTPT，使国际正常比值（使国际正常比值（使国际正常比值（使国际正常比值（INRINR) )维持维持维持维持在在在在2323疗程疗程疗程疗程第一次发作的患者：第一次发作的患者：第一次发作的患者：第一次发作的患者：3636个月个月个月个月第二次发生血栓者：第二次发生血栓者：第二次发生血栓者：第二次发生血栓者：612612个月个月个月个月第三次及以上者：第三次及以上者：第三次及以上者：第三次及以上者： 长期，甚至终生抗凝长期，甚至终生抗凝长期，甚至终生抗凝长期，甚至终生抗凝副作用副作用副作用副作用出血，香豆素性皮肤坏死出血，香豆素性皮肤坏死出血，香豆素性皮肤坏死出血，香豆素性皮肤坏死39获得性易栓症获得性易栓症（获得性高凝状态）（获得性高凝状态）1. 抗磷脂综合征抗磷脂综合征2. 妊娠和口服避孕药妊娠和口服避孕药3. 围手术期和外伤肥胖围手术期和外伤肥胖4. 肿瘤性疾病肿瘤性疾病5. 糖尿病糖尿病6. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症阵发性睡眠性血红蛋白尿症7. 肾病综合征肾病综合征40