维生素维生素D与成年人骨骼健康应用指南与成年人骨骼健康应用指南（2014年标准版）年标准版）1中国老年学学会骨质疏松委员会维生素学科组专家委员会中国老年学学会骨质疏松委员会维生素学科组专家委员会廖祥鹏*张增利张红红 朱汉民 周建烈 黄琪仁 汪之顼王亮 刘忠厚中国骨质疏松杂志2014 年 9月第 20 卷第 9 期2前言前言维生素 对人体健康产生广泛作用，维生素 缺乏症（Vitamin deficiency）可能会导致骨质疏松症进展、跌倒和骨折；同时，在西方国家出现了不一致维生素 标准和实践方案。鉴于此，中国老年学会骨质疏松委员会相关专业人员，制定了维生素 与成年人骨骼健康应用指南。主要证据来源于2013年英国骨质疏松学会指南、2011年美国健康研究院报告，以及国内文献。该指南适用于成年人骨骼疾病，或有骨病风险患者的维生素 缺乏症管理。3维生素维生素D 在骨骼健康中的作用在骨骼健康中的作用维生素 缺乏症的主要表现在成人为软骨病，在儿童为佝偻病；不严重的维生素 缺乏症，称为维生素 不足，可能会导致中老年继发性甲状旁腺功能亢进症、骨质流失、肌肉无力、跌倒和脆性骨折。4维生素维生素D 和甲状旁腺激素和甲状旁腺激素目前评估维生素 状态的最佳方法为检测血清25OHD 。由于血清25OHD与甲状旁腺激素（PTH）之间呈负相关关系，血清25OHD低于阈值时导致甲状旁腺激素高于正常范围，此阈值作为定义维生素 不足的生化标准。荷兰学者Lips 分类维生素 不足为轻度不足（ 25OHD 25 50 nmol/L）、中度不足（12.525nmol/L）和重度不足（ 12.5 nmol/L），此时，PTH分别增加大约为 30%。相比之下，北美研究提示，最佳血清25OHD浓度可能需高达80 100 nmol/L。北美内分泌学会、国际骨质疏松基金会、美国骨质疏松症基金会、加拿大骨质疏松委员会认为，维生素 不足时， 25OHD 75nmol/L。转换系数2.5nmol/L血清25OHD = 1ng/ml血清25OHD10g（微克）维生素D = 400IU 维生素D5维生素维生素D 和骨密度和骨密度AHRQ 渥太华组发现充足证据支持血清25OHD与BMD 变化有关。血清25OHD低于一定水平时，髋部骨质流失增加。AHRQ塔夫茨组根据他们的随机对照试验（RCTs）得出结论：有很好证据支持维生素 和钙剂联合补充可以适度增加BMD 。AHRQ（The Agency for Health Research and Quality）：美国医疗保健研究与质量局6血清血清25OHD与骨骼健康综合结果相互关系（根据英国骨质疏松学会示意图改编）与骨骼健康综合结果相互关系（根据英国骨质疏松学会示意图改编）7维生素维生素D、跌倒和骨折、跌倒和骨折关于补充维生素 对骨折效果的随机对照试验，荟萃分析表明：钙和维生素 的联合补充，可适度降低髋关节和其它非脊椎骨折的风险。AHRQ塔夫茨组结论认为，维生素 和钙剂联合补充，可以降低群居机构老年人的骨折风险。8中国成年人群的维生素中国成年人群的维生素D 状况分析状况分析9中国成年人群的维生素中国成年人群的维生素D 状况分析状况分析10中国成年人群的维生素中国成年人群的维生素D 状况分析状况分析11中国成人维生素中国成人维生素D 参考值的建议参考值的建议针对中国成人骨骼健康，推荐维生素 参考值采用美国健康研究院、英国骨质疏松学会和澳大利亚骨质疏松学会的标准，即25OHD 50 nmol/L，可以认为维生素足够；同时，维生素“适宜”状态测定值可能需5075 nmol/L或更高。即使在纬度较低和日光照射较为充足的地区，许多人群仍然25OHD 50 nmol/L。一些大样本研究显示人群中25OHD 75 nmol/L者不足5%。由于维生素 水平受多因素影响，并可能存在25OHD的检测差异，在推荐比美国健康研究院报告提出的维生素 补充剂量和25OHD浓度更高时，也并不会产生毒性；同时，日光高曝露人群的旧石器时代模型提示，我们祖先正常的25OHD浓度变化在大约20 70 ng/ml范围；而且，维生素 还存在许多非骨骼效应； 因此，许多专家认可血清25OHD 30 ng/ml（75nmol/L） 才是合适的。12小结小结血清25OHD 30 nmol/L ，维生素 缺乏。血清25OHD 30 49.9 nmol/L ，在一些人群中为维生素 不足。血清25OHD 50 nmol/L ，在几乎所有人群中为维生素 足够。由于在临床中对于普通个体的维生素 实际需求量并不清楚，为了保证个体的维生素 状况足够或潜在益处，医生也可建议使个体的维生素达“适宜”状态，血清25OHD可能需50 75 nmol/L或更高。13应该如何评估维生素应该如何评估维生素D 状态状态维生素 的代谢产物已证实超过40 种。实际上，绝大多数的代谢产物在循环中的半衰期很短，因而很少引起注意。虽然前维生素 的半衰期接近24h，但相对短于25OHD的半衰期（21 30）；因此，测量25OHD是反映体内由日光和膳食来源的维生素 储备的较好指标。人体内最有生理活性的维生素 循环代谢物是1，25(OH)2D ，其半衰期为4 15。同时， 25OHD需减少约10nmol/L时，1，25(OH)2D 才会有显着降低。 25OHD缺乏引起血钙稳态改变时，PTH 检测可反映25OHD缺乏；但PTH 变化受25OHD影响外，还有很多其他因素；同时，多因素可以导致甲状旁腺功能亢进症。14维生素代谢维生素代谢25OH维生素维生素D D代谢（根据英国骨质疏松学会改编）代谢（根据英国骨质疏松学会改编）15维生素维生素 生化状态评估生化状态评估25OHD测量时需要考虑下列因素：血浆中的维生素 结合蛋白（VDBP），以及与维生素 结合的白蛋白浓度。血液循环中的25OHD （骨化二醇）包含来源于植物膳食或真菌衍生的25OHD2，以及来源于日光和动物食品的25OHD3 。对于多数人群，大部分（80% 90%）循环中25OHD由日光紫外线照射皮肤中的脱氢胆固醇，经25羟化酶作用在肝脏中产生，其余（10% 20% ） 25OHD来自饮食。16维生素维生素 生化状态评估生化状态评估评估25OHD的主要方法是免疫分析法，同时还有高效液相色谱（ HPLC）荧光法、串联质谱法（Tandem MS）。免疫法测量常兼自动化特点，并联合大型分析仪器操作，显示出良好功能并能够定期处理大量样品。它能检测得出总25OHD值，不能定量分辨维生素D2和维生素D3。然而，免疫法不一定需要单独检测出血中全部的维生素D2 ，因为在大多数样品中，维生素D2检测值通常很低或测不出，除非患者接受维生素D2的治疗或添加剂。串联质谱法能同时检测25OHD2 和25OHD3 ，它比免疫法更敏感，但测量工作量更大，并需更多专业知识。即使串联质谱法采用半自动化样品处理，它每天检测的样本量仍显著少于自动免疫法。17小结小结尽管检测维生素 需考虑一些技术因素，但从临床角度，可简化考虑下列方面：检测血清25OHD是评价维生素 状态的最好方法。专业人员应该知道所使用维生素 检查方法的变异范围，能否检测出25OHD3 、 25OHD2 或25OHD异构体等。若需要检测出各种形式的25OHD （D2 或D3 等），这就意味着应该使用高效液相色谱法，甚至串联质谱法。免疫测量法无法分别报告不同形式的25OHD的数值。有些实验室当发现病人的校正血钙、PTH 和碱性磷酸酶异常时，不进行25OHD测量；然而，这些变化在维生素 缺乏症的后期才表现出来，同时，它们作为生化指标，在维生素 缺乏症的后期也不够敏感。因此，当有临床证据怀疑维生素 缺乏症时，就应该进行25OHD检测，而不必先进行其它替代检测。18谁应该检测维生素谁应该检测维生素D 缺乏缺乏有助于临床思维和决策的人群分类示意图（根据英国骨质疏松学会改编）有助于临床思维和决策的人群分类示意图（根据英国骨质疏松学会改编）19维生素维生素D 治疗可能改善病情或特殊治疗之治疗可能改善病情或特殊治疗之前，需矫正维生素前，需矫正维生素D 缺乏的骨病患者缺乏的骨病患者此组病人主要包括软骨病和骨质疏松症患者。软骨病患者常感觉到不同症状，包括骨骼关节和肌肉疼痛、痛觉过敏、肌肉无力和步态蹒跚。有很好证据支持矫正维生素 对软骨病十分必要。有些骨病在药物治疗之前，宜先矫正维生素 缺乏。应用高效抗吸收药物（唑来膦酸Zoledronate 或狄诺塞麦Denosumab）开始治疗骨质疏松症之前，也需矫正维生素 缺乏症，以避免发生低钙血症。20患者具有肌肉骨骼症状，可能归因于维生患者具有肌肉骨骼症状，可能归因于维生素素D缺乏缺乏维生素 缺乏症的症状常模糊不典型，同时，难以确定血清低25OHD水平、或其它生化标记物是否与症状具有因果关系。然而，如果怀疑患者症状由软骨病导致，或有慢性全身疼痛，此时，该患者的临床和实验评估中应该包括检测血清25OHD 。21具有维生素具有维生素D 缺乏症高风险的无症状个体缺乏症高风险的无症状个体无症状个体中有许多因素导致25OHD水平较低，更可能有维生素 缺乏，相关人群包括：所有孕妇和哺乳期妇女（尤其是青少年和年轻妇女）；65岁及以上老年人；日光暴露不足或缺乏的人群，例如一些人群由于文化因素遮盖皮肤、足不出户、或长时间居于室内；肤色较深人群。中国老年学学会骨质疏松委员会建议这些人群需较高的维生素 摄入量。22谁将得到治疗谁将得到治疗血清25OHD 30 nmol/L，建议治疗。血清25OHD 30 49.9 nmol/L，具有下列高危因素者建议治疗：脆性骨折、有骨质疏松病史或骨折高风险；应用抗骨吸收药物治疗骨病；具有症状疑为维生素 缺乏症所导致；具有发生维生素 缺乏症的相关风险因素，如日光曝露不足、宗教或文化着装、黑皮肤，等等；甲状旁腺素升高；应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素；吸收不良相关的情况。血清25OHD 50 nmol/L，说明维生素 在安全范围；并提出建议，通过日光曝露和饮食维持充足维生素 水平。23如何治疗维生素如何治疗维生素D 缺乏症缺乏症基本原则和目的维生素 缺乏症治疗，应该根据患者特征、病情状况，同时结合维生素 制剂和剂型、维生素检测、以及季节等因素，综合考虑治疗方案。在初级保健中，维生素 治疗实践应该是任何临床管理指南的核心。维生素 缺乏症骨病患者治疗的主要目的：使用足够的剂量，以确保矫正维生素 缺乏（达到理想情况25OHD 50 nmol/L ）；及时改善维生素 缺乏症的临床后果；避免维生素 中毒。24如何治疗维生素如何治疗维生素D 缺乏症缺乏症下述给药方法已证明无效，或无效和中毒的风险增加，因此不推荐：使用活性维生素 制剂（骨化三醇和阿法骨化醇）。25监测监测多数研究显示约3个月后25OHD达到新的稳定状态。鉴于25OHD的半衰期，此结果与预期结果相符；但最近一项研究发现治疗后6个月， 25OHD也没有达到稳态水平。因此，在治疗后不久开始测量维生素 水平将导致资源浪费；持续治疗3个月后进行维生素 检测，更谨慎方案可能要等待治疗6个月。建议：没必要常规监测血清25OHD ，但患者有维生素 缺乏症状、吸收不良、怀疑用药效果不佳等，可能需常规监测血清25OHD 。26维生素维生素D 中毒中毒当维生素D持续到达高水平，如25OHD 150 nmol/L （ 60ng/ml），有可能出现潜在副作用；持续血清25OHD 500 nmol/L （ 200ng/ml）可认为是潜在维生素 中毒。维生素D中毒可引起非特异性症状，如食欲不振、体重减轻、多尿、心律失常等；同时，明显症状包括因慢性持续血钙水平升高导致血管和组织钙化，影响心脏、血管和肾脏。除非维生素D剂量非常高，维生素D中毒罕见。27维生素维生素D 中毒中毒美国医学研究院指出当25OHD 500nmol/L时，没有发现因高钙血症导致维生素D中毒。维生素D2和维生素D3的过多摄入均可因高钙血症导致毒性。血清钙过高可能导致软组织钙化，并由此导致肾脏和心血管的损害。有证据表明，维生素D2过量比维生素D3过量更容易耐受。有观测研究显示，摄入钙剂增加肾结石风险，而摄入膳食来源钙却可以避免肾结石。28维生素维生素D 缺乏症预防缺乏症预防维生素D 来源维生素D的来源包括日光照射皮肤合成、食物和补充添加。在通常情况下，皮肤受B簇紫外线（UltravioletB： 波长290 315nm）照射合成维生素D是最主要来源（80% 90%）。缺乏户外活动、防晒霜或服装等遮盖日光接触是影响皮肤维生素D合成的重要因素；由于对皮肤癌的关注，人们也减少日光曝露。含维生素D的天然食物很少，单靠食物，几乎不能获得足够维生素D 。如果从日光照射和食物中获得的维生素D不足，需进行维生素D添加补充。29从日光中获得维生素从日光中获得维生素D当今人类比历史上任何时期都花费较少时间接触日光，这是维生素D缺乏的最重要原因。普通窗玻璃能阻挡90%以上波长300nm以下的光线，隔着玻璃晒太阳显著影响皮肤合成维生素D。防晒霜可以减少绝大多数维生素D3皮肤合成。30健康个体维生素健康个体维生素D 的日常添加补充的日常添加补充如果个体很少曝露日光，应该从食物和添加剂中获得足量维生素，进行维生素 添加补充。在无症状健康人群中，极少数个体获得推荐摄入量维生素 水平，仍然会出现维生素 不足。若发现相关不足，应该同维生素 缺乏症高危人群一样，适量增加维生素的摄入含量或进行治疗。负荷量方案中的维生素 不应来源于钙维生素 的组合，这可导致钙剂量过高。31主要建议主要建议检测血清25OHD是评价维生素 状态的最好方法。当有临床证据怀疑患者有维生素 缺乏症时，就应该进行25OHD检测。血钙、甲状旁腺素和碱性磷酸酶异常时，通常在维生素 缺乏症的后期才表现出来。推荐进行血清25OHD检测的对象：通过维生素 治疗可能改善病情的骨病患者；在特殊治疗之前，需矫正维生素 缺乏的骨病患者；由于维生素 缺乏导致肌肉骨骼症状的患者。一般不需常规监测血清25OHD ，但某些情况需进行维生素 检测，包括患者有维生素 缺乏症状、吸收不良、怀疑用药效果不佳等。如果个体很少曝露日光，应该从食物和添加剂中获得足量维生素，进行维生素 添加补充。32根据维生素 的检测需要，将人群对象分为四类（需矫正维生素 缺乏症的骨病患者、有肌肉骨骼症状的维生素 缺乏症疑诊患者、维生素 缺乏高危人群和无症状健康个体），分别进行维生素 检测、治疗、监测和预防。3334维生素 推荐摄入量（RNI）可以满足健康人群中绝大多数（97%98%）个体的需要；长期摄入推荐摄入量水平， 可以维持组织中有适当的维生素储备。鉴于国外相关组织推荐的维生素摄入需要量高于中国人同时，国内相关研究还很缺乏；关于维生素 缺乏症高危人群，维生素 推荐摄入量可能需更高。35Thank you！36