隐源性肝炎诊治方面的隐源性肝炎诊治方面的若干问题若干问题第二军医大学长征医院第二军医大学长征医院 缪晓辉缪晓辉2004.32004.3为什么谈这个话题为什么谈这个话题? 医生迷茫医生迷茫 病人困惑病人困惑 误区很多误区很多 研究缓慢研究缓慢隐源性肝炎的发病比例知多少？隐源性肝炎的发病比例知多少？国内数据：根据国家传染病疫情报告系统国内数据：根据国家传染病疫情报告系统 报告，去年我国病毒性肝炎发病病例累计报告，去年我国病毒性肝炎发病病例累计 达达7878万例（实际发病总数至少在万例（实际发病总数至少在240240万例）。万例）。 其中甲肝其中甲肝1313万，乙肝万，乙肝5454万，丙肝万，丙肝1 1万，戊肝万，戊肝 0.30.3万，不明原因肝炎万，不明原因肝炎9 9万万 ( (占占11.5%)11.5%)。 长征医院感染科统计长征医院感染科统计19981998、19991999年年 两年内住院病人中两年内住院病人中“不明原因肝炎不明原因肝炎” 占急、慢性肝炎的占急、慢性肝炎的10.2%10.2%国外数据：不超过国外数据：不超过5%5%隐源性肝炎的定义和命名隐源性肝炎的定义和命名 隐源性肝炎隐源性肝炎= =不明原因肝炎不明原因肝炎 排除可知的原因才能定义排除可知的原因才能定义 “不明原因不明原因”已知致肝损害的因素已知致肝损害的因素 感染：病毒、细菌（直接、内毒素）、寄生虫等感染：病毒、细菌（直接、内毒素）、寄生虫等化学物质：药物、毒物、酒精化学物质：药物、毒物、酒精脂肪沉积：单纯性、酒精性、糖尿病、其他脂肪沉积：单纯性、酒精性、糖尿病、其他代谢性疾病（先天性）：代谢性疾病（先天性）：Wilson Wilson 病、血色病、病、血色病、 1-1-抗胰蛋白酶缺乏症、抗胰蛋白酶缺乏症、GilbertGilbert综合征综合征自身免疫性疾病：自身免疫性肝炎？自身免疫性疾病：自身免疫性肝炎？肝、胆肿瘤：原发、继发肝、胆肿瘤：原发、继发肝脏淤血：心衰、肝脏血液淋巴液回流受阻肝脏淤血：心衰、肝脏血液淋巴液回流受阻全身其他器官疾病：肺、胰、肾全身其他器官疾病：肺、胰、肾不明原因肝炎欠妥的命名种种不明原因肝炎欠妥的命名种种 病毒性肝炎（未分型）病毒性肝炎（未分型） （9595年传染病会议定义的缺陷）年传染病会议定义的缺陷） 非甲非甲- -非戊型肝炎非戊型肝炎 非甲非甲- -非庚型肝炎非庚型肝炎 第第1010次全国病毒性肝炎会议上的定义次全国病毒性肝炎会议上的定义“病病毒毒性性肝肝炎炎，未未分分型型”的的提提法法值值得得商商榷榷 对病因未能明确的肝炎（或肝损害）所对病因未能明确的肝炎（或肝损害）所 给定的诊断里，冠以给定的诊断里，冠以“病毒性肝炎病毒性肝炎”的的 字样，过于武断，缺乏依据字样，过于武断，缺乏依据 用用“病病毒毒性性肝肝炎炎”，又又补补充充“病病原原未未定定”， 自相矛盾自相矛盾“非甲非甲- -非戊型肝炎非戊型肝炎”的提法欠妥的提法欠妥 基基本本框框架架仍仍然然定定位位于于病病毒毒型型肝肝炎炎，它它隐隐含含了了“五五种种病病毒毒型型肝肝炎炎以以外外的的某某种种病病毒型肝炎毒型肝炎”的意义。的意义。 “非甲非甲- -非庚型肝炎非庚型肝炎”的提法不慎重，的提法不慎重， 应当取消应当取消 “非甲非甲- -非庚型肝炎非庚型肝炎”和和“非甲非甲- -非戊型非戊型 肝炎肝炎”存在同样的弊病存在同样的弊病 肯定了肯定了“庚型肝炎庚型肝炎”的诊断，但迄今没有的诊断，但迄今没有 认定所谓庚型肝炎病毒的致病性，也没认定所谓庚型肝炎病毒的致病性，也没 有任何一个国际会议正式命名有任何一个国际会议正式命名“非甲非甲- - 非庚型肝炎非庚型肝炎”。2000年第年第10次全国肝炎会议的定义次全国肝炎会议的定义 在在“病原学诊断病原学诊断”栏目中有以下描述：栏目中有以下描述： 急性肝炎，病原未定急性肝炎，病原未定 慢性肝炎，病原未定慢性肝炎，病原未定 有进步，但有进步，但“病原学病原学”或或“病原病原”给人给人以以“病原体病原体”的印象，采用的印象，采用“病因学病因学”更合更合适适在理解隐源性肝炎方面可能存在的在理解隐源性肝炎方面可能存在的几个问题几个问题 自身免疫性肝炎不能作为病因诊断自身免疫性肝炎不能作为病因诊断 病毒性肝炎的自身免疫现象给我们的启示病毒性肝炎的自身免疫现象给我们的启示 脂肪肝不包含病因诊断脂肪肝不包含病因诊断 药物性肝损害不容忽视药物性肝损害不容忽视 先天性或遗传性肝脏疾病先天性或遗传性肝脏疾病 我国隐源性肝炎的比例过高我国隐源性肝炎的比例过高 新型肝炎病毒？新型肝炎病毒？ 做过肝穿病理活检吗？做过肝穿病理活检吗？对自身免疫性肝炎需要重新认识吗？对自身免疫性肝炎需要重新认识吗？ 关于抗体的器官特异性问题关于抗体的器官特异性问题 关于病因关于病因 自身免疫型肝炎与肝炎的自身免疫自身免疫型肝炎与肝炎的自身免疫 丙型肝炎病毒的发现与丙型肝炎病毒的发现与AIHAIH的减少的减少 自身免疫损害在其他肝炎亦属普遍自身免疫损害在其他肝炎亦属普遍 丙型肝炎伴随自身免疫的比例不一定超过其他丙型肝炎伴随自身免疫的比例不一定超过其他 病毒性肝炎病毒性肝炎 自身免疫肝损害（自身免疫肝损害（PBCPBC、PSCPSC、AIHAIH）的三大疾的三大疾 病，抑或三大征候群？病，抑或三大征候群？脂肪肝与肝细胞脂肪变性的脂肪肝与肝细胞脂肪变性的问题问题单纯性脂肪肝与肝细胞脂肪变性的区别单纯性脂肪肝与肝细胞脂肪变性的区别肝细胞脂肪变性是一个病理诊断名称，肝细胞脂肪变性是一个病理诊断名称， 不是临床诊断不是临床诊断肝穿病理诊断脂肪肝的局限性肝穿病理诊断脂肪肝的局限性了解全身性疾病的必要性了解全身性疾病的必要性对药物性肝损害的认识对药物性肝损害的认识 常见导致严重肝损害的药物常见导致严重肝损害的药物 药物性肝损害的机制药物性肝损害的机制 药物性肝损害的潜伏期药物性肝损害的潜伏期 药物诱导自身免疫药物诱导自身免疫重视非嗜肝病毒的肝损害作用重视非嗜肝病毒的肝损害作用 嗜肝病毒的提法是否过时？嗜肝病毒的提法是否过时？ 非嗜肝病毒导致的肝损害是否都是一过性的非嗜肝病毒导致的肝损害是否都是一过性的？新型肝炎病毒的定义标准新型肝炎病毒的定义标准 KochKoch定律及其指导意义定律及其指导意义 找到明确的新病原体找到明确的新病原体 病原体能构成感染病原体能构成感染 感染后能复制相似的疾病或症状感染后能复制相似的疾病或症状HGVHGV和和TTTT病毒是肝炎病毒吗？病毒是肝炎病毒吗？NONO！病人，甚至在所有人群中的感染率无差异病人，甚至在所有人群中的感染率无差异在不明原因肝损害人群中并无更高的感染率在不明原因肝损害人群中并无更高的感染率血清血清HGV RNAHGV RNA阳性者肝组织中未找到病毒基因阳性者肝组织中未找到病毒基因病毒基因检出率与病毒基因检出率与ALTALT水平或波动情况不一致水平或波动情况不一致动物实验（灵长类）结果？动物实验（灵长类）结果？隐源性肝炎的病因可能是感染因子隐源性肝炎的病因可能是感染因子 不明原因肝炎有急、慢性之分不明原因肝炎有急、慢性之分 有家庭集聚现象有家庭集聚现象 大多数病人伴球蛋白增高，大多数病人伴球蛋白增高， 提示慢性感染提示慢性感染 部分病人抗病毒（部分病人抗病毒（干扰素）治疗有效干扰素）治疗有效隐源性肝炎也可能是自身免疫性肝损害隐源性肝炎也可能是自身免疫性肝损害 大多数病人伴球蛋白增高，大多数病人伴球蛋白增高， 提示免疫异常提示免疫异常 部分病人免疫抑制剂治疗有效部分病人免疫抑制剂治疗有效 部分病人查到非特异性自身抗体，部分病人查到非特异性自身抗体， 但不符合但不符合AIHAIH标准（标准（“标准标准”？）？）临床上确定隐源性肝炎应注意的临床上确定隐源性肝炎应注意的几个问题几个问题 扫除前已述及的种种认识上的误区扫除前已述及的种种认识上的误区 解决实验室诊断方面的问题：解决实验室诊断方面的问题： （一）共性问题（一）共性问题 操作人员的技能培训和知识更新操作人员的技能培训和知识更新 诊断试剂的标准化和规范化诊断试剂的标准化和规范化 实验室设施的规范安置和使用实验室设施的规范安置和使用解决实验室诊断方面的问题：解决实验室诊断方面的问题：（二）具体问题（二）具体问题 自身免疫诊断试剂的问题：矛盾、困惑与自身免疫诊断试剂的问题：矛盾、困惑与 无可奈何无可奈何 防止丙型肝炎的漏诊：抗体检测试剂盒的检测防止丙型肝炎的漏诊：抗体检测试剂盒的检测 阳性率；阳性率；HCV RNAHCV RNA检测的问题检测的问题 关于免疫学检查与基因检测关于免疫学检查与基因检测 基因定性分析和定量分析手段和结果的判断基因定性分析和定量分析手段和结果的判断 PCRPCR假阴性的问题也许比假阳性更需要重视假阴性的问题也许比假阳性更需要重视 血清肝炎病毒标志阴性，肝组织标本阳性的问题血清肝炎病毒标志阴性，肝组织标本阳性的问题肝穿活检的意义和必要性肝穿活检的意义和必要性 确诊隐源性肝炎必须把肝穿活检作为常规确诊隐源性肝炎必须把肝穿活检作为常规 排除或确定先天性肝脏疾病排除或确定先天性肝脏疾病 根据损害性质、炎症反应的分布和程度、根据损害性质、炎症反应的分布和程度、 浸润细胞类型，有初步鉴别意义浸润细胞类型，有初步鉴别意义 有助于鉴别有助于鉴别PBCPBC、PSCPSC和和AIHAIH 有助于判断预后有助于判断预后 免疫组化或原位杂交免疫组化或原位杂交积极的治疗态度，积极的治疗态度，试验性治疗或诊断性治疗？试验性治疗或诊断性治疗？ 抗病毒制剂的应用抗病毒制剂的应用 免疫抑制剂（包括皮质类固醇）免疫抑制剂（包括皮质类固醇） 抗纤维化抗纤维化 防治暴发性肝衰竭防治暴发性肝衰竭 肝移植治疗隐源性肝硬化肝移植治疗隐源性肝硬化保守治疗保守治疗 保肝治疗：保肝的概念是什么保肝治疗：保肝的概念是什么？ 对症治疗：降酶、退黄对症治疗：降酶、退黄 不不 治治 疗：观察、等待？疗：观察、等待？今后的研究方向今后的研究方向做好最基本的工作做好最基本的工作如何正确对待新发现的可能致肝损害如何正确对待新发现的可能致肝损害 的病原体的病原体如何应用新技术，缩短研究周期如何应用新技术，缩短研究周期加强基础和临床研究的配合加强基础和临床研究的配合做好最基本的工作做好最基本的工作1 1加强流行病学调查、回顾性研究和随访观察，加强流行病学调查、回顾性研究和随访观察， 弄清不明原因肝炎的易感人群，不同人群的发弄清不明原因肝炎的易感人群，不同人群的发 病率，发病与年龄、性别、季节、基础疾病、病率，发病与年龄、性别、季节、基础疾病、 病人接触、针刺、输液、地区等的关系；病人接触、针刺、输液、地区等的关系；2 2获取不明原因肝炎的发病规律、病程发展经过、获取不明原因肝炎的发病规律、病程发展经过、 治疗反应、转归和预后等等信息。治疗反应、转归和预后等等信息。如何正确对待新发现的可能致肝损害如何正确对待新发现的可能致肝损害的病原体的病原体 定义新型肝炎病毒要慎重定义新型肝炎病毒要慎重 不要盲目尾随和人云亦云不要盲目尾随和人云亦云 不要固执己见不要固执己见加强基础和临床研究的配合加强基础和临床研究的配合多中心实验和广范围合作的意义多中心实验和广范围合作的意义谢谢！