重组人纽兰格林重组人纽兰格林II期临床试验期临床试验张张 健健北京阜外心血管病医院北京阜外心血管病医院上海泽生科技开发有限公司上海泽生科技开发有限公司专家组成员专家组成员心脏病研究领域心脏病研究领域Barry H. Greenberg 教授教授 美国心衰协会主席（20062008）美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席Peter S. Macdonald 教授教授 澳大利亚新南威尔士大学教授悉尼St.Vincents医院心肺移植中心主任重组人纽兰格林澳大利亚临床重组人纽兰格林澳大利亚临床期试验的主要研究者期试验的主要研究者Kenneth R. Chien 教授教授 美国麻省总医院心血管研究中心主任参与公司参与公司R&D项目立项和决策项目立项和决策高润霖高润霖 教授教授 中国工程院院士北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者Charles Antzelevitch 教授教授 Masonic医学研究中心主任SUNY健康科学中心药理学教授负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究心衰药物治疗现状心衰药物治疗现状泽生新药是要泽生新药是要从根本上解决从根本上解决心脏本身的机心脏本身的机能问题能问题作用机制代表药物面临的问题改善血流动力学洋地黄，利尿剂，血管扩张剂， 受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂1）无法修复心肌细胞结构2）无法逆转心衰过程3）长期生存率没有改变调节神经体液平衡ACEI，ARB， 受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂心肌细胞再生或修复心肌造血干细胞移植？修复心肌细胞结构？基因治疗？Neuregulin（NRG，纽兰格林），纽兰格林）NRG对心肌细胞的保护作用对心肌细胞的保护作用专利：专利： Cardiac Muscle Function and Manipulation. 上海泽生科技开发有限公司上海泽生科技开发有限公司 优先权日优先权日 1998年年12月月21日日 细胞骨架染色细胞骨架染色横纹肌染色横纹肌染色纽兰格林纽兰格林10-10M 纽兰格林纽兰格林 10-8M 无血清培养无血清培养修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构纽兰格林抵抗阿霉素纽兰格林抵抗阿霉素 对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用 D.B. Sawyer, etc al, Boston Medical Center and Swiss Federal Institute of Technology Circulation. 2002:105:1551-1554正常正常阿霉素阿霉素 阿霉素阿霉素阿霉素阿霉素+纽兰格林纽兰格林 *100806040200排列紊乱心肌 （%）NRGNRG信号通路与心衰发生发展的相关性信号通路与心衰发生发展的相关性重组人纽兰格林的二级结构重组人纽兰格林的二级结构COOHCOOHCOOHCOOHCOOHEAVYQC3EFELSLKC5SHLKC1TC2FEDC6RNPKVMRSPMYLDGC4KEKFVNGQGTNYVMFSAYKAE177237Recombinant human NRG-1 (rhNRG-1)EGF-like Domain, 61 residuesBacteria productionCOOH重组人纽兰格林的作用机理重组人纽兰格林的作用机理研究表明，NRG-1/ErbB信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发展乃至预后等病理过程密切相关rhNRG-1通过与心肌细胞表面ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4形成异源二聚体，激活下游MAPK、PI3K/AKT信号系统，一方面通过上调Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激酶）的mRNA表达，使MLC-2V（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1）的表达，增强受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能rhNRG-1是直接作用于心肌细胞的药物重组人纽兰格林的临床研究重组人纽兰格林的临床研究阶段目标人群完成例数完成I期健康志愿者70例II期预试验 中国 慢性心衰，NYHA II或III级18例 澳大利亚 21例II期试验240例正在进行中国：生存率和再入院率试验慢性心衰，NYHA III或IV级 280例美国：II期试验慢性心衰，NYHA II-IV级等待启动IIII期临床试验基本信息期临床试验基本信息l主要研究者：高润霖院士 l申办者：上海泽生科技开发有限公司l试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司l数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司l试验起止时间：2006年01月至2009年06月试验参加单位试验参加单位参加单位参加单位主要研究者主要研究者/ /负责人负责人参加单位参加单位主要研究者主要研究者/ /负责人负责人阜外医院张 健 教授第三军医大学西南医院宋治远 教授北京安贞医院吴学思 教授昆明医学院第二附属医院张 戈 教授解放军总医院盖鲁粤 教授成都军区昆明总院杨丽霞 教授北京朝阳医院杨新春 教授中南大学湘雅二院赵水平 教授北京同仁医院李田昌 教授华中科技大学附属同济医院王 琳 教授上海瑞金医院陆国平 教授广东省人民医院吴书林 教授上海仁济医院何 奔 教授福建省立医院蒲晓东 教授大庆油田总医院王丽娜 教授郑州大学第一附属医院李 凌 教授辽宁省人民医院李占全 教授浙江大学医学院第一医院陈君柱 教授中国医科大学第一医院白小娟 教授浙江大学医学院邵逸夫医院傅国胜 教授哈尔滨医科大学第一医院李为民 教授南京鼓楼医院徐 标 教授吉林大学第二医院李淑梅 教授兰州大学第一医院张 钲 教授四川省人民医院姜荣建 教授兰州大学第二医院胡 浩 教授第三军医大学新桥医院宋耀明 教授试验目的、方案设计原则试验目的、方案设计原则l试验目的：探索rhNRG的有效性和安全性，为III期临床试验 提供依据；l设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂 平行对照设计 随机：中心随机； 多中心：全国27家具有药物临床研究资质的三甲医院 标准治疗：接受利尿剂和ACEI或beta-blocker药物治疗 平行对照： 纽兰格林 + 标准治疗药物 安慰剂（纽兰格林赋形剂）+ 标准治疗药物两个方案比较两个方案比较ZS-01-206方案ZS-01-207方案适应证慢性稳定心力衰竭，NYHA IIIII级，LVEF40(ECHO）受试者例数64例180例参试单位阜外医院等北京5家医院除北京地区外的全国22家医院剂量0，0.3、0.6、1.2g/kg/day0，0.6、1.2g/kg/day给药途径每天静滴10小时，连续10天研究周期90天主要有效指标心功能评价（MRI技术）6分钟步行距离主要入选标准年龄18-65岁；LVEF40%；NYHA II或III级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗已达目标剂量或最大耐受量1个月以上主要排除标准除206方案排除有MRI禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足6个月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者u 人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物 各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均无明显差异。 0 0 g/kgg/kg(n=11)(n=11)0.3 0.3 g/kgg/kg(n=11)(n=11)0.6 0.6 g/kgg/kg(n=11)(n=11)1.2 1.2 g/kgg/kg(n=10)(n=10)P P值值年龄（岁）Meanstd4310.0 477.5 3914.5 4812.4 0.2264性别男11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%)0.2022女0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%)身高（cm）Meanstd1747.7 1689.3 1716.3 16811.2 0.4345体重指数(Kg/m2)MeanStd26.362.86 25.073.94 26.253.22 24.673.92 0.6061心衰病史（年）21.8 23.6 45.7 43.1 0.173心衰病因 扩张性心肌病10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%)0.411基础治疗药物 ACEI9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115 ARB2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948 -blocker10（90.91%）9（81.82%）10（90.91%）10（100.00%）0.892 利尿剂9（81.82%）11（100.00%）10（90.91%）9（90.00%）0.730 正性肌力药物6 (54.55%)7 (63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974 其他各剂量组受试者基线期特征及组间比较u 主要有效结果主要有效结果 LVEFLVEF明显提高：明显提高：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVEF值明显提高， 较基线值的提高率分别为27.1131.12%和31.99 44.93%；各剂量组受试者不同检测时间点的各剂量组受试者不同检测时间点的LVEFLVEF变化组内比较变化组内比较# # 用药前后自身比较用药前后自身比较LVEF变化率（% 与基线期比较）安慰剂 # # 用药前后自身比较用药前后自身比较 心脏缩小：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVESV明显缩小，LVEDV 也呈缩小趋势 各剂量组受试者不同检测时间点的各剂量组受试者不同检测时间点的LVESVLVESV及比较及比较 LVESV变化率（% 与基线期比较）# # 用药前后自身比较用药前后自身比较 各剂量组受试者不同检测时间点的各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDVLVEDV及比较及比较 LVEDV变化率（% 与基线期比较）Day30Day90变化值Placebo(N=9)0.3g/kg(N=11)0.6g/kg(N=11)1.2g/kg(N=8)Placebo(N=10)0.3g/kg(N=11)0.6g/kg(N=10)1.2g/kg(N=8)均值SD(ml)-12.716.2-10.433.2-21.642.7-22.637.7-18.936.5-26.639.2-58.156.9-18.842.7中位数(ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3缩小10ml以上的受试者比例55.6% (5/9)45.5% (5/11)54.5% (6/11)62.5% (5/8)50.0% (5/10)63.6% (7/11)80.0% (8/10)50.0% ( 4/8)-10mlPlacebo 0.3 0.6 1.2 Placebo 0.3 0.6 1.2 (g /kg/day ) 30day 90dayLVEDV变化值变化值 (% 与基线期比较与基线期比较)Placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d ESVESVEDVPlacebo0.3g/kg/d0.6g/kg/dPlacebo0.3g/kg/d0.6g/kg/d-10ml(%)33.3%(3/9)63.6%(7/11)70%(7/10)44.4%(4/9)63.6%(7/11)60%(6/10)-20ml(%)22.2%(2/9)45.4%(5/11)50%(5/10)11.1%(1/9)45.4%(5/11)60%(6/10)-10 ml-20 ml EDVPlacebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d 对心脏重塑的逆转作用可以持续至90天：相对于30天时的心功能改善，0.3、0.6 g/kg 剂量组受试者90天的LVESV、LVEDV呈明显缩小趋势 LVESV/LVEDV变化值变化值100-10-20-30100-10-20-30 LVESV变化率（与30天比） LVEDV变化率（与30天比）u 次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等较基线值均有一定 程度的改善，但各剂量组间未显示统计学差异 0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day基线期41359.9(n=11)39451.9(n=11)45172.3(n=11)434115.7(n=8)11day44361.3(n=11)40860.7(n=10)47586.5(n=11)459125.5(n=8)30day47454.9(n=11)*P=0.00344553.9(n=11)*P=0.00150765.4(n=11)*P=0.00348878.1(n=8)90day49653.7(n=11)*P=0.00146667.4(n=11)*P=0.00550651.1(n=9)*P=0.04049980.0(n=8)*P=0.040各剂量组受试者不同检测时间点的各剂量组受试者不同检测时间点的6 6分钟步行距离（平均值分钟步行距离（平均值SDSD，米），米）* 与用药前比较差异有显著性0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day基线期平均值1012.8634.5（n=11）1732.01638.4(n=11)1402.61755.2(n=11)878.69528.07 (n=7)中位数1137.8886.90571.90581.7011day平均值921.6521.7(n=11)1789.21646.5(n=11)1495.11390.9(n=11)143.5599.50 (n=8)中位数684.40758.70950.40935.10 变化率%15.5572.2811.0135.2243.3189.3689.04199.0730day平均值811.4436.6(n=11)1631.21222.1(n=11)1021.21045.9(n=11)773.16346.78 (n=7)中位数666.401326.8551.90701.40变化率%6.5474.2925.6872.09-4.2741.3749.42118.1990day平均值868.6440.9(n=11)1663.21664.1(n=11)1111.91418.5(n=10)867.49335.64 (n=7)中位数708.80634.90662.651032.2变化率%26.79102.61-3.5060.078.6674.8345.9997.45uNT-proBNP呈降低趋势：尽管11天用药组受试者的NT-proBNP水平升高，但 停药后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基线值 各剂量组受试者不同检测时间点的NT-proBNP（fmol/ml）不良事件不良事件/ /反应、重要不良事件发生率比较反应、重要不良事件发生率比较0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/dayP值不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891不良反应45.45%36.36%58.33%100%0.0100重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164 不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量的发生率明显高于安慰剂、低、中剂量组； 不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等； 不良反应的严重程度：大多发生在给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时 间延长而加重，经对症处理后大多自行缓解；高剂量组受试者发生 的AE大多需药物干预（吗丁啉等）； 严重不良事件，非预期的不良事件/重要不良事件：没有发生。 u 安全性结果 u结论 一定剂量的纽兰格林（0.6g/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF），且有逆转心脏重塑的作用趋势； 高剂量纽兰格林（ 1.2g/kg/day）对心功能的改善作用不明显 ； 不良事件的发生率与剂量相关；与药物相关的不良事件主要为恶心、呕吐、腹部不适等消化道反应，无需特殊处理，大多可恢复正常； 心衰患者能耐受低于0.6g/kg/day剂量的纽兰格林。 u 安全性结果安全性结果 不良事件：不良事件的发生率与剂量相关，高剂量组不良事件发生率显著高于安慰剂和0.6 g/kg/day剂量组（p=0.0000）； 不良事件的表现： 不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（56.7%）明显高于安慰剂 （10.8%）和0.6g/kg/day剂量组（34.9%）； 不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等，大多发生在 给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时间延长而 加重，经对症处理后大多自行缓解；其中恶心、呕吐的发生率均 与剂量、性别相关，女性受试者呕吐的发生率（20%）远高于男性 受试者（7.33%）； 不良反应的严重程度：高剂量组受试者发生的AE大多需药物干预（吗丁啉等使用率达 44.8%）。 u 不良反应 0g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day不良事件40.0%47.6%76.1%不良反应10.8%34.9%56.7%重要不良事件29.2%30.2%44.8%不良事件不良事件/ /反应、重要不良事件发生率比较反应、重要不良事件发生率比较0 g/kg (N=67)0.6g/kg (N=65)1.2g/kg (N=63)发生例数452发生率6.157.942.99SAE诊断心衰加重110并发症死亡110猝死122室颤100车祸意外010组间比较 P值0.4295各剂量受试者发生各剂量受试者发生S S的的SAESAE及比较及比较 严重不良事件（严重不良事件（SAESAE） 发生率：共发生发生率：共发生1111起（起（3.73%3.73%），其中心衰加重死亡），其中心衰加重死亡2 2例，死于心衰并发症例，死于心衰并发症2 2例，例， 猝死猝死5 5例，车祸死亡例，车祸死亡1 1例；例； 与剂量相关性：与剂量相关性：各剂量组各剂量组SAE发生率无显著差异；高剂量组发生率无显著差异；高剂量组SAE发生率没发生率没 有增加；有增加； 非预期非预期SAESAE：SAESAE种类与心衰临床流行病学特点一致，没有发生非预期种类与心衰临床流行病学特点一致，没有发生非预期SAESAE。 生命体征：血压没有明显变化；生命体征：血压没有明显变化； ECG ECG：ECGECG各参数如各参数如PRPR、RRRR、QRSQRS、QT/QTcQT/QTc均无规律性变化；均无规律性变化； 用药过程中及停药后，用药过程中及停药后，ECGECG未出现有临床意义的变化，原有异常指标未出现有临床意义的变化，原有异常指标并未有进行性加重，并未有进行性加重，ST-TST-T无明显变化，没有致心律失常、室性心动过速或室无明显变化，没有致心律失常、室性心动过速或室颤；颤； 血常规、血生化：血常规、血生化尤其是心肌酶谱、肝、肾功能以及电解血常规、血生化：血常规、血生化尤其是心肌酶谱、肝、肾功能以及电解质均无规律性变化。质均无规律性变化。 其他安全性指标其他安全性指标中国和澳大利亚两个独立的临床试验，中国和澳大利亚两个独立的临床试验，0.6 0.6 g/kgg/kg纽兰格林对纽兰格林对LVEFLVEF的作用是一致的。的作用是一致的。中国和澳大利亚临床试验，中国和澳大利亚临床试验，0.60.6g/kgg/kg组均比组均比1.21.2g/kgg/kg组有更好的疗效和更持久的作用。组有更好的疗效和更持久的作用。中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低，中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低，表明药物代谢在不同人种之间有差异。表明药物代谢在不同人种之间有差异。中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国1.21.2g/kgg/kg组，澳大利亚组，澳大利亚2.42.4g/kgg/kg）的疗效均）的疗效均不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。中国中国b试验试验 澳大利亚澳大利亚a预实验预实验 澳大利亚和中国临床试验之间的相关性澳大利亚和中国临床试验之间的相关性澳大利亚和中国临床试验之间的相关性澳大利亚和中国临床试验之间的相关性LVEF相对变化率（相对变化率（%与基线相比）与基线相比）LVEF相对变化率（相对变化率（%与基线相比）与基线相比）讨论讨论u 有效性 提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亚开展的三个独立试验结果均显示：0.6g/kg剂量纽兰格林能有效提高受试者的心功能，逆转心脏的重塑过程，且能降低NT-proBNP的水平，表明纽兰格林具有明确的药理作用，并有可能有益于心衰患者的长期预后； 临床症状改善：尽管0.6g/kg剂量组受试者的心功能明显提高，但临床症状相关指标并没有显示出组间差异。这与ACEI临床试验观察到的现象一致：即心功能的提高与临床症状改善之间缺乏时间上的一致性，临床症状的改善往往滞后于心功能的改善；加之评价临床症状的方法存在很大的系统误差，会影响总体效果评价； NT-proBNP升高和降低：研究发现，纽兰格林能直接刺激离体培养的心肌细胞分泌BNP，故血浆NT-proBNP短暂升高并非是心室壁张力增加所致；停药后NT-proBNP水平降低与心功能改善和心脏重塑过程被抑制的结果相一致； 剂量效应：尽管0.3g/kg剂量组LVEF值提高不明显，但从90天的数据可以看到抑制心脏重塑的作用趋势； 1.2g/kg剂量组受试者的心功能检测值没有明显改善，这可能与较高剂量下副交感神经系统激活有关：从不良事件的发生率、表现以及理论研究可以推测。u 安全性 ECG：I期临床试验发现，纽兰格林能导致健康受试者ECG T波低平或倒置，但针对大多存在ECG异常的心衰患者，纽兰格林并没有改变ECG的特征，没有加重或诱导T波改变，即没有导致心律失常的征象； 胃肠道反应：接受高剂量（1.2g/kg）纽兰格林的受试者胃肠道反应的发生率较高，用吗丁啉干预有效，表明与副交感神经张力增高有关；对于心衰患者，迷走神经张力增高，有助于患者的长期预后； 心脏毒性：尽管1.2g/kg剂量组受试者心功能没有改善趋势，且不良反应明显，但ECG、心肌酶谱、电解质等均无明显变化，即高剂量没有明确的心脏毒性； 人种差异：澳大利亚受试者接受更高剂量（2.4g/kg）的纽兰格林，不良事件也主要表现为消化道反应，但发生率远低于中国受试者的发生率，表明药物代谢可能有人种差异。u有效性：作为基于心肌细胞结构改善的抗心衰药物，rhNRG-1能有效提高心衰患者的心功能，逆转心脏的重塑过程，有效降低NT-proBNP的水平,并有益于心衰患者的长期预后，降低再入院率；u安全性：目前没有征象显示纽兰格林能增加心衰患者的风险，包括死亡、心律失常和再入院。IIII期临床试验结论期临床试验结论感谢各感谢各位出席位出席