眼内抗血管生成药物临床应用眼内抗血管生成药物临床应用 菏泽光明眼科医院王雷n n在视网膜血管性疾病的病理改变过程中，血管内皮生长因子（VEGF）呈高表达状态；抗VEGF治疗的临床试验证实，治疗可使脉络膜新生血管膜缩小、液体渗漏减少，在新生血管性年龄相关性黄斑变性、各种病因的脉络膜新生血管膜、糖尿病和静脉阻塞导致的黄斑水肿、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼的治疗中，抗VEGF治疗显示出一定程度的有效性。抗VEGF类药物作用机制n nVEGF分子家族是一类能促血管和淋巴管生成、增加血管通透性的同源二聚体细胞因子。它包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子（PIGF）5个成员，其中VEGF-A又因mRNA剪接方式不同其中VEGF-A最具活性，且与血管生成和血管闭锁中的新生血管化和血管渗漏相关。n nVEGF-AVEGF-AmRNAmRNA剪接方式不同剪接方式不同n nVEGF121VEGF121n nVEGF189VEGF189n nVEGF206VEGF206n nVEGF165VEGF165n nVEGF受体有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种亚型n n由7个免疫球蛋白样结构域串联而成n n膜外部分n n跨膜部分n n膜内部分：具有酪氨酸激酶活性VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3VEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-CVEGF-D激活细胞激活细胞信号转导信号转导促淋巴管生成促血管生成n n目前眼科临床使用的各种抗VEGF类药物其靶向为VEGF或VEGF信号通路中的不同环节，通过抑制VEGF与受体结合引发级联反应，从而抑制脉络膜新生血管生长及血管渗漏，同时维持并不同程度改善患者视力。抗VEGF类药物n nPegaptanib（商品名Macugen）由Eyetech公司研发的小分子干扰RNA类抗VEGF制剂，2004年在美国批准上市，是最早获批用于眼科的抗VEGF药物，由于临床应用不能稳定患者视力，逐渐缩小了其应用范围n n倍伐珠单抗Bevacizumab（商品名Avastin）是人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体，起抑制VEGF受体活性的作用。倍伐珠单抗是批准用于治疗结肠癌的辅助药物，目前更多的是超说明书用于脉络膜新生血管和血管性疾病引发的黄斑水肿的治疗，n n雷珠单抗ranibizumab（商品名Lucentis）由Genentech公司研发的抗VEGF-A单克隆抗体片段。2006在美国上市，2012年获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在我国正式上市，商品名诺适得。作用在VEGF的抗体片段，能广泛结合VEGF165及其他所有VEGF-A异构体。n nVEGFTrap-Eye(商品名Elyea)，Regeneron公司开发的目前最新的抗VEGF药物，于2011年11月18日被美国FDA批准上市。我国正在开展期临床试验。n nVEGFTrap-Eye为可溶性重组VEGFR蛋白，由VEGFR-1膜外第二结构域、VEGFR-2膜外第三结构域、人类免疫球蛋白IgG1的Fc段融合而成，能广泛结合VEGF家族成员，比雷珠单抗有更广泛的亲和力、更稳定的药代动力学特征。抗VEGF类药物临床适应症n n一、一、一、一、AMDAMD抗抗VEGFVEGF类药物的第一类适应证是新生血管生类药物的第一类适应证是新生血管生成，如新生血管性成，如新生血管性AMDAMD，无论是隐匿型还是经典，无论是隐匿型还是经典为主型，抗为主型，抗VEGFVEGF疗法已上升为一线选择方案，在疗法已上升为一线选择方案，在多中心随机对照的临床研究中显示出比光动力或多中心随机对照的临床研究中显示出比光动力或联合光动力疗法的更佳效果。联合光动力疗法的更佳效果。AMDAMD特殊类型息肉特殊类型息肉状脉络膜血管病变的临床试验证明光动力联合抗状脉络膜血管病变的临床试验证明光动力联合抗VEGFVEGF疗法优于单纯抗疗法优于单纯抗VEGFVEGF或单纯光动力治疗，或单纯光动力治疗，是目前的首选疗法。是目前的首选疗法。 n n二、静脉阻塞二、静脉阻塞二、静脉阻塞二、静脉阻塞抗抗VEGFVEGF药物的第二类适应证是靶向血管闭锁导致的药物的第二类适应证是靶向血管闭锁导致的血管渗漏性疾病，如中央静脉阻塞和分支静脉阻塞。已有血管渗漏性疾病，如中央静脉阻塞和分支静脉阻塞。已有研究发现在中央静脉阻塞患者的玻璃体液和视网膜内核层研究发现在中央静脉阻塞患者的玻璃体液和视网膜内核层的病理标本中的病理标本中VEGFVEGF水平上调，水平上调，CRUISECRUISE研究组应用雷珠单研究组应用雷珠单抗注射（抗注射（1 1：1 1：1 1，0.3mg0.3mg组、组、0.5mg0.5mg组及假注射组）观组及假注射组）观察静脉阻塞患者的治疗效果，察静脉阻塞患者的治疗效果，6 6个月后如果个月后如果3 3组患者的最佳组患者的最佳矫正视力矫正视力 20/4020/40或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度 250250ymym，则进行再注射；观察至，则进行再注射；观察至1212个月时，患者最佳矫个月时，患者最佳矫正视力正视力 1515个字母的比例分别为个字母的比例分别为47.0%47.0%、50.8%50.8%及及33.1%33.1%。6 6个月后的观察期内黄斑水肿复发或持续存在是常见现象，个月后的观察期内黄斑水肿复发或持续存在是常见现象，重复注射患者在每一组都占到重复注射患者在每一组都占到2/32/3。而观察期内的患者未。而观察期内的患者未安排光凝治疗，尽管可能部分患者为光凝的适应证。联合安排光凝治疗，尽管可能部分患者为光凝的适应证。联合光凝治疗是否能够缩短治疗周期尚待临床试验证实。光凝治疗是否能够缩短治疗周期尚待临床试验证实。 n n分支静脉阻塞的临床试验同样采用雷珠单抗（分支静脉阻塞的临床试验同样采用雷珠单抗（1 1：1 1：1 1）进行治疗，分为）进行治疗，分为0.3mg0.3mg组，组，0.5mg0.5mg组及假组及假注射组。注射组。6 6个月后个月后3 3组患者如果最佳矫正视力组患者如果最佳矫正视力20/4020/40或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度或相干光断层扫描显示中央视网膜厚度 250m250m，则允许光凝和再注射。治疗至，则允许光凝和再注射。治疗至1212个月个月时，时，3 3组最佳矫正视力组最佳矫正视力 1515个字母的患者分别占个字母的患者分别占56.0%56.0%、60.3%60.3%及及43.9%43.9%。1212个月时黄斑水肿持个月时黄斑水肿持续存在，黄斑区视网膜厚度续存在，黄斑区视网膜厚度250250mm者在者在0.3mg0.3mg组为组为16.4%16.4%，0.5mg0.5mg组为组为13.7%13.7%，0.5mg0.5mg组或假组或假注射组为注射组为21.2%21.2%，假注药组最终也会有，假注药组最终也会有43.9%43.9%的的患者视力改善，表明也有自然病程的恢复，但注患者视力改善，表明也有自然病程的恢复，但注药组的视力改善比较快。抗药组的视力改善比较快。抗VEGFVEGF药物能够减轻水药物能够减轻水肿，却不能清除产生渗漏的异常毛细血管。肿，却不能清除产生渗漏的异常毛细血管。 如何如何使患者较快地恢复视力，同时减少药物的使用频使患者较快地恢复视力，同时减少药物的使用频次值得进一步探讨。次值得进一步探讨。 n n三、糖尿病性黄斑水肿三、糖尿病性黄斑水肿三、糖尿病性黄斑水肿三、糖尿病性黄斑水肿n n糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的发病机制尚不十分明确，高血糖和黄斑水肿的发病机制尚不十分明确，高血糖导致的毛细血管病变、视网膜屏障功能破坏、低氧诱导导致的毛细血管病变、视网膜屏障功能破坏、低氧诱导VEGFVEGF的缓慢的缓慢释放均是产生黄斑水肿的主要原因，有研究表明黄斑水肿患者的玻璃释放均是产生黄斑水肿的主要原因，有研究表明黄斑水肿患者的玻璃体液中体液中VEGFVEGF水平升高。水平升高。RESOLVERESOLVE研究组应用雷珠单抗（研究组应用雷珠单抗（1 1：1 1：1 1）进）进行治疗，分为行治疗，分为0.3mg0.3mg组、组、 0.5mg0.5mg组及假注射组。经组及假注射组。经3 3次注射后视需要次注射后视需要给予激光治疗。观察至给予激光治疗。观察至1212个月时，雷珠单抗组视力比基线上升个月时，雷珠单抗组视力比基线上升（10.39.110.39.1）个字母，而假注射组视力比基线下降（）个字母，而假注射组视力比基线下降（1.414.21.414.2）个）个字母（字母（P=0.000P=0.000）；雷珠单抗组的黄斑中心凹区视网膜厚度下降至）；雷珠单抗组的黄斑中心凹区视网膜厚度下降至（194.2135.1194.2135.1）mm，而假注射组下降至（，而假注射组下降至（48.4153.48.4153.4 4）mm（P=0.000P=0.000）。另一项）。另一项RESTORERESTORE组的研究，也是应用雷珠单抗组的研究，也是应用雷珠单抗（1 1：1 1：1 1）进行治疗，分为）进行治疗，分为0.5mg0.5mg联合假光凝组、辅助性雷珠单抗联合假光凝组、辅助性雷珠单抗0.5mg0.5mg联合光凝组及光凝治疗联合假注射组。观察至联合光凝组及光凝治疗联合假注射组。观察至1212个月时，研究个月时，研究结果显示单独应用雷珠单抗和联合激光治疗的视力改善情况均优于单结果显示单独应用雷珠单抗和联合激光治疗的视力改善情况均优于单独应用激光治疗，黄斑区视网膜厚度较基线增厚，雷珠单抗组为独应用激光治疗，黄斑区视网膜厚度较基线增厚，雷珠单抗组为- -118.7m118.7m，雷珠单抗联合光凝组为，雷珠单抗联合光凝组为-128.3-128.3pjmpjm，单独光凝组为，单独光凝组为- -61.3m61.3m（P=0.000P=0.000），提示联合光凝可获得较好的疗效。应用抗），提示联合光凝可获得较好的疗效。应用抗VEGFVEGF药物可减少血管渗漏，改善黄斑水肿；光凝可消退血管渗漏，药物可减少血管渗漏，改善黄斑水肿；光凝可消退血管渗漏，控制黄斑水肿。但是年治疗次数达控制黄斑水肿。但是年治疗次数达7 7次，患者是否能够承受并坚持治次，患者是否能够承受并坚持治疗尚值得继续探索。疗尚值得继续探索。 n n四、新生血管性青光眼四、新生血管性青光眼四、新生血管性青光眼四、新生血管性青光眼新生血管性青光眼是眼缺血性疾病的严重后新生血管性青光眼是眼缺血性疾病的严重后果，常见于颈动脉狭窄性眼病、中央静脉阻塞、果，常见于颈动脉狭窄性眼病、中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变等。新生血管纤维化后可阻塞糖尿病视网膜病变等。新生血管纤维化后可阻塞前房角，形成虹膜前粘连等，这是眼压升高的主前房角，形成虹膜前粘连等，这是眼压升高的主要原因。要原因。 动物实验证明眼内注射倍伐单抗，药物动物实验证明眼内注射倍伐单抗，药物能够很快穿透至虹膜、睫状体及前房角；临床观能够很快穿透至虹膜、睫状体及前房角；临床观察显示倍伐单抗眼内注射能很快消退新生血管，察显示倍伐单抗眼内注射能很快消退新生血管，但是随着药物作用的消失，新生血管可重新出现。但是随着药物作用的消失，新生血管可重新出现。上述眼内注射治疗可为我们赢得时间进行病因治上述眼内注射治疗可为我们赢得时间进行病因治疗，如全视网膜光凝、周边视网膜冷凝、颈动脉疗，如全视网膜光凝、周边视网膜冷凝、颈动脉系统的介入治疗等，抗系统的介入治疗等，抗VEGFVEGF药物疗法并不能代替药物疗法并不能代替病因治疗。病因治疗。 n n五、早产儿视网膜病变五、早产儿视网膜病变五、早产儿视网膜病变五、早产儿视网膜病变早产儿视网膜病变的发病机制是早产儿视网膜病变的发病机制是VEGFVEGF高表达高表达的结果，抗的结果，抗VEGFVEGF治疗应该能够阻止病变的发展，治疗应该能够阻止病变的发展，特别是后极部早产儿视网膜病变行光凝和手术治特别是后极部早产儿视网膜病变行光凝和手术治疗效果较差者。一项应用倍伐单抗治疗早产儿视疗效果较差者。一项应用倍伐单抗治疗早产儿视网膜病变的多中心随机对照研究，选择网膜病变的多中心随机对照研究，选择1 1区和区和2 2区区3 3期期+ +病变的病变的143143例患儿，随机行倍伐单抗眼内注射例患儿，随机行倍伐单抗眼内注射或常规光凝治疗，结果显示倍伐单抗治疗的优势或常规光凝治疗，结果显示倍伐单抗治疗的优势在在1 1区病变，而区病变，而2 2区病变未见明显效果，注入倍伐区病变未见明显效果，注入倍伐单抗后周边部新生血管仍持续生长，而光凝组的单抗后周边部新生血管仍持续生长，而光凝组的周边部残留瘢痕可能影响周边视野。抗周边部残留瘢痕可能影响周边视野。抗VEGFVEGF治疗治疗的最佳适应证应为的最佳适应证应为3 3期病变。期病变。 n nCoacsCoacs病患者能否安全使用倍伐单抗，以减轻视网病患者能否安全使用倍伐单抗，以减轻视网膜渗出的问题值得探讨。有研究者对合并部分或膜渗出的问题值得探讨。有研究者对合并部分或完全渗出性视网膜脱离的完全渗出性视网膜脱离的8 8例例CoatsCoats病患儿，在常病患儿，在常规的光凝、冷凝基础上，增加了倍伐单抗玻璃体规的光凝、冷凝基础上，增加了倍伐单抗玻璃体腔内注射治疗，平均治疗腔内注射治疗，平均治疗1.751.75次，平均观察次，平均观察8.58.5个个月。结果显示患儿视网膜下液和视网膜渗出均吸月。结果显示患儿视网膜下液和视网膜渗出均吸收，但是有收，但是有4 4例在注药后例在注药后5 5个月，发生玻璃体纤维个月，发生玻璃体纤维组织增生，其中组织增生，其中3 3例发生牵引性视网膜脱离。这例发生牵引性视网膜脱离。这4 4例患儿同时接受了光凝和冷凝治疗，由于例患儿同时接受了光凝和冷凝治疗，由于CoatsCoats病常合并渗出性视网膜脱离，但很少发生牵引性病常合并渗出性视网膜脱离，但很少发生牵引性视网膜脱离，因此不能排除病变发生是倍伐单抗视网膜脱离，因此不能排除病变发生是倍伐单抗的作用。的作用。 思考：长期治疗的安全性n n目前抗VEGF的药物半衰期均短，每46周需要重复治疗。雷珠单抗治疗第1年的平均年注射量约6.9次，倍伐单抗约7.7次。如此频繁的眼内注药治疗潜在发生眼内炎的风险，需慎之又慎。n n治疗标准：