药药物流行病学研究物流行病学研究在在药药品不良反品不良反应监测应监测中中的的应应用用复旦大学附属复旦大学附属华华山医院山医院 时颖华时颖华 王大猷王大猷2005-4-231.内内 容容一、一、药药物流行病学的由来与形成物流行病学的由来与形成二、二、药药物流行病学的物流行病学的发发展及展及现现状状三、三、药药物流行病学研究方法物流行病学研究方法2005-4-232.1 1、什么是、什么是药药物流行病学物流行病学 ？Pharmacoepidemiology一一词词，1984年首次出年首次出现现一门研究药物在人群中的应用及效应的学科将将流流行行病病学学的的理理论论、方方法法与与知知识识应应用用于于研研究究药药物的物的应应用与效用与效应应的学科。的学科。药药物物流流行行病病学学的的精精髓髓在在于于临临床床药药理理学学与与临临床流行病学二条道路的交会。床流行病学二条道路的交会。2005-4-233.什么是药物流行病学 ？ 研研究究ADR的的最最早早做做法法-收收集集可可能能与与用用药药有有关的不良反关的不良反应应的的报报告告 报报告告中中的的药药物物与与不不良良反反应应之之间间因因果果关关系系的的判判断断，由由于于有有多多种种因因素素混混杂杂，有有一一定定难难度度。为为了了能能科科学学地地判判断断志志愿愿报报告告中中的的药药物物和和不不良良反反应应之之间间的的因因果果关关系系，学学术术研研究究部部门门、制制药药公公司司、药药政政机机构构乃乃至至司司法法部部门门不不得得不不向向流流行行病学学科求助。病学学科求助。 2005-4-234.什么是药物流行病学 ？于于是是，研研究究的的主主要要方方向向从从对对ADR药药理理学学方方面面的的研研究究逐逐步步变变成成了了对对ADR事事件件的的研研究究；对对药药物物与与发发生生的的不不良良事事件件之之间间的的因因果果关关系系，也也从从临临床床的的总总体体判判断断，逐逐步步发发展展为为运用流行病学比运用流行病学比较对较对照的方法来照的方法来鉴别鉴别。临临床床药药理理学学和和流流行行病病学学渐渐渐渐靠靠拢拢、结结合合，最最终终产产生生了了一一门门新新的的学学科科药药物物流流行行病学病学2005-4-235.什么是药物流行病学 ？药药物物流流行行病病学学是是临临床床药药理理学学和和流流行行病病学学两两学学科科相相互互渗渗透透发发展展的的一一门门交交叉叉学学科科，是是用用于于指指导导科科学学地地进进行行药药品品上上市市后后监监测测，尤尤其其是是药药品品不不良良反反应应监测监测的的应应用性学科。用性学科。目目标标是是向向医医药药界界及及医医药药管管理理部部门门提提供供人人群群药药物物利利用用信信息息和和药药品品安安全全性性、有有效效性性信信息息，为为药药品品上上市后的再市后的再评评价和价和临临床合理用床合理用药药提供决策依据。提供决策依据。工作重点工作重点之一是之一是进进行行药药物上市后不良反物上市后不良反应监测应监测。2005-4-236.2、药药物流行病学的形成物流行病学的形成过过程程 药药物物流流行行病病学学的的发发展展可可追追朔朔到到6060年年代代初初，它它很很大大程程度度上上是是在在药药政政管管理理机机构构和和制制药药企企业业，希希望望能能更更科科学学、更更正正确确地地处处理理药药物物可可疑疑的的安安全全问问题题的的要要求求推推动动下下，形成和形成和发发展起来的展起来的2005-4-237.药物流行病学的形成过程近百年来，作用近百年来，作用强强的的药药物不断涌物不断涌现现，病人得到了更，病人得到了更有效的治有效的治疗疗，但也更多遭受了，但也更多遭受了药药物物带带来的危害。来的危害。美国住院病人中：美国住院病人中：后后果果严严重重的的ADR的的发发生生率率为为6.7，致致死死的的ADR发发生率生率为为0.32估估计计（1994年）共有：年）共有：2 216 000例住院病人例住院病人发发生生严严重的重的ADR106 000例因例因ADR致死致死居美国主要死因的第居美国主要死因的第4至第至第6位位2005-4-238.药物流行病学的形成过程药药物流行病学学科形成和物流行病学学科形成和发发展展的直接起因是的直接起因是药药物物对对人人类类的危的危害。害。2005-4-239.药物流行病学的形成过程药药政政管管理理的的历历史史人人类类与与ADR斗争的斗争的历历史史药药政政法法规规的的建建立立和和变变动动对对发发生的生的ADR事件作出的反事件作出的反应应2005-4-2310.药政管理的历史人类与ADR斗争的历史1906年年：美美国国市市场场上上食食品品和和药药品品中中掺掺假假、贴贴假假标标签签的的现现象象十十分分猖猖厥厥“纯纯化化食食品品、药药品品法法案案”1937年年：氨氨苯苯磺磺胺胺酏酏剂剂事事件件1938年年美美国国通通过过了了“食品、食品、药药品和化品和化妆妆品法品法” 要要求求药药物物在在上上临临床床前前做做毒毒理理试试验验，并并要要求求有有关关厂厂商商收收集集药药物物安安全全性性方方面面的的数数据据，在在药药物物上上市市前前报报告告给给食食品品与与药药品品管管理理局局( (Food Food and and Drug Drug Administration, FDA)Administration, FDA)2005-4-2311.药政管理的历史人类与ADR斗争的历史50年年代代初初：氯氯霉霉素素致致再再生生障障碍碍性性贫贫血血ADR开始开始为为人瞩目人瞩目1952年：第一部年：第一部ADR教科教科书书在荷在荷兰兰出版出版1960年年：美美国国FDA开开始始收收集集ADR报报告告，并并主主持了以医院持了以医院为为基地的基地的药药物物监测计监测计划。划。 1961年年：沙沙利利度度胺胺事事件件各各国国对对药药政政法法规规作作了重大了重大调调整整2005-4-2312.药政管理的历史人类与ADR斗争的历史1962年：美国通年：美国通过过Kefauver-Harris修正法修正法 要要求求对对19381938年年至至19621962年年间间上上市市的的所所有有药药物物逐逐一一再再评评价价，淘淘汰汰不不安安全全、无无效效的的药药物物与与制制剂剂对对新新药药临临床床试验试验在得出安全性数据方面的局限性有了察在得出安全性数据方面的局限性有了察觉觉英英、德德、瑞瑞典典等等国国建建立立ADR志志愿愿报报告告监监测测体体系系(Spontaneous reporting system，SRS)、国国家家药药物物安全安全监测监测中心或中心或药药物安全委物安全委员员会会世世界界卫卫生生组组织织(World Health Organization, WHO)设设立立专专门门部部门门，收收集集、鉴鉴定定来来自自各各国国药药物物监监测测部部门门的的资资料料2005-4-2313.药物流行病学的形成过程 60年代中期：年代中期：英英、美美、瑞瑞典典等等国国出出现现了了一一系系列列药药物物应应用用研究研究(Drug Utilization Studies)的文章的文章 提提供供了了临临床床用用药药的的信信息息。随随后后，医医药药界界开开始始了了对对不不合合理理处处方方的的机机率率及及引引起起因因素素的的调查调查研究研究2005-4-2314.药政管理的历史人类与ADR斗争的历史70年代年代发现发现：氯氯碘碘喹喹啉啉可可以以引引起起严严重重的的亚亚急急性性脊脊髓髓视视神神经经病病( Sub-acute myelooptic neuropathy, SMON)孕孕妇妇使使用用己己烯烯雌雌酚酚， 可可引引起起其其女女性性后后代代在在一一、二十年后，出二十年后，出现现子子宫颈宫颈或阴道的或阴道的细细胞腺癌及畸型胞腺癌及畸型普拉洛普拉洛尔尔可引起眼可引起眼粘膜粘膜皮肤皮肤综综合征合征保泰松和保泰松和恶恶性血液疾病有性血液疾病有联联系系2005-4-2315.药 政 管 理 的 历 史人 类 与ADR斗 争 的 历 史80年代年代发现发现：非非甾甾体体抗抗炎炎药药替替尼尼酸酸和和苯苯恶恶洛洛芬芬可可引引起起致致死死性性的的肝肝脏脏疾患；疾患；非甾体抗炎非甾体抗炎药药佐美酸佐美酸钠钠和和过过敏性敏性样样反反应应有相关性；有相关性；吲哚吲哚美辛的一种美辛的一种缓释缓释制制剂剂可引起小可引起小肠肠穿孔；穿孔；舒洛芬可引起急性舒洛芬可引起急性胁胁腹痛及可逆性的急性腹痛及可逆性的急性肾肾衰；衰；异异维维A酸可引起出生缺陷；酸可引起出生缺陷；2005-4-2316.药 政 管 理 的 历 史人 类 与ADR斗 争 的 历 史90年代年代发现发现：二二氢氢埃托啡可致埃托啡可致严严重的依重的依赖赖性；性；替替马马沙沙星星可可引引起起致致死死性性的的严严重重不不良良反反应应2005-4-2317.药政管理的历史人类与ADR斗争的历史2000年年苯丙醇胺可增加出血性苯丙醇胺可增加出血性脑脑中中风风的危的危险险2001年年西立伐他汀可致横西立伐他汀可致横纹纹肌溶解症和肌溶解症和肾肾衰等衰等2004年年罗罗非西布可增加心血管危非西布可增加心血管危险险性性2005-4-2318.药物流行病学的形成过程 一一系系列列在在药药物物投投入入市市场场后后才才发发现现的的ADR， 促促使使医医药药界界有有识识之之士士进进一一步步认认识识到到：新新药药临临床床试试验验有有局局限限性性，必必须须系系统统地地建建立立新新的的、在人群中研究在人群中研究药药物反物反应应的方式。的方式。 经经过过各各国国药药学学界界、医医学学界界与与流流行行病病学学界界的的多多年年努努力力，一一门门研研究究药药物物在在大大样样本本人人群群中中的的应应用用及及效效应应的的新新学学科科药药物物流流行行病病学学逐逐渐渐形成。形成。2005-4-2319.3、药药物流行病学学科迅速物流行病学学科迅速发发展的促成因素展的促成因素（一一）新新药药临临床床试试验验即即使使设设计计得得再再好好、 规规模模再再大大，也也无无法法预预先先发发现现药药物物上上市后出市后出现现的罕的罕见见或偶或偶发发的反的反应应。2005-4-2320.药物流行病学学科迅速发展的促成因素 据据统统计计，由由于于新新药药临临床床试试验验的的局局限限性性，英英、美美和和西西班班牙牙三三国国在在19741974到到19931993年年的的2020年年里里，上上市市后后因因发发现现安安全全性性问问题题，不不得得不不从从市市场场上上撤撤消消的的药药品品，约约占占该该期期间间上上市市药药品品的的3%-4%3%-4% 。新新药药临临床床试试验验的的局局限限性性，正正是是药药物物流流行行病病学学学学科科得得以以存存在在和和发发展的根本原因。展的根本原因。2005-4-2321.药物流行病学学科迅速发展的促成因素（二二）药药物物品品种种和和应应用用的的持持续续不不断断的的增增加加，以以及及医医疗疗保保险险都都要要求求研研究究的的数数据据不不仅仅是是疾疾病病流流行行病病学学的的和和药药物物应应用用方方面面的的，还还应应包包括括对对药药品品在在人人群群中中应应用用的的效效应应作作量量的的分分析析所所需需的的分分子子、分分母母，以以及及可可用用于于测测定定病病人人的的疾疾病病、合合用用其其他他药药物物等等混混杂杂因因素素和和危危险险因因子子的的数数据据的研究的研究。2005-4-2322.药物流行病学学科迅速发展的促成因素（三三）从从社社会会大大样样本本人人群群得得出出的的数数据据的的分分析析方方法法有有了了突突破破性性的的发发展展，对对从从社社会会大大样样本本人人群群中中得得出出的的数数据据的的价价值值有有了了更更深深的的认认识识。这这些都些都为为学科的迅速学科的迅速发发展展创创造了客造了客观观条件。条件。（四四）由由于于各各种种流流行行病病学学研研究究经经常常得得出出相相悖悖的的结结论论，近近年年来来认认识识到到对对各各种种问问题题都都有有必必要要在在不不同同的的人人群群中中作作2、3次次以以上上的的流流行行病病学学研研究究，为为用用药药出出现现的的危危险险性性的的假假设设提提供供充足的依据。充足的依据。2005-4-2323.4、开展、开展药药物流行病学研究的意物流行病学研究的意义义（一一）可可积积累累比比新新药药临临床床试试验验大大得得多多的的病病人人数数据据，可可更更确确切切地地估估测测药药物物治治疗疗的的效效应应和和不不良良反反应应的的发发生率。生率。（二二）使使那那些些滞滞后后很很长长时时间间的的药药物物反反应应的的研研究究成成为为可能。可能。 如如孕孕妇妇暴暴露露于于己己烯烯雌雌酚酚，使使女女性性子子代代一一、二二十十年年后后发发生生子子宫宫颈颈癌癌或或阴阴道道细细胞胞腺腺癌癌的的相相关关性性研研究究只只有在上市后的研究中才能有在上市后的研究中才能发现发现。2005-4-2324.开展药物流行病学研究的意义（三三）可可观观察察药药物物对对老老人人、儿儿童童、孕孕妇妇等人群的效等人群的效应应。（四四）可可探探寻寻其其他他疾疾病病、其其他他药药物等因素物等因素对药对药物效物效应应的影响。的影响。（五五）可可研研究究医医生生处处方方的的方方式式、病人用病人用药药的方式及其影响因素的方式及其影响因素。2005-4-2325.开展药物流行病学研究的意义（六六）可可观观察察到到严严重重超超量量用用药药时时药药物物对对人体的效人体的效应应。（七七）可可严严密密的的研研究究和和药药物物使使用用有关的有关的经济问题经济问题。2005-4-2326.二、二、药药物流行病学学科的物流行病学学科的发发展展现现状状 北北美美、大大多多数数欧欧洲洲国国家家以以及及许许多多亚亚洲洲国国家家的的药药政政管管理理机机构构都都通通过过各各种种方方式式积积极极学学习习和和掌掌握握这这一一新新学学科科。美美、英英、法法、荷荷、瑞瑞典典等等一一些些国国家家的的药药政政机机构构中中，已已专专门门有有部部门门或或人人员员对对该该学学科科作作研研究究。许许多多世世界界著著名名的的制制药药公公司司也也已已建建立立了了药药物物上上市市后后监监测测的的功功能能，并并进进行行药药物流行病学物流行病学专业专业人人员员的培的培训训。2005-4-2327.药物流行病学学科的发展现状 欧欧美美许许多多大大学学的的医医学学院院、药药学学院院与与公公共共卫卫生生学学院院也也都都开开设设了了药药物物流流行行病病学学的的课课程程，进进行行药药物流行病学的研究。物流行病学的研究。国国际药际药物流行病学年会，从物流行病学年会，从1985年起开始年起开始举举行行1989年年正正式式组组建建了了国国际际药药物物流流行行病病学学学学会会（International Society of Pharmacoepidemiology) 学学术专术专刊、刊、专专著、著、专业组织专业组织国国际组织际组织、国、国际际会会议议、国、国际际网网络络、国、国际际数据数据库库2005-4-2328.药物流行病学学科的发展现状国外有关刊登国外有关刊登药药物流行病学稿件的物流行病学稿件的杂杂志有志有:临临床床药药理理学学与与治治疗疗学学杂杂志志（Journal of Clinical Pharmacology &Therapeutics）临临床床研研究究与与药药物物发发展展杂杂志志(易易名名为为临临床床研研究究与与药药 物物 流流 行行 病病 学学 杂杂 志志 ） （ Journal of Clinical Research and Drug Development，Journal Clinical Research and Pharmacoepidemiology ） 药药 物物 流流 行行 病病 学学 杂杂 志志 （ Journal of Pharmacoepidemiology） 药药 物物 流流 行行 病病 学学 与与 安安 全全 用用 药药 （Pharmacoepidemiology and Drug Safty） 临临 床床 流流 行行 病病 学学 杂杂 志志 （ Jouranl of Clinical Epidemiology）2005-4-2329.药物流行病学学科的发展现状 学科在我国学科在我国上上海海医医科科大大学学临临床床药药理理委委员员会会发发起起的的多多家家医医院院对对心心血血管管病病房房、精精神神科科病病房房、儿儿科科病病房房、 老老年年科病房等科病房等进进行的行的ADR集中集中监测监测（80年代中期）；年代中期）；卫卫生生部部药药政政局局ADR监监测测试试点点（1988年年，北北京京3家、上海家、上海7家医院）；家医院）；卫卫生部生部ADR监监察中心成立（察中心成立（1989年年11月）；月）；第第二二次次ADR志志愿愿报报告告监监测测试试点点（1990年年，上上海海、北北京京、湖湖北北、广广东东、 黑黑龙龙江江等等省省市市和和解解放放军军总总医院）；医院）；2005-4-2330.“药药物流行病学物流行病学杂杂志志”（ 1992年年9月，武月，武汉汉）药药物流行病学学物流行病学学术术会会议议（1995年年4月，武月，武汉汉）“咪咪唑唑类类驱驱虫虫药药和和迟迟发发性性脑脑病病相相关关性性的的药药物物流流行行病病学学研研究究”（ 温温州州医医学学院院郑郑荣荣远远等等）学科在我国学科在我国发发展的展的标标志之一志之一药 物 流 行 病 学 学 科 的 发 展 现 状学科在我国学科在我国2005-4-2331.三、三、药药物流行病学研究方法物流行病学研究方法1、药药物流行病学研究程序物流行病学研究程序2、药药物流行病学研究方法物流行病学研究方法3、方法的分、方法的分类类与比与比较较4、方法的、方法的选择选择2005-4-2332.1、药药物物流流行行病病学学的的研研究究程程序序流行病学研究的三个步流行病学研究的三个步骤骤：（一）研究代表研究（一）研究代表研究对对象的一个象的一个样样本。本。（二二）把把从从研研究究样样本本中中得得出出的的资资料料推推论论至至整整个个人人群群，观观察察是是否否因因机机会会所所致致，即即由由随随机机变变异异所所引引起起。评评价价其其可可能能性性，进进行行统统计计检检验验，即即对对两两组组结结果果间间的的差差异异是否由机会引起的概率作定量是否由机会引起的概率作定量测测定。定。（三三）把把第第二二步步得得出出的的结结论论抽抽象象至至科科学学的的理理论论，即即因因果果性性的的结结论论。需需要要把把这这一一联联系系在在研研究究的的人人群群之之外外的的人群中人群中( (包括不代表研究包括不代表研究样样本的人群本的人群)验证验证。2005-4-2333.图图药药物流行病学研究程序物流行病学研究程序 样样本本 缺乏缺乏 统计统计学学联联系系可疑因素与疾病无关可疑因素与疾病无关 有有 有有 偏倚偏倚人人为为的的联联系系 无无 有有 混混杂杂间间接的接的联联系系 无无 不符合不符合 因果因果联联系系标标准准非因果关系非因果关系 符符合合 因果因果联联系系2005-4-2334.2、药药物流行病学的研究方法物流行病学的研究方法（1 1）个例）个例报报道道(Case Reports)(Case Reports)（2 2）病例）病例组报组报告告(Case Series)(Case Series)（3 3）长长期期趋趋向分析向分析(Analyses of Secular Trends)(Analyses of Secular Trends)（4 4）病例）病例对对照研究照研究(Case-Control Studies)(Case-Control Studies)（5 5）队队列研究列研究(Cohort Studies)(Cohort Studies)（6）随机）随机临临床研究床研究(Randomized Clinical Trials)2005-4-2335.（1）个例）个例报报道道(Case Reports) 即即对对个个别别病病例例的的简简单单报报道道。在在药药物物流流行行病病学学研研究究中中，个个例例报报道道描描述述的的是是个个别别病病例例暴暴露露于于药药物物，然然后后发发生生了了往往往往是是不不良良的的结结果。果。 个个例例报报道道的的用用处处是是提提出出有有关关药药物物效效应应方方面的假面的假设设，供，供较严较严格格设计设计的研究作的研究作检验检验。2005-4-2336.（2）病例）病例组报组报告告(Case Series)对对一一系系列列单单一一暴暴露露的的病病人人，描描述述和和评评价价其其临临床床结结果果，也也可可是是对对一一系系列列相相同同临临床床结结果的病人，研究其以往的暴露。果的病人，研究其以往的暴露。病病例例组组报报告告的的病病例例通通常常是是来来自自同同一一家家医医院或医院或医疗单疗单位。位。2005-4-2337.病例组报告（1）可用来可用来对对不良反不良反应应的的发发生率作定量生率作定量评评估；估；例例如如: :美美国国对对哌哌唑唑嗪嗪的的上上市市后后的的监监测测就就是是为为了了对对其首其首剂剂反反应应的的发发生率作定量生率作定量评评估；估； （2）可可用用来来确确定定某某种种不不良良反反应应在在比比临临床床试试验验大的人群中是否出大的人群中是否出现现。例例如如: :对对西西咪咪替替丁丁的的上上市市后后监监测测就就是是为为了了发发现现可能在大可能在大样样本人群使用中出本人群使用中出现现的的问题问题。（3）提供暴露病人的疾病描述；提供暴露病人的疾病描述；（4）不能确定）不能确定问题问题的因果性的因果性质质。 2005-4-2338.（3）长长期期趋趋向分析向分析 (Analyses of Secular Trends) 也也 称称 为为 生生 态态 研研 究究 (Ecological Studies)，测测定定假假设设为为原原因因的的暴暴露露趋趋向向和和假假设设为为效效应应的的疾疾病病趋趋向向，研研究究二个二个趋趋向是否一致。向是否一致。2005-4-2339.长期趋向分析1）可用来可用来为为假假设设快速提供快速提供证证据或作出否定。据或作出否定。2）缺缺乏乏来来自自个个例例的的数数据据，研研究究的的是是一一组组病病例例，不能控制混不能控制混杂变杂变量。量。 对对于于那那些些趋趋向向与与结结果果的的趋趋向向相相符符合合的的暴暴露露，长长期期趋趋向向分分析析的的方方法法不不能能用用来来区区分分何何种种因因素素更更象象真真正正的的原原因因。例例如如近近年年来来美美国国妇妇女女的的肺肺癌癌死死亡亡率率一一直直在在增增长长，这这一一情情况况确确实实也也和和观观察察到到的的美美国国妇妇女女吸吸烟烟率率的的增增长长相相符符合合，似似乎乎支支持持吸吸烟烟与与肺肺癌癌有有联联系系的的假假设设。但但是是美美国国职职业业妇妇女女的的比比率率也也一一直直在在增增长长，不能排除有些不能排除有些职业职业和和发发生肺癌有生肺癌有联联系。系。2005-4-2340.（4）病例）病例对对照研究照研究 (Case-Control Studies) 把把患患某某种种疾疾病病的的病病人人组组与与不不患患有有该该疾疾病病的的对对照照组组相相比比较较，寻寻找找在在既既往往暴暴露露上的差异。上的差异。2005-4-2341.病例对照研究（1）在在研研究究引引起起某某一一疾疾病病的的多多种种可可能能原原因因时时特特别别有有用用。可可以以应应用用相相同同的的病病例例组组和和对对照照组组研究任何可能是危研究任何可能是危险险因素的暴露。因素的暴露。（2）对对于于研研究究那那些些较较为为罕罕见见的的病病例例也也特特别别有有用，因用，因为为能保能保证证得到充分数目的病例。得到充分数目的病例。例例如如经经典典的的己己烯烯雌雌酚酚与与阴阴道道腺腺癌癌的的研研究究，只只研究了研究了8 8个病例和个病例和3232个个对对照。照。（3）一一般般是是回回顾顾性性地地获获取取暴暴露露信信息息。受受到到回回顾顾性地收集的性地收集的资资料是否可靠的限制。料是否可靠的限制。（4）对对照照组组选选择择不不当当可可导导致致选选择择偏偏倚倚，造造成成错误结论错误结论。2005-4-2342.（5）队队列研究列研究 (Cohort Studies) 又又称称为为群群组组研研究究。在在某某特特定定人人群群中中确确定定两两组组，一一组组暴暴露露于于某某一一可可疑疑的的致致病病因因素素或或者者具具有有某某种种被被怀怀疑疑与与所所研研究究的的疾疾病病的的发发生生有有关关的的特特征征，另另一一组组则则不不暴暴露露于于该该可可疑疑因因素素或或不不具具有有该该特特征征。两两组组除除暴暴露露有有差差别别外外，其其余余方方面面应应基基本本相相似似。所所有有这这两两组组的的对对象象都都被被同同样样地地观观察察一一段段时间时间，然后，然后寻寻找两找两组结组结果的差异。果的差异。 一一般般把把暴暴露露病病人人与与不不暴暴露露病病人人相相比比较较，也也可把一种暴露与另一种暴露比可把一种暴露与另一种暴露比较较。2005-4-2343.队队列研究的特点列研究的特点（1）不不存存在在病病例例对对照照研研究究选选择择对对照照组组的的困困难难。不不存存在在回回顾顾性性收收集集资资料料所所存存在在的的可可靠靠性性问问题题。因因此此，比比病病例例对对照研究照研究论证论证的的结结果的因果性更果的因果性更强强。（2）在在研研究究一一种种暴暴露露（尤尤其其是是较较少少见见的的暴暴露露）引引出出多多种种结结果果时时，尤，尤为为有用。有用。（3）进进行那些行那些结结果果较为较为少少见见的研究的研究时时，需要极大的，需要极大的样样本。本。（4）研究潜伏期）研究潜伏期较长较长的的药药物效物效应应，需要花，需要花费较长费较长的的时间时间。2005-4-2344.队队列研究和病例列研究和病例对对照研究的出照研究的出发发点不同点不同病病例例对对照照研研究究选选择择病病人人的的出出发发点点是是是是否否有有某种疾病，然后研究其既往的暴露。某种疾病，然后研究其既往的暴露。队队列列研研究究选选择择病病人人的的出出发发点点是是是是否否有有某某种种暴露，然后研究其以后的疾病暴露，然后研究其以后的疾病过过程。程。2005-4-2345.病例病例对对照研究和照研究和队队列研究的分析列研究的分析比比较较及差及差别别1 1相相对对危危险险度度(Relative Risk(Relative Risk，RR)RR)暴暴露露组组中中疾疾病病的的发发生生率率与与非非暴暴露露组组中中疾病的疾病的发发生率的比生率的比值值。2005-4-2346.1）相相对对危危险险度度不不是是频频率率，不不意意味味着着疾疾病病的的发发生生率率。如如某某暴暴露露的的相相对对危危险险度度是是1010，仅仅说说明明有有该该暴暴露露的的发发病病的的概概率率比比无无该该暴暴露露的的发发病病的的概概率率大大1010倍倍。假假如如该该疾疾病病是是罕罕见见病病，暴露者疾病的暴露者疾病的发发生率仍然可以很小。生率仍然可以很小。2 2）相相对对危危险险度度大大于于1.01.0，就就说说明明研研究究中中的的暴暴露露对对象象比比不不暴暴露露的的对对象象患患病病的的危危险险性性大大，或或是是说说明明暴暴露露可可能能是是疾疾病病的的原原因因。相相对对危危险险度度小小于于1.01.0，则则说说明明暴暴露露对对象象比比不不暴暴露露对对象象患患病病的的危危险险性性小小，或或是是说说明明暴暴露露可可能能可可以以防防止止疾疾病病。相相对对危危险险度度为为1.01.0，则则意意味味着着暴暴露露与与非非暴暴露露对对象象患患病病的的危危险险相相同同，或或是是说说明暴露可能与疾病无关明暴露可能与疾病无关。2005-4-2347.2比比值值比比(Odds Ratio，OR) 比比值值(odds)的的含含意意是是:若若某某事事件件发发生生的的概概率率为为Pr，不不发发生生的的概概率率为为1Pr，则则发发生生与与不不发发生生的的概概率率之之比比Pr(1Pr)称称为为该该事事件件发发生的比生的比值值。 在在病病例例对对照照研研究究中中可可用用比比值值比比，作作为为相相对对危危险险度的一种近似估度的一种近似估计计。2005-4-2348. 如如图图，病病例例组组中中暴暴露露的的比比值值为为A AC C，对对照照组组中中暴暴露露的的比比值值为为B BD D，则则病病例例组组暴暴露露的的比比值值与与对对照照组组暴露的比暴露的比值值之比之比OROR(A(AC)C)(B(BD)D)ADADBCBC。队队列研究列研究因素因素有（暴露有（暴露组组）无（非暴露无（非暴露组组）病例病例对对照研究照研究疾病疾病有（病例有（病例组组）无（无（对对照照组组）ABCD2005-4-2349.3、特异危、特异危险险度度(excess risk) 也也称称危危险险差差异异(risk difference)或或归归因因危危险险度度(attributable risk，AR)。是是二二组组发发生生率率之之差差，代代表表了了暴暴露露引引起的疾病起的疾病发发生率的增加。生率的增加。2005-4-2350. 特特异异危危险险度度的的大大小小不不仅仅与与两两个个率率的的差差别别有有关关，还还与与两两个个率率的的绝绝对对值值大大小小有有关关。例例如如，两两个个率率分分别别为为120120和和110110时时，特特异异危危险险度度为为1010；若若两两个个率率分分别别为为1111和和11时时，特特异异危危险险度度也也为为1010。显显然然，1111与与11的的差差别别要要比比120120与与110110的的差差别别大大得得多多。在在研研究究问问题题的的因因果果性性质质时时，相相对对危危险险度度更更为为重重要要，而而研研究究暴暴露露对对发发生生率率的的影影响响时时，特特异异危危险险度度更更常常考考虑虑。2005-4-2351.（6）随机）随机临临床研究床研究 实实验验性性的的研研究究，是是研研究究人人员员对对每每一一受受试试者者所所受受的的治治疗疗均均予予干干预预的的研研究究方方式式。即即研研究究人人员员把把受受试试者者随随机机分分组组进进行行临临床床研研究。究。 例例如如，理理论论上上可可把把已已婚婚生生殖殖期期妇妇女女随随机机分分成成使使用用和和不不使使用用口口服服孕孕药药二二组组，然然后后观观察在静脉栓塞察在静脉栓塞发发生率上二生率上二组组的差异的差异。2005-4-2352.随机随机临临床研究的特点：床研究的特点：1）使使可可能能带带有有不不明明的的或或不不能能测测定定的的混混杂杂因因素素的的研研究究组间进组间进行比行比较较的唯一的唯一办办法。法。2）所所论论证证的的因因果果联联系系比比之之其其他他任任何何方方法法所所论论证证的的都都更有更有说说服力。服力。3）从从伦伦理道德上理道德上讲难讲难以着手。以着手。4）有人有人为为因素。因素。5）开开销较销较大。大。6）在在药药物物流流行行病病学学研研究究中中，这这一一方方法法主主要要用用于于药药物物效效应应的的补补充研究充研究。2005-4-2353.3 3、药药物物流流行行病病学学研研 究方法的分究方法的分类类与比与比较较2005-4-2354.表表 流行病学各种研究方法的流行病学各种研究方法的优优缺点缺点2005-4-2355.表流行病学研究方法表流行病学研究方法从确定受从确定受试对试对象的方式划分象的方式划分病例病例对对照研究照研究队队列研究列研究实验实验研究研究( (临临床床试验试验) )从收集研究数据的方式划分从收集研究数据的方式划分回回顾顾性研究性研究前瞻性研究前瞻性研究横断面研究横断面研究2005-4-2356.4、药药物物流流行行病病学学研研究究方法的方法的选择选择每一种研究方法都有一定的科学价每一种研究方法都有一定的科学价值值2005-4-2357. 个个例例报报道道和和病病例例组组系系列列提提出出联联系系的假的假设设； 长长期期趋趋向向分分析析和和病病例例对对照照研研究究探探索索联联系的可能性；系的可能性； 如如果果研研究究的的问问题题并并不不迫迫切切且且有有资资金金保保证证，也也可可进进行行队队列列研研究究和和随随机机临临床床试验试验。2005-4-2358.例：例： 口口服服避避孕孕药药是是否否引引起起静静脉脉栓栓塞塞的的问问题题，开开始始由由个个例例报报道道和和病病例例组组研研究究提提出出假假设设，然然后后通通过过长长期期趋趋向向分分析析和和一一系系列列的的病病例例对对照照研研究究作作进进一一步步探探索索。以以后后，由由于于口口服服避避孕孕药药的的重重要要意意义义、大大量量的的用用药药人人群群，以以及及用用药药者者主主要要是是健健康康的的青青壮壮年年妇妇女女等等因因素素，又又进进行行了了二二次次长长期期的的、大大规规模模的的队队列列研研究究。这这一一问问题题可可能能更更值值得得用用随随机机临临床床试试验验的的方方法法研研究究，只只是是从从伦伦理理道道德德考考虑虑不能不能进进行。行。2005-4-2359.例：例： 沙沙利利度度胺胺（反反应应停停）并并非非是是重重要要的的、突突破破性性的的药药物物。由由于于药药物物不不良良反反应应严严重重，在在发发表表了了个个例例报报道道，进进行行了了病病例例对对照照研研究究和和长长期期趋趋向向分分析析后后，就就立立即即从从市市场场上上撤撤消消，没没有有必必要要再再等等待待做做队队列列研研究究和和随随机机临临床床试试验验。事事后后进进行行了了一一项项回回顾顾性性的的队队列列研研究究，比比较较了了胚胚胎胎四四肢肢发发育育期期用用药药和其他和其他时时期用期用药药的的结结果。果。2005-4-2360. 药药物物流流行行病病学学一一词词的的问问世世已已有有20年年，学学科科的的蓬蓬勃勃发发展展是是近近十十几几年年来来的的事事。药药物物流流行行病病学学对对药药政政政政策策的的制制订订以以及及对对人人民民群群众众健健康康状状况况与与生生活活质质量量，已已经经产产生生了了强强烈烈的的影影响响并并将将继继续续产产生影响生影响。2005-4-2361.预计预计今后：今后： 药药物物流流行行病病学学研研究究的的重重点点将将从从药药物物与与不不良良事事件件间间因因果果关关系系、危危险险程程度度的的评评估估，趋趋向向于于处处理理较较复复杂杂的的问问题题，比比如如疾疾病病与与药药物物不不良良反反应应（总总体体上上的的或或是是某某类类反反应应），在在看看病病、住住院院、发发病病率率、死死亡亡率率、费费用用等等方方面面对对卫卫生生资资源源的的影影响响，为为卫卫生生资资源的源的选择选择，提供更科学的方法。，提供更科学的方法。2005-4-2362.2005-4-2363.