临 床 血 脂 学与动脉粥样硬化1临床血脂学与动脉粥样硬化基 础 篇2临床血脂学与动脉粥样硬化【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油甘油三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、固醇、类固醇固醇、类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞参与合成细胞浆膜、类固醇、浆膜、类固醇、胆汁酸胆汁酸3临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白】由于甘油三酯和胆固醇都是疏由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质水性物质, , 不能直接在血液中不能直接在血液中被转运被转运, , 同时也不能直接进入同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂中的特殊蛋白质和极性类脂( (如如磷脂磷脂) )一起组成一个亲水性的球一起组成一个亲水性的球状巨分子状巨分子, , 才能在血液中被运才能在血液中被运输输, , 并进入组织细胞。这种球并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。状巨分子复合物就称作脂蛋白。4临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白】5临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白和载脂蛋白】脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成组成, , 绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成, , 并主要并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白载脂蛋白(Apo)(Apo), , 现已发现有现已发现有2020余种载脂蛋白。余种载脂蛋白。 载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中过程中, , 有几种酶也起很重要的作用有几种酶也起很重要的作用, , 主要包括脂蛋主要包括脂蛋白脂酶白脂酶(LPL)(LPL)和甘油三酯脂酶和甘油三酯脂酶(HTGL)(HTGL)。6临床血脂学与动脉粥样硬化【载脂蛋白】7临床血脂学与动脉粥样硬化【载脂蛋白】8临床血脂学与动脉粥样硬化【载脂蛋白】9临床血脂学与动脉粥样硬化脂蛋白脂蛋白 分子大小分子大小(nm)(nm)化学组成化学组成(%)(%)FCFCPLPLApoApoTGTGCECECMCM80-50080-5002 25 52 288883 3VLDLVLDL30-8030-807 718189 954541212IDLIDL25-3025-309 91919171722223333LDLLDL20-2520-259 9222222226 64141Lp(a)Lp(a)26269 9181834343 33636HDLHDL2 210106 6282844444 41818HDLHDL3 38 83 3252555553 31414【脂蛋白的组成】10临床血脂学与动脉粥样硬化0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径 (nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLp(a)Lp(a)CMCM残粒残粒密度 (g/ml)【脂蛋白的大小】11临床血脂学与动脉粥样硬化Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.HDLHDLLDLLDLCM,VLDL, IDLCM,VLDL, IDL 30 nm 30 nm20222022 nmnmPotentially proinflammatoryPotentially proinflammatory915 nm915 nmPotentially anti- Potentially anti- inflammatoryinflammatory【脂蛋白的大小】12临床血脂学与动脉粥样硬化TGTGCECEFCFCApoApo9095%9095%5065%5065%24%24%814%814%26%26%1216%1216%1%1%47%47%12%12%610%610%801000nm801000nm3080nm3080nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPLPL13临床血脂学与动脉粥样硬化LDLHDL56%56%2226%2226%3545%3545%615%615%2225%2225%7%7%1020%1020%25%25%5%5%45%45%2025nm2025nm813nm813nm【富含胆固醇的脂蛋白】TGTGCECEFCFCApoApoPLPL14临床血脂学与动脉粥样硬化Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970.ApoBApoB【 LDL的结构】单层单层PLPL和和FCFC亲水性外壳亲水性外壳TGTG和和CECE疏水性内核疏水性内核15临床血脂学与动脉粥样硬化Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.ApoA-IIApoA-IIApoA-IApoA-I【 HDL的结构】单层单层PLPL和和FCFC亲水性外壳亲水性外壳TGTG和和CECE疏水性内核疏水性内核16临床血脂学与动脉粥样硬化Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.组成分类组成分类A-I HDLA-I HDLA-I/A-II HDLA-I/A-II HDLA-II HDLA-II HDL形状分类形状分类饼形饼形球形球形大小分类大小分类HDLHDL2b2bHDLHDL2a2aHDLHDL3a3aHDLHDL3b3bHDLHDL3c3c【 HDL的亚分类】17临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白】18临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白】19临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪的贮存、动员和运输】食物食物脂肪脂肪消化消化吸收吸收CMCMLPLPFFAFFALPLP氧化利用氧化利用GLUGLU动员动员贮存贮存脂脂 肪肪外外周周组组织织20临床血脂学与动脉粥样硬化CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CHCH2-O-C-(CH2)14-CH3 O CH2-O-C-(CH2)16-CH3 O Oglycerolglycerolfatty acid (3)fatty acid (3)fatty acid (1)fatty acid (1)fatty acid (2)fatty acid (2)【TG的分子结构】21临床血脂学与动脉粥样硬化+ 3H+ 3H2 2OOR1COOHR1COOH+ R2COOH+ R2COOHR3COOHR3COOHLPLLPL甘油甘油三酯三酯LPLLPLFFAFFA甘油甘油二酯二酯LPLLPL甘油甘油单酯单酯LPLLPL甘油甘油FFAFFAFFAFFA【TG的分解】22临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪酸的氧化】脂肪酸的活化 脂肪酸的转运-脂肪酸氧化23临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪酸的活化】R-C-OH + R-C-OH + CoA-SHCoA-SHOOCOSCoACOSCoA合成酶合成酶ATPATPAMP+PPiAMP+PPiR-C-R-C-SCoASCoAOO脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与CoA酯化成脂酰CoA的过程。24临床血脂学与动脉粥样硬化R-C-SCoAR-C-SCoAOOH-H-SCoASCoA肉碱肉碱R-C-R-C-肉碱肉碱OOR-C-SCoAR-C-SCoAOOH-H-SCoASCoA 肉碱肉碱R-C-R-C-肉碱肉碱OO线粒体线粒体内膜内膜细胞质细胞质线粒体基质线粒体基质【脂肪酸的转运】CHCH3 3-N-N+-CH-CH2 2-CH-CH-CH-CH2 2- -COOCOO- -OHOHCHCH3 3CHCH3 3肉碱脂酰肉碱脂酰转移酶转移酶I I肉碱脂酰肉碱脂酰转移酶转移酶II II肉碱肉碱载体载体蛋白蛋白肉碱分子结构25临床血脂学与动脉粥样硬化【-脂肪酸氧化】FADFADFAD+HFAD+H2 2H H2 2OOCoASHCoASHNADNAD+NADNAD+H+H+重复循环重复循环-脂肪酸螺旋脂肪酸螺旋肝细胞肝细胞线线粒粒体体26临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪酸的氧化】27临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪酸的合成】乙酰CoA的来源和转运乙酰CoA的羧化 脂肪酸链的合成28临床血脂学与动脉粥样硬化【乙酰CoA的来源和转运】脂肪酸脂肪酸b b- -氧化氧化来源丙酮酸氧化脱羧丙酮酸氧化脱羧氨基酸氧化氨基酸氧化代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成发生在线粒体外，因此产生的乙酰发生在线粒体外，因此产生的乙酰CoACoA必须转移必须转移到线粒体外。到线粒体外。乙酰乙酰CoACoA不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过“ “柠檬酸穿梭柠檬酸穿梭” ”的方式才能从线粒体到达细胞质。的方式才能从线粒体到达细胞质。29临床血脂学与动脉粥样硬化【乙酰CoA的来源和转运】30临床血脂学与动脉粥样硬化【乙酰CoA的柠檬酸穿梭】柠檬酸柠檬酸苹果酸苹果酸草酰乙酸草酰乙酸丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoACoACoACoAATPATPADP+PiADP+PiNADNAD+NADH+HNADH+H+柠檬酸柠檬酸苹果酸苹果酸草酰乙酸草酰乙酸丙酮酸丙酮酸CoACoA乙酰乙酰CoACoAATPATPADP+PiADP+PiNADNAD+NADH+HNADH+H+COCO2 2COCO2 2ADP+PiADP+PiATPATP线粒体线粒体内膜内膜细胞质细胞质线粒体基质线粒体基质31临床血脂学与动脉粥样硬化【乙酰CoA 的羧化】CHCH3 3-C-SCoA + HCO-C-SCoA + HCO3 3- - + H + H+ATPATPADP+PiADP+PiOOHOOC-CHHOOC-CH2 2-C-SCoA-C-SCoAOO乙酰乙酰CoACoA羧化酶羧化酶乙酰乙酰CoACoA丙酰丙酰CoACoA在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳单位的直接提供者并不是乙酰单位的直接提供者并不是乙酰CoACoA，而是乙酰，而是乙酰CoACoA的羧化产物的羧化产物 丙二酸单酰丙二酸单酰CoACoA。32临床血脂学与动脉粥样硬化脂肪酸合酶系统（脂肪酸合酶系统（FASFAS）是一个多）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白：助蛋白： 乙酰乙酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 丙二酸单酰丙二酸单酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 b b - -酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP合酶合酶 b b - -酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶 b b - -羟脂酰羟脂酰-ACP-ACP脱水酶脱水酶 烯脂酰烯脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶脂酰基载体蛋白（脂酰基载体蛋白（ACPACP）中央巯基：中央巯基：ACPACP巯基巯基 外围巯基：外围巯基：b b- -酮脂酰酮脂酰- -ACPACP合酶巯合酶巯基基 【脂肪酸合酶系统】中央巯基中央巯基外围巯基外围巯基ACPACP33临床血脂学与动脉粥样硬化【ACP的分子结构】多肽链多肽链SerSer侧链侧链磷磷酸酸泛泛 酸酸巯基乙胺巯基乙胺4-4-磷酸泛酰巯基乙胺磷酸泛酰巯基乙胺 34临床血脂学与动脉粥样硬化ACPACPACP辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。【ACP的功能】35临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪酸链的合成】ACPACP乙酰乙酰CoACoA乙酰基乙酰基HSCoAHSCoA丙酰丙酰CoACoA丙酰基丙酰基乙酰基乙酰基乙酰基乙酰基乙酰基乙酰基b b- -酮脂酮脂酰基酰基COCO2 2NADPHNADPHNADPNADP+b b- -羟脂羟脂酰基酰基HH2 2OO反式反式- -D D2 2- -烯脂烯脂酰基酰基NADPHNADPHNADPNADP+脂酰基脂酰基脂酰脂酰CoACoAFFAFFAHSCoAHSCoAHSCoAHSCoAHSCoAHSCoA 中央巯基中央巯基 外围巯基外围巯基 乙酰乙酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 丙酰丙酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 b b - -酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP合酶合酶 b b - -酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶 b b - -羟脂酰羟脂酰-ACP-ACP脱水酶脱水酶 烯脂酰烯脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶36临床血脂学与动脉粥样硬化【脂肪酸链的合成】37临床血脂学与动脉粥样硬化乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰CoACoA丙酰丙酰CoACoAC C2 2C C2 2C C2 2C C2 2C C2 2C C2 2C C2 2COCO2 2COCO2 2C C2 2C C4 4C C6 6C C8 8C C1010C C1212C C1414C C1616【脂肪酸的合成】细细胞胞质质38临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇的合成】乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA甲羟戊酸甲羟戊酸5-5-焦硫酸焦硫酸异戊烯焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯鲨烯羊毛醇固醇羊毛醇固醇HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶39临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白代谢】LP代谢外源性代谢外源性代谢内源性代谢内源性代谢饮食摄入的胆固醇和甘油饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成三酯在小肠中合成CMCM及其及其代谢过程代谢过程由肝脏合成由肝脏合成VLDLVLDL, , 后者转后者转变为变为IDLIDL和和LDL,LDLLDL,LDL 被肝被肝脏或其它器官代谢的过程脏或其它器官代谢的过程HDLHDL的代谢的代谢胆固醇逆胆固醇逆转运转运（RCTRCT）40临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成CM在血液中的转运41临床血脂学与动脉粥样硬化【CM代谢】TG,CETG,CETG,FC,PL,FFATG,FC,PL,FFAApoE-RApoE-R肠壁肠壁细胞细胞FCFCHDLHDLCMCMCMCM残粒残粒残粒残粒LPLLPL激活激活FFAFFA42临床血脂学与动脉粥样硬化【VLDL、IDL、LDL代谢】CMCM残粒残粒GLUGLU脂肪动员脂肪动员肝脏合成肝脏合成CMCM残粒残粒LDLLDL转运转运肝脏合成肝脏合成CECETGTGB B100100C CB B100100C CTGTGCECEC CCECEE EE ELPLLPLCETPCETPFFAFFA激活激活CECETGTGB B100100E EVLDL-RVLDL-R脂肪组织脂肪组织与肌肉与肌肉B-RB-RE-RE-R组装组装CECETGTGB B100100E EA ADDHDLHDLVLDLVLDLIDLIDLLDLLDLSR-ASR-AFFAFFALPLLPL肝外细胞肝外细胞LDL-RLDL-RLDL-RLDL-R43临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇的逆向转运(RCT)】胆固醇自肝外细胞胆固醇自肝外细胞（SMCSMC、 M M ）的移出的移出HDLHDL运载的胆固醇的酯化和运载的胆固醇的酯化和CECE的转运的转运 胆固醇在肝脏的代谢胆固醇在肝脏的代谢44临床血脂学与动脉粥样硬化FCFCFCFCoxysterolsoxysterolsLXR/RXRLXR/RXRABCA1ABCA1PPARsPPARsA-IA-I【FC从巨噬细胞中的流出】n-HDLn-HDLFibrates, TZDsFibrates, TZDsNew agentsNew agents45临床血脂学与动脉粥样硬化CellMembraneLiverPeripheraltissuesVLDL, IDL, LDLLDL receptorLCATCETPFCCECETGTGCEHDLHDLFree cholesterol (FC)TriglyceridesCholesterol estersCETP Cholesteryl ester transfer proteinLCATLecithin cholesterol acyltransferaseSR-BI【胆固醇的逆向转运(RCT)】46临床血脂学与动脉粥样硬化A-IA-ILiverLiverCECECECEFCFCLCATLCATFCFCBileBileSR-BISR-BIABCA1ABCA1MacrophageMacrophageMature Mature HDLHDLNascent Nascent HDLHDLA-IA-IFCFCCECEFCFC【胆固醇的逆向转运(RCT)】47临床血脂学与动脉粥样硬化【HDL的亚型和RCT】大小分类大小分类HDLHDL2b2bHDLHDL2a2aHDLHDL3a3aHDLHDL3b3bHDLHDL3c3c48临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇的逆向转运(RCT)】CECEFCFC积累积累ACATACATCEHCEHFoam Foam CellCellSMCSMC M M FCFCCECELCATLCAT激激活活AIAIC CE EDDCECEAIAIC CE EDDCECECECECECECETPCETPSR-ASR-A氧化修饰氧化修饰E EC CC CB BCECEE EB BCECEE EB BCECEFCFCACATACATCEHCEHLDL-RLDL-R肾上腺皮质肾上腺皮质性腺性腺CECEFCFCACATACATHDL-RHDL-RBABA胆汁胆汁食食物物E EE-RE-RCMCM残粒残粒LDLLDLIDLIDLVLDLVLDLHDLHDLnHDLnHDL卵磷脂卵磷脂溶血性卵磷脂溶血性卵磷脂LDL-RLDL-RABC1ABC1AIAI49临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白代谢】小肠小肠CMCMB-48B-48AIVLDLVLDLB-100B-100C-II C-IEIDLIDLB-100B-100ELDLLDLB-100B-100HDLHDL2 2AIAIAIIHDLHDL3 3AIAIAIInHDLnHDLAIAIAII ECMCM残粒残粒B-48B-48ELPLLPL合成合成C-IIC-IIE EE-RE-R合合 成成TGTGHDLHDLC-IIC-IIE ETGTG水解水解TGTG水解水解LPLLPLVLDL-RVLDL-RTGTG水解水解LPLLPLHTGLHTGLB-R,E-RB-R,E-RSR-ASR-ALDL-RLDL-R激活激活CECECECEFCFCCECEFCFC合合成成LCATLCATLCATLCAT131312121414脂肪组织脂肪组织与肌肉与肌肉肝外细胞肝外细胞1111CECEHDL-RHDL-R50临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白代谢】食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TGTG为主。为主。TGTG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成内再合成TGTG( (外源性外源性TGTG) )，同时还有，同时还有ChCh、PLPL、ApoAApoA、B48B48与之结合形成与之结合形成CMCM，进入淋巴管由，进入淋巴管由胸导管再送到血液胸导管再送到血液( (图中图中) )。流入血液中的。流入血液中的CMCM，从从HDLHDL接受接受ApoCApoC、E E及及CECE( (图中图中) )，各脏器，各脏器毛细血管内皮细胞表面的毛细血管内皮细胞表面的LPLLPL被被ApoCApoC活化水解活化水解CMCM( (图中图中) )，使之转变成仅有，使之转变成仅有ApoB48ApoB48和和ApoEApoE为主的为主的CMCM残粒，被肝细胞的残粒，被肝细胞的ApoBApoB、E E受体识别受体识别并摄取入肝细胞并摄取入肝细胞( (图中图中) )。CMCM在血液中半寿期为在血液中半寿期为5-155-15分钟，空腹时，血中一般无分钟，空腹时，血中一般无CMCM存在。存在。51临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白代谢】体内肝将糖及游离脂肪酸合成体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(TG(内源性内源性TG)TG)，再与，再与ChCh、ApoB100ApoB100、ApoCApoC及及ApoEApoE等结合形成等结合形成VLDLVLDL释放入血释放入血中中( (图中图中) )，血中，血中VLDLVLDL再接受再接受HDLHDL上转移的上转移的ApoCApoC、E E、CE(CE(图中图中) )又在各组织毛细血管壁的又在各组织毛细血管壁的LPLLPL作用下，使其核作用下，使其核心的心的TGTG不断水解不断水解( (图中图中) )，而后转变成，而后转变成LDLLDL或者或者VLDLVLDL残残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中中VLDLVLDL很不均一，大颗粒的含很不均一，大颗粒的含TGTG高者可迅速清除，仅高者可迅速清除，仅10%10%左右转变成左右转变成LDLLDL；小颗粒含；小颗粒含TGTG少的少的VLDLVLDL清除较慢，清除较慢，40%40%转变成转变成VLDLVLDL残粒。经肝细胞的残粒。经肝细胞的LDLLDL受体摄取受体摄取( (图中图中) )，一部分又经，一部分又经LPLLPL和和HLHL作用水解作用水解TGTG成脂肪酸，供组织成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100ApoB100为主的为主的LDLLDL。LDLLDL一部分经肝及肝外一部分经肝及肝外LDLLDL受体识别摄取入肝内受体识别摄取入肝内( (图图中中) )；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体识别入肝外组织细胞识别入肝外组织细胞( (图中图中) )。52临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白代谢】HDLHDL是肝是肝( (图中图中) )和小肠和小肠( (图中图中) )合成的一种脂合成的一种脂蛋白，有从末梢组织运送蛋白，有从末梢组织运送ChCh到肝内处理的生理功到肝内处理的生理功能。能。LCATLCAT使卵磷脂的使卵磷脂的FFAFFA转移到转移到ChCh上催化进行上催化进行胆固醇酯化反应，胆固醇酯化反应，HDLHDL是其最适底物。刚合成分是其最适底物。刚合成分泌的泌的HDLHDL为新生为新生HDLHDL，呈圆状，含，呈圆状，含ApoEApoE多，经多，经LCATLCAT作用转变成球状作用转变成球状HDL3HDL3。图中。图中再转变成再转变成HDL2HDL2( (图中图中) )。粘膜细胞也可合成一部分新生。粘膜细胞也可合成一部分新生HDLHDL( (图中图中) )，HDLHDL还可将还可将ApoCApoC、ApoEApoE、CECE转运给转运给CM CM ( (图中图中) )及及VLDL (VLDL (图中图中) ) 。53临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇转运胆固醇到肝外组织到肝外组织细胞细胞HDL将胆固醇从将胆固醇从周围组织转周围组织转运到肝脏运到肝脏CM将食物中的将食物中的TGTG从小肠从小肠转运转运到肝脏到肝脏VLDL转运内源性转运内源性TGTG到脂肪到脂肪及肌肉组织及肌肉组织54临床血脂学与动脉粥样硬化【脂蛋白的临床意义】CMCM可能与可能与ASAS有关。有关。VLDLVLDL水平升高是水平升高是CHDCHD的危险因子。的危险因子。IDLIDL一直被认为具有致一直被认为具有致ASAS作用。作用。LDLLDL是首要的致是首要的致ASAS因子。经过氧化或其他化学修饰后的因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, LDL, 具有更强的致具有更强的致ASAS作用。作用。HDLHDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, ,是冠心病的保护因子。是冠心病的保护因子。55临床血脂学与动脉粥样硬化LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL【脂蛋白的临床意义】56临床血脂学与动脉粥样硬化【载脂蛋白】LPLPApoApoAIAIAIIAIIAIVAIVB B100100B B4848CIICIICIIICIIIE ECETPCETP(a)(a)CMCM VLDLVLDLIDLIDLLDLLDLHDLHDLLP(aLP(a) )57临床血脂学与动脉粥样硬化【载脂蛋白的生理功能】ApoApo分类分类生生 理理 功功 能能 AI AI激活激活LCAT, LCAT, 使使FCFC酯化酯化; ;参与参与RCTRCT AII AII抑制抑制LCATLCAT活性活性; ;激活激活HTGL(?)HTGL(?) AIV AIV激活激活LCAT;LCAT;参与参与RCT;RCT;介导介导HDLHDL与肝细胞结合与肝细胞结合(?);(?);辅助辅助CIICII激活激活LPL;LPL;调节食欲调节食欲 B B100100介导介导LDLLDL与与LDL-RLDL-R结合的配体结合的配体 B B4848为为CMCM合成和分泌所必需合成和分泌所必需, , 参与外源性脂代谢参与外源性脂代谢 CII CII激活激活LPL;LPL;激活激活LCAT;LCAT;抑制抑制HTGLHTGL活性活性(?)(?) CIII CIII抑制抑制LPLLPL活性活性; ;竞争性与肝细胞膜受体结合竞争性与肝细胞膜受体结合, , 抑制肝脏抑制肝脏对对HDLHDL的摄取的摄取 E E作为配体与作为配体与LDLLDL受体和受体和Apo EApo E受体结合受体结合 CETP CETP参与参与RCT,RCT,介导介导HDLHDL中的中的CECE与与VLDLVLDL中的中的TGTG等交换，亦等交换，亦促进促进HDLHDL中的胆固醇净转运中的胆固醇净转运58临床血脂学与动脉粥样硬化临 床 篇59临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂血症的定义】高脂血症是指血浆中胆固醇或高脂血症是指血浆中胆固醇或/ /和甘油三酯水平升高。和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现表现, , 严格说来应称为高脂蛋白血症。严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来近年来, , 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇(HDL-C)(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, , 有人建有人建议采用脂质异常血症议采用脂质异常血症, , 并认为这一名称能更为全面并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。准确地反映血脂代谢紊乱状态。60临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂血症的诊断标准】水平水平血浆血浆TCTC水平水平血浆血浆TGTG水平水平mmol/Lmmol/Lmg/dmg/dmmol/Lmmol/Lmg/dmg/d合适水平合适水平5.25.22002001.71.71506.26.22402402.32.3200200低低HDL-CHDL-C血症血症1.01.04040NCEP ATP III (2001),USANCEP ATP III (2001),USACleeman J I. JAMA,2001;285:2486-2497Cleeman J I. JAMA,2001;285:2486-249761临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂血症的诊断标准】水平水平血浆血浆TCTC水平水平血浆血浆TGTG水平水平mmol/Lmmol/Lmg/dmg/dmmol/Lmmol/Lmg/dmg/d合适范围合适范围5.205.202002001.701.701505.725.722202201.701.70150150低低HDL-CHDL-C血症血症0.910.913535高脂血症诊断标准高脂血症诊断标准(1997),(1997),中国中国高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志： 1997 199762临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂蛋白血症分型】表型表型血浆血浆4 4过夜外观过夜外观TCTCTGTGCMCMVLDLVLDLLDLLDL备注备注I I奶油上层奶油上层下层清下层清易发胰腺炎易发胰腺炎IIaIIa透明透明易发冠心病易发冠心病IIbIIb透明透明易发冠心病易发冠心病IIIIII奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊易发冠心病易发冠心病IVIV混浊混浊易发冠心病易发冠心病V V奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊易发胰腺炎易发胰腺炎高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型(1970),WHO(1970),WHO63临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂血症临床表现】 脂质在真皮内沉积所引起的脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的脂质在血管内皮沉积所引起的ASAS, , 产生产生CHDCHD和和周围血管病周围血管病等等 家族性高胆固醇血症所引起的家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓角膜弓 TGTG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎急性胰腺炎64临床血脂学与动脉粥样硬化【原发性高脂血症】在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病这是一类多因素所引起的疾病, , 是环境因素与遗传是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。的病因已明确。引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重起的超重, , 其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括等。已知可引起高脂血症的基因异常包括: LDL: LDL受受体突变体突变, Apo B100, Apo B100缺陷缺陷, Apo E, Apo E突变突变, LPL, LPL和和Apo CIIApo CII异常等。异常等。65临床血脂学与动脉粥样硬化【继发性高脂血症】继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症、糖尿病糖尿病、肾病综合征肾病综合征、肾功能衰竭肾功能衰竭、肝脏疾病肝脏疾病、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮、糖原累积症糖原累积症、骨髓瘤骨髓瘤、脂肪萎脂肪萎缩症缩症、急性卟啉病急性卟啉病等。此外等。此外, , 某些药物如利尿剂、某些药物如利尿剂、 受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。脂升高。66临床血脂学与动脉粥样硬化【家族性高脂血症】常用名常用名基因基因缺陷缺陷临床特征临床特征表型表型分类分类家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LDL-RLDL-R缺缺陷陷以以TCTC升高为主升高为主, ,伴轻度伴轻度TGTG升高升高, LDL-C, LDL-C明明显增高显增高, ,可有肌腱黄色瘤可有肌腱黄色瘤, ,多有多有CHDCHD和高脂和高脂血症家族史血症家族史IIIIIIbIIb家族性家族性ApoB100ApoB100缺陷症缺陷症ApoBApoB100100缺陷缺陷同上同上IIIIIIbIIb家族性混合型高脂血症家族性混合型高脂血症不清楚不清楚TCTC和和TGTG均升高均升高, VLDL, VLDL和和LDLLDL都增加都增加, , 无无黄色瘤黄色瘤, , 家族成员中有不同型高脂蛋白血家族成员中有不同型高脂蛋白血症症, , 有冠心病家族史有冠心病家族史IIbIIb家族性异常家族性异常-脂蛋白血症脂蛋白血症ApoEApoE异常异常TCTC和和TGTG均升高均升高, CM, CM和和VLDLVLDL残粒以及残粒以及IDLIDL明显增加明显增加, , 有掌皱黄色瘤有掌皱黄色瘤, ,多为多为ApoE2ApoE2表型表型IIIIII家族性高家族性高TGTG血症血症LPLLPL异常异常以甘油三酯升高为主以甘油三酯升高为主, , 可有轻度胆固醇升可有轻度胆固醇升高高, VLDL, VLDL明显增加明显增加IVIV67临床血脂学与动脉粥样硬化【影响脂蛋白代谢的因素】基因饮食肥胖运动激素年龄68临床血脂学与动脉粥样硬化【饮食对血脂的影响】饮食成分食量TCTC饱和饱和FAFA影响影响TGTG水平水平胆固醇摄入量从每日胆固醇摄入量从每日200mg/d200mg/d增加为增加为 400mg/d,400mg/d,可升高血胆固醇可升高血胆固醇5mg/dL5mg/dL饱和饱和FAFA摄入量占总热量的从摄入量占总热量的从7%7%增加为增加为14%,14%,TCTC增高大约增高大约20mg/dL, 20mg/dL, 其中多数为其中多数为LDL-CLDL-C机制可能与肝脏胆固醇含量增加机制可能与肝脏胆固醇含量增加, , LDLLDL受体合成减少有关受体合成减少有关 抑制抑制CECE在肝内合成在肝内合成; ; 促进无活性的非酯化促进无活性的非酯化TCTC转入活性池转入活性池; ; 促进调节性氧化类固醇形成促进调节性氧化类固醇形成; ; 降低细胞表面降低细胞表面LDLLDL受体活性受体活性; ; 降低降低LDLLDL与与LDLLDL受体的亲和性。受体的亲和性。69临床血脂学与动脉粥样硬化【年龄、性别对血脂的影响】人在出生时脐带血中总胆固醇、人在出生时脐带血中总胆固醇、LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C和甘油三酯均和甘油三酯均较低。较低。6 6个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到50555055岁。随着年岁。随着年龄的增加龄的增加, , 体重也会增加。但是体重也会增加。但是, , 依年龄增加而伴随的胆固醇依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDLLDL受体活性受体活性减退减退, LDL, LDL分解代谢率降低分解代谢率降低, , 也是年龄效应的原因。老年人也是年龄效应的原因。老年人LDLLDL受体活性减退的机制尚不清楚受体活性减退的机制尚不清楚, , 可能是由于随着年龄的增加可能是由于随着年龄的增加, , 胆汁酸合成减少胆汁酸合成减少, , 使肝内胆固醇含量增加使肝内胆固醇含量增加, , 进一步抑制进一步抑制LDLLDL受体受体的活性。现有资料表明的活性。现有资料表明, , 除体重因素外除体重因素外, , 年龄本身可使血浆胆年龄本身可使血浆胆固醇增加固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)0.78mmol/L(30mg/dL)左右。左右。在在45455050岁前岁前, , 女性的血胆固醇低于男性女性的血胆固醇低于男性, , 随后则会高于男性。随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物已知在人类和动物, ,雌激素能增加雌激素能增加LDLLDL受体的活性。妇女绝经后受体的活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dL)0.52mmol/L(20mg/dL)。70临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇是CHD发病的最重要危险因素】 对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。心肌梗死。 LDLLDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。出现严重的动脉粥样硬化。 重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化, , 反复发生心肌梗死。反复发生心肌梗死。 大量的临床流行病学资料都一致证明大量的临床流行病学资料都一致证明, , 人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明显正相关。和死亡率呈明显正相关。 积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。 临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。71临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】七国研究七国研究(Seven Countries Study) (Seven Countries Study) 这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究的先河，该项研究于开创了多中心协作研究的先河，该项研究于19581958年起由美年起由美国明尼苏达大学的国明尼苏达大学的Aucel KeysAucel Keys教授为首主持，教授为首主持， 对美国、对美国、 荷荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国1616个个队列的队列的1276312763名名40405959岁的男性进行长达岁的男性进行长达1010年的调查年的调查, , 结结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。显著。Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:13172临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】美国弗莱明汉心脏研究（美国弗莱明汉心脏研究（Framingham Heart Study, FHSFramingham Heart Study, FHS）FHSFHS对弗莱明汉全镇对弗莱明汉全镇2800028000居民中的居民中的30306060岁的岁的52095209名名男女对象，每年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。男女对象，每年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过用。通过3030年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)7.8mmol/L(300mg/dL)者中，者中，9090的患者可发生冠心病，的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.25.27.0mmol/L( 200 7.0mmol/L( 200 270mg/dL)270mg/dL)。Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:8573临床血脂学与动脉粥样硬化【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】多危险因素干预试验多危险因素干预试验(MRFIT)(MRFIT)(MRFIT)(MRFIT)对对356222356222名男性进行为期名男性进行为期6 6年的研究年的研究, , 结果表明冠结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL) 5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病发生的以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。危险随总胆固醇的增高而更为明显。Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:282374临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂血症的国际流行病学研究】 安息日信徒研究安息日信徒研究Seventh Day Adventist StudySeventh Day Adventist Study 国际动脉粥样硬化研究方案国际动脉粥样硬化研究方案International Atherosclerosis Project,IAP International Atherosclerosis Project,IAP 斯德歌尔摩研究与巴黎前瞻性研究斯德歌尔摩研究与巴黎前瞻性研究Stockholm Study and the Stockholm Study and the ParisProspectiveParisProspective Study Study 美国全国性协作研究美国全国性协作研究The US National Cooperative Pooling ProjectThe US National Cooperative Pooling Project 英国白厅研究英国白厅研究Whitehall StudyWhitehall Study 英国地区性心脏研究英国地区性心脏研究British Regional Heart Study, BRHSBritish Regional Heart Study, BRHS 多危险因素干预试验多危险因素干预试验Multiple Risk Factory Intervention Multiple Risk Factory Intervention TrialMRFITTrialMRFIT 脂质研究临床脂质研究临床Lipid Research Clinics,LRCLipid Research Clinics,LRC 美国健康与营养调查研究美国健康与营养调查研究The National Health and The National Health and NutritionExaminationNutritionExamination Surveys, NHANES Surveys, NHANES 加拿大魁比克心血管病前瞻性研究加拿大魁比克心血管病前瞻性研究Prospective result from Prospective result from theQuebectheQuebec Cardiovascular Study Cardiovascular Study 十七国人均十七国人均TCTC水平与死亡率的比较研究水平与死亡率的比较研究 高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂与冠心病发病率的关系高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂与冠心病发病率的关系thePROCAMthePROCAM Experience Experience75临床血脂学与动脉粥样硬化【高脂血症的国内流行病学研究】 北京和广州工农人群营养因素与血脂水平关系的研究北京和广州工农人群营养因素与血脂水平关系的研究 北京不同年龄组人群的血脂与脂蛋白水平的调查分析北京不同年龄组人群的血脂与脂蛋白水平的调查分析 高血压患者的血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平的研究高血压患者的血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平的研究 高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究 北京市首都钢铁公司男工冠心病危险因素前瞻性研究北京市首都钢铁公司男工冠心病危险因素前瞻性研究 长沙市中老年人的血脂水平的调查分析长沙市中老年人的血脂水平的调查分析 新疆维、哈、汉三民族血脂含量及有关影响因素的研究新疆维、哈、汉三民族血脂含量及有关影响因素的研究 关于人群血清胆固醇水平与膳食营养因素的研究关于人群血清胆固醇水平与膳食营养因素的研究 血清脂蛋白血清脂蛋白( (a)a)的调查分析的调查分析 国人载脂蛋白及其基因型的测定国人载脂蛋白及其基因型的测定76临床血脂学与动脉粥样硬化【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少CHDCHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】北欧辛伐他汀生存研究北欧辛伐他汀生存研究(4S)(4S)冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括残率的影响。研究对象包括44444444例年龄为例年龄为35703570岁冠心病岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀汀(20mg/d)(20mg/d)治疗组或安慰剂组治疗组或安慰剂组, ,平均随访平均随访5.45.4年（存活者年（存活者4.96.34.96.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-CLDL-C与甘油三酯分别平均下降与甘油三酯分别平均下降2525、3535与与1010，HDL-CHDL-C上升上升8 8。同时。同时, , 辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%, 30%, 冠冠心病死亡的危险性降低心病死亡的危险性降低42%42%。The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:138377临床血脂学与动脉粥样硬化【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少CHDCHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】西苏格兰冠心病预防研究西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)(WOSCOPS)该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法, , 对尚未确诊冠心病对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg40mg，每晚，每晚1 1次。平均随访次。平均随访4.94.9年。结果是普伐他汀治疗后年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降血总胆固醇下降2020，LDL-CLDL-C降低降低2626, HDL-C, HDL-C增加增加5%, 5%, 甘油三酯降低甘油三酯降低12%12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低死或冠心病死亡）的危险度相对减低3131，其中明确的冠，其中明确的冠心病死亡降低心病死亡降低2828，且治疗组非心血管事件的死亡率并不，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了增高，各种原因的总死亡率降低了2222。Shepherd J, et al. N Engl J Med, 1995,333:1301Shepherd J, et al. N Engl J Med, 1995,333:130178临床血脂学与动脉粥样硬化【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少CHDCHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】胆固醇和冠心病复发事件试验胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)(CARE)该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为发生率。研究对象为41594159例例( (男性男性35833583例例, , 女性女性576576例例) )冠冠心病患者心病患者( (原有心肌梗死史原有心肌梗死史),),平均年龄平均年龄599599岁岁, , 总胆固醇总胆固醇6.2mmol/L(240mg/dL), 6.2mmol/L(240mg/dL), 且且LDL-CLDL-C为为3.04.5mmol/L3.04.5mmol/L(115170mg/dL), (115170mg/dL), 采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为访时间为5 5年年( (中位数中位数4.624.62年年) )。结果显示普伐他汀治疗组。结果显示普伐他汀治疗组LDL-CLDL-C水平较对照组降低水平较对照组降低28%, 28%, 总胆固醇降低总胆固醇降低20%, 20%, 而而HDL-CHDL-C则升高则升高5%,5%,甘油三酯降低甘油三酯降低14%; 14%; 治疗组的冠心病死治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%, 24%, 脑血管意外事件减脑血管意外事件减少少31%, 31%, 而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。差异。Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:1001Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:100179临床血脂学与动脉粥样硬化【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少CHDCHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID) (LIPID) 评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为作和死亡的作用。研究对象为90149014例例( (男性男性74587458例例, , 女性女性15561556例例) )冠冠心病患者心病患者( (原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史), ), 年龄年龄31753175岁岁, , 总胆固总胆固醇醇4.04.07.0mmol/L(155271mg/dL), 7.0mmol/L(155271mg/dL), 甘油三酯甘油三酯5.0mmol/L5.0mmol/L(445mg/dL)(445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512(4512例例) )给予普伐他汀给予普伐他汀40mg/40mg/天天, , 随访时间中位值为随访时间中位值为6.16.1年。结果表明普伐他年。结果表明普伐他汀治疗组汀治疗组LDL-CLDL-C水平较对照组降低水平较对照组降低25%, 25%, 总胆固醇降低总胆固醇降低 18%, 18%, 而而HDL-HDL-C C则升高则升高5%, 5%, 甘油三酯降低甘油三酯降低11%11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低低24%(P0.001), 24%(P5.725.722202203.643.641401406.246.242402404.164.161601605.725.722202203.643.641405.205.202002003.123.121201205.725.722202203.643.641401405.205.202002003.123.121204.684.681801802.602.601001005.205.202002003.123.121201204.684.681801802.602.60100100中国药物降脂治疗的血脂标准中国药物降脂治疗的血脂标准146临床血脂学与动脉粥样硬化【CHD患者降脂治疗目标】欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议下列情况将下列情况将TCTC降至降至5mmol/L(LDL-C3.0mmol/L)5mmol/L(LDL-C3.0mmol/L)1. 1. 已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者; ;2. 2. 冠心病高危者，冠心病高危者，1010年内患冠心病的危险性年内患冠心病的危险性2020; ;3. II3. II型糖尿病患者。型糖尿病患者。国际工作组,欧洲动脉粥样硬化学会指南, 1998147临床血脂学与动脉粥样硬化【理想降脂药物的选择标准】 降脂效果尤其降胆固醇效果确切降脂效果尤其降胆固醇效果确切; ; 应用常规剂量在应用常规剂量在4 46 6周内能使周内能使TCTC降低降低20%(20%(LDL-CLDL-C降低降低25%)25%)以上以上, , 并具有降低并具有降低TGTG和升高和升高 HDL-CHDL-C的作用的作用; ; 病人耐受性好病人耐受性好, , 不良反应少见不良反应少见, , 不产生严重的毒、副作用不产生严重的毒、副作用; ; 已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率, ,不增加非不增加非心血管病死亡率心血管病死亡率; ; 具有良好的成本效益比。具有良好的成本效益比。148临床血脂学与动脉粥样硬化产 品 篇149临床血脂学与动脉粥样硬化【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】胆酸螯合剂类胆酸螯合剂类( (树脂类树脂类) )烟酸及其衍生物类烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类苯氧芳酸类( (贝特类贝特类) )HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂( (他汀类他汀类) )脂质抗氧化剂脂质抗氧化剂( (普罗布考普罗布考) )多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类( (鱼油类鱼油类) )天然药物类天然药物类150临床血脂学与动脉粥样硬化【树脂类】药药 物物 名名别名别名常常 规规 剂剂 量量考来烯胺考来烯胺(Cholestyramine)(Cholestyramine)消胆胺消胆胺4-5g4-5g次，次，1-61-6次次d d，总量每日不超过，总量每日不超过24g24g。服药时可从小剂量开始，。服药时可从小剂量开始，l-3l-3个月内个月内达最大耐受量。达最大耐受量。考来替泊考来替泊(Cholestipol)(Cholestipol)降胆宁降胆宁10-20g10-20g次，次，1-21-2次次d d地维烯胺地维烯胺(Divistyramine)(Divistyramine)612g612gd d代代 表表 药药 物物151临床血脂学与动脉粥样硬化【树脂类】降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。 阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDLLDL受体，使肝细胞受体，使肝细胞膜膜LDLLDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的LDLLDL结合，并摄入结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDLLDL减少；减少；LDLLDL重量的重量的4545左右是胆左右是胆固醇，从而血清固醇，从而血清LDL-CLDL-C及及TCTC水平降低。水平降低。 从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。152临床血脂学与动脉粥样硬化【树脂类】CECEBABACMCMBABA树脂类树脂类CMRCMRCECELDLLDL+排泄排泄LDL-RLDL-R+CECECECEE-RE-R153临床血脂学与动脉粥样硬化【树脂类】【治疗目标】【治疗目标】LDL-CLDL-C, HDL-C, HDL-C,TG,TG(?)(?)【适应症】【适应症】FH (FH (家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症) )，FCH (FCH (家族性混合性高脂血症家族性混合性高脂血症) )【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【药物相互作用】减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、【药物相互作用】减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、 普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类【临床研究】【临床研究】LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARSLRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS154临床血脂学与动脉粥样硬化【烟酸类】代代 表表 药药 物物药药 物物 名名别名别名常常 规规 剂剂 量量烟酸烟酸(Niacin)(Niacin)l-2gl-2g次，次，3 3次次d d。为减少服药反应，开。为减少服药反应，开始服药的始服药的3737日内，可服日内，可服0.1-0.5g0.1-0.5g次，次，4 4次次d d，以后酌情渐增至，以后酌情渐增至1-2g1-2g次，次，3 3次次d d。阿西莫司阿西莫司(Acipimox)(Acipimox)氧甲吡嗪氧甲吡嗪乐脂平乐脂平0.25g0.25g次，次，3 3次次d d烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)(lnositolHexanicotinate)0.2g0.6g0.2g0.6g次，次，3 3次次d d155临床血脂学与动脉粥样硬化【烟酸类】降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDLVLDL合成和合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。分泌，抑制肝胆固醇合成。 抑制脂肪组织中以抑制脂肪组织中以cAMPcAMP介导激活的激素敏感酶介导激活的激素敏感酶HTGLHTGL的活性的活性, , 因而使脂因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢肪组织中的脂解作用速度减慢, , 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, , 肝脏合肝脏合成成VLDLVLDL减少。减少。 烟酸在烟酸在CoACoA的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸, ,从而竞争性阻碍肝细胞利从而竞争性阻碍肝细胞利用用CoACoA合成胆固醇。合成胆固醇。 促进促进LPLLPL的活性的活性, , 加速脂蛋白中甘油三酯的水解加速脂蛋白中甘油三酯的水解, , 因而其降因而其降TGTG的作用明的作用明显强于其降胆固醇的作用。显强于其降胆固醇的作用。 可能抑制肝脏对可能抑制肝脏对HDLHDL的的ApoApo-AI-AI的降解，但不抑制对的降解，但不抑制对CECE的摄取，从而在的摄取，从而在一定程度上升高一定程度上升高HDLHDL。156临床血脂学与动脉粥样硬化【烟酸类】NIACINNIACINTGTGHTGLHTGLFFAFFATGTGCoACoACECEcAMPcAMPAPOAPOCECETGTGFFAFFALPLLPLVLDLVLDLSR-B1SR-B1CECEHDLHDL降解降解A-IA-I动员动员NIACINNIACIN+激活激活157临床血脂学与动脉粥样硬化【烟酸类】【治疗目标】【治疗目标】TGTG、VLDL-CVLDL-C、IDL-CIDL-C; LDL-C; LDL-C(?),HDL-C(?),HDL-C(?)(?)【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除 I I 型外的所有高脂血症型外的所有高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高， ALT/AST ALT/AST升高。升高。【药物相互作用】【药物相互作用】 - -阻滞剂，阻滞剂，NSAIDNSAID， 磺脲类，他汀类磺脲类，他汀类【联合用药】树脂类，贝特类【联合用药】树脂类，贝特类【临床研究】【临床研究】CDP, CLAS, FATSCDP, CLAS, FATS158临床血脂学与动脉粥样硬化【贝特类】代代 表表 药药 物物药药 物物 名名别名别名常常 规规 剂剂 量量氯贝特氯贝特(Clofibrate)(Clofibrate)氯贝丁酯氯贝丁酯安妥明安妥明冠心平冠心平0.25-0.5g0.25-0.5g次，次，3 3次次d d苯扎贝特苯扎贝特(Bezafibrate)(Bezafibrate)必降脂必降脂脂康平脂康平0.2g0.2g次，次，3 3次次d d非诺贝特非诺贝特(Fenofibrate)(Fenofibrate)力平脂力平脂0.1g0.1g次，次，3 3次次d d益多酯益多酯(Etofylline Clofibrate)(Etofylline Clofibrate)特调酯特调酯洛尼特洛尼特0.25g0.25g次，次，2-32-3次次d d吉非贝齐吉非贝齐(Gemfibrozil)(Gemfibrozil)诺衡诺衡康利脂康利脂洁脂洁脂0.6g0.6g次，次，2 2次次d d，或上午服，或上午服0.6g0.6g，下午，下午服服0.3g0.3g利贝特利贝特(Lifibrate) (Lifibrate) 新安妥明新安妥明50mg50mg次，次，3 3次次d d氯贝丁酸铝氯贝丁酸铝(Alufibrate)(Alufibrate)0.5g0.5g次，次，3 3次次d d双贝特双贝特(Simfibrate)(Simfibrate)0.5g0.5g次，次，3 3次次d d159临床血脂学与动脉粥样硬化ClCOOCH3CH3CCOOCHCH3CH3ClFenofibrateFenofibrateClofibrateClofibrateOCCOOC2H5CH3CH3CCOOHCH3CH3CH2OCH2CH2CH2CH3CH3GemfibrozilGemfibrozil【贝特类】160临床血脂学与动脉粥样硬化【贝特类】降脂机制：增加脂蛋白脂酶，降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝抑制脂肪分解，减少肝VLDLVLDL合成合成/ /分泌，抑制胆固醇合成。分泌，抑制胆固醇合成。 通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMPcAMP含量减少，抑制脂肪组织含量减少，抑制脂肪组织中以中以cAMPcAMP介导激活的激素敏感酶介导激活的激素敏感酶HTGLHTGL的活性的活性, , 因而使脂肪组织中的脂因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢解作用速度减慢, , 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, , 肝脏合成肝脏合成VLDLVLDL减少。减少。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体( (PPAR)PPAR)，增加增加ApoApo AI AI、ApoApo AII AII及脂蛋白脂酶及脂蛋白脂酶( (LPL)LPL)的基因表达，减少的基因表达，减少ApoApo CIII CIII的基因表达，从的基因表达，从而增加血中的而增加血中的ApoAIApoAI、ApoAIIApoAII、HDLHDL及及LPLLPL的浓度，减少血中的浓度，减少血中ApoApo CIII CIII的浓度，导致血中的浓度，导致血中CMCM及及VLDLVLDL的加速降解，减低血中的加速降解，减低血中TGTG水平，进而可降水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含低血中颗粒小而致密的、富含TGTG的的LDLLDL水平。水平。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体( (PPAR),PPAR),增加增加LXL/RXRLXL/RXR的的基因表达，从而加速基因表达，从而加速FCFC从巨噬细胞的流出，促进从巨噬细胞的流出，促进RCTRCT。 对对HMG-HMG-CoACoA还原酶以及乙酰还原酶以及乙酰CoACoA胆固醇酰基移换酶胆固醇酰基移换酶( (ACAT)ACAT)均有抑制作均有抑制作用。用。161临床血脂学与动脉粥样硬化【贝特类】TGTGHTGLHTGLFFAFFATGTGCoACoACECEcAMPcAMPCECETGTGFFAFFALCATLCATVLDLVLDLHDLHDL动动员员FibratesFibrates+激活激活ATPATP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶PPARPPARAIAIAIIAIICIIICIIIAIAIFibratesFibratesPPARPPARLXL/RXR CECEFCFCACAT LPLLPL+LDLLDLCECECECEAIIAIIAIAICETPCETPLDL-RLDL-RB B+CECETGTGCIICIIIDLIDLB BE EE ELPLLPL+162临床血脂学与动脉粥样硬化【贝特类】【治疗目标】【治疗目标】 TG TG、VLDL-CVLDL-C、IDL-CIDL-C; HDL-C ; HDL-C 或或, , LDL-C LDL-C (?) (?) 【适应症】【适应症】III III 型，型， 家族性高甘油三酯血症（家族性高甘油三酯血症（IV IV 型），型）， FCH ( FCH (家族性混合性高脂血症）家族性混合性高脂血症）【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CKCK升高。升高。【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类【联合用药】树脂，烟酸，他汀类【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?)(Betteridge?)【临床研究】【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAITCDP, WHO, HHS, BECAIT163临床血脂学与动脉粥样硬化【他汀类】代代 表表 药药 物物药药 物物 名名别名别名常常 规规 剂剂 量量洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)(lovastatin)美降之美降之罗华宁罗华宁洛特洛特洛之特洛之特血脂康血脂康10-80mg/d, 10-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)(simvastatin)舒降之舒降之5-80mg/d , 5-80mg/d , 每晚顿服每晚顿服普伐他汀普伐他汀(pravastatin)(pravastatin)普拉固普拉固美百乐镇美百乐镇10-40mg/d, 10-40mg/d, 每晚顿服。每晚顿服。氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin) (fluvastatin) 来适可来适可20-80mg/d, 20-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服阿托伐他汀阿托伐他汀(atorvastatin)(atorvastatin)立普妥立普妥10-80mg/d, 10-80mg/d, 每日一次每日一次164临床血脂学与动脉粥样硬化OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinSimvastatinH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOPravastatinPravastatinCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOLovastatinLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinFluvastatinCerivastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3Lennernas H et al. Clin Pharmacokinet 1997;32:403423.AtorvastatinAtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO【他汀类】165临床血脂学与动脉粥样硬化【他汀类】降脂机制：增加脂蛋白脂酶，降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝抑制脂肪分解，减少肝VLDLVLDL合成合成/ /分泌，抑制胆固醇合成。分泌，抑制胆固醇合成。 HMG-HMG-CoACoA还原酶使还原酶使HMG-HMG-CoACoA转变成转变成MCVMCV，是一个在胆固醇体内合成是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。过程的限速步骤。HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-HMG-CoACoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-HMG-CoACoA还原酶有特还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异肝细胞表面的特异LDLLDL受体，是脂蛋白循环的受体，是脂蛋白循环的VLDLVLDL残粒及残粒及LDLLDL清除的清除的主要途径。而主要途径。而LDLLDL受体的活性及合成受体的活性及合成LDLLDL受体的速度与细胞内胆固醇的含受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明，量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂能使细胞内还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDLLDL受体加速，使细胞膜受体加速，使细胞膜LDLLDL受体数受体数目增多及活性增强，导致血中目增多及活性增强，导致血中VLDLVLDL残粒及残粒及LDLLDL的清除加速。的清除加速。166临床血脂学与动脉粥样硬化HMG-CoAHMG-CoA LovastatinLovastatin【他汀类】167临床血脂学与动脉粥样硬化乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA鲨烯鲨烯HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINSSTATINS【他汀类】168临床血脂学与动脉粥样硬化【他汀类】BBTGCMR/IDLCMR/IDLC-IICM/VLDLCM/VLDLLPLLPLA-IA-ICECECEFCFCLCATLCATA-IABC1ABC1MacrophageMacrophageMature HDLMature HDLNascent Nascent HDLHDLLDLRLDLRHLHL+STATINSSTATINSSTATINSSTATINSSTATINSSTATINS+?169临床血脂学与动脉粥样硬化【他汀类药物的机制】170临床血脂学与动脉粥样硬化【他汀类】【治疗目标】【治疗目标】 LDL-C LDL-C,TG ,TG ; HDL-C ; HDL-C (?) (?) 【适应症】高胆固醇血症（【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH)FH, FCH)【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CKCK升高，升高，ALTALT升高，升高， AST AST升高升高【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素【联合用药】树脂，丙丁酚，【联合用药】树脂，丙丁酚，( (贝特类贝特类?)?)，( (烟酸烟酸?)?)【临床研究】【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS171临床血脂学与动脉粥样硬化【鱼油类】代代 表表 药药 物物药药 物物 名名别名别名常常 规规 剂剂 量量多烯康胶丸多烯康胶丸1.8g1.8g次，次，3 3次次d d脉乐康脉乐康0.45g0.9g0.45g0.9g次，次，3 3次次d d鱼油烯康鱼油烯康4 4粒次，粒次，3 3次次d d鱼油，又称鱼油，又称-3-3脂肪酸、多烯脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸脂肪酸、多烯脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)(EPA)和二十二碳已烯酸和二十二碳已烯酸(DHA)(DHA)，以海鱼油中含量最为丰富。，以海鱼油中含量最为丰富。172临床血脂学与动脉粥样硬化EPAEPADHADHA【鱼油类】分 类 油 品 饱和脂肪酸（SFA，saturated fatty acid）动物油、棕榈油 单元不饱和脂肪酸（MUFA，mono unsaturated fatty acid） 橄榄油 多元不饱和脂肪酸（PUFA，poly unsaturated fatty acid） -3系列 鱼油、苏子油、亚麻仁油 -6系列 红花油、向日葵油、月见草油 173临床血脂学与动脉粥样硬化【脂质抗氧化剂普罗布考】【化学名】【化学名】4,4-(1-4,4-(1-甲基亚乙基甲基亚乙基) )双双( (硫硫)-)-双双2,6-2,6-双双(1,1-(1,1-二甲基乙基二甲基乙基) )苯酚苯酚 【成分名】【成分名】丙丁酚丙丁酚(Probucol)(Probucol)【结构式】【结构式】【分子式】【分子式】C C3131H H4848OO2 2S S2【分子量】【分子量】516.85516.85SCSSCSHOHO(CH(CH3 3) )3 3C C(CH(CH3 3) )3 3C COHOHC(CHC(CH3 3) )3 3C(CHC(CH3 3) )3 3CHCH3 3CHCH3 3174临床血脂学与动脉粥样硬化O2-O2-O2-酚羟酚羟基基捕捉捕捉断断链链多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸氧氧化化LDLLDL表层表层【普罗布考中酚羟基的抗氧化作用】酚氧酚氧基基O2-OLeary VJ et al.Atherosclerosis,1996;119:169-173OLeary VJ et al.Atherosclerosis,1996;119:169-173175临床血脂学与动脉粥样硬化Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970.ApoBApoB【普罗布考在脂蛋白中的分布位置】单层单层PLPL和和FCFC组成组成的的亲水性外壳亲水性外壳TGTG和和CECE组成组成的的疏水性内核疏水性内核普罗布普罗布考考176临床血脂学与动脉粥样硬化抗LDL氧化影响细胞影响细胞基因表达基因表达促进促进RCTRCT动脉粥样硬化【普罗布考抗动脉粥样硬化机制】177临床血脂学与动脉粥样硬化【药理机制】LDLLDLLDLLDL内皮细胞内皮细胞管腔管腔单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜氧化修饰氧化修饰LDLLDLM-CSFM-CSF细胞增殖、退化细胞增殖、退化MCP-1MCP-1穿越穿越VCAM-1VCAM-1粘附粘附SR-ASR-AProbucolProbucolProbucolProbucol其他降脂药物其他降脂药物178临床血脂学与动脉粥样硬化CECEFCFC积累积累ACATACATCEHCEHFoam Foam CellCellSMCSMC M M FCFCCECELCATLCATAIAIC CE EDDCECEAIAIC CE EDDCECECECECECECETPCETPSR-ASR-A氧化修饰氧化修饰E EC CC CB BCECEE EB BCECEE EB BCECEFCFCACATACATCEHCEHLDL-RLDL-RHDL-RHDL-RLDLLDLIDLIDLVLDLVLDLHDLHDLnHDLnHDLABC1ABC1AIAI【促进胆固醇逆转运】ProbucolProbucol+ProbucolProbucol+179临床血脂学与动脉粥样硬化【临床适应症】 动脉粥样硬化 PTCA术后再狭窄 脂肪瘤(黄瘤) 高胆固醇血症180临床血脂学与动脉粥样硬化【降脂机制】抑制了肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排【降脂机制】抑制了肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。血小板及白细胞功能而起作用的。【治疗目标】【治疗目标】TG TG ,VLDL,VLDL;LDL-C ;LDL-C (?), HDL-C (?), HDL-C (?) (?) 【适应症】轻度高甘油三酯血症【适应症】轻度高甘油三酯血症【副反应】鱼腥味所致的恶心，一些患者难以坚持长期服用；游离脂肪【副反应】鱼腥味所致的恶心，一些患者难以坚持长期服用；游离脂肪酸型海鱼油制剂，长期服用易发生胃肠道出血；酯型海鱼油制剂，长期酸型海鱼油制剂，长期服用易发生胃肠道出血；酯型海鱼油制剂，长期服用易致视力下降。服用易致视力下降。【鱼油类】181临床血脂学与动脉粥样硬化【天然药物类】燕燕麦麦片片荞荞麦麦片片山山楂楂丸丸亚亚油油酸酸橡橡胶胶种种子子油油蚕蚕蛹蛹油油月月见见草草油油藻藻酸酸双双酯酯钠钠绞绞股股兰兰总总甙甙片片182临床血脂学与动脉粥样硬化THE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE ENDTHE END.183临床血脂学与动脉粥样硬化