神经内分泌神经内分泌学概论学概论生理学教研室生理学教研室内容提要内容提要v第一节第一节 神经内分泌学发展史神经内分泌学发展史v第二节第二节 神经内分泌学的研究方法神经内分泌学的研究方法v第三节第三节 神经肽的一般特征神经肽的一般特征v第四节第四节 神经内分泌调节的细胞和分子机制神经内分泌调节的细胞和分子机制第五节第五节 主要神经内分泌激素的生物学作用及主要神经内分泌激素的生物学作用及其分其分 泌的调节泌的调节v第六节第六节 神经神经-内分泌内分泌-免疫调节网络免疫调节网络v第七节第七节 激素对脑功能的影响激素对脑功能的影响v第八节第八节 衰老的神经内分泌衰老的神经内分泌第一节第一节 神经内分泌学发展史神经内分泌学发展史v一. 神经内分泌学的诞生神经内分泌学的诞生v（一）一）. 神经系统与内分泌系统神经系统与内分泌系统v 1. 存在形态、功能差异v 2 . 两者存在密切联系v （二）（二）. 中枢神经系统调节腺垂体功能的中枢神经系统调节腺垂体功能的证据证据v 1. 各种神经性刺激影响腺垂体分泌功能v 2. 精神性应激影响腺垂体功能v 3. 刺激或损伤脑区对腺垂体功能的影响v 4. 切断垂体柄的早期观察（三）（三） 腺垂体与腺垂体与CNS间的联系间的联系v1. 腺垂体与下丘脑的神经联系v2. 腺垂体与下丘脑的血管联系v3. 垂体门脉的功能（四）（四） 神经内分泌的早期发现神经内分泌的早期发现 1870年 Fleming首先发现某些大神经 细胞具有神经细胞与腺细胞的特性 1928年 Scharrer首次提出“神经分泌”概念（五）（五） 神经分泌的有力证据神经分泌的有力证据v关于神经垂体激素来源的研究 Gomori法染色证实神经垂体激素来自下丘脑，神经细胞可合成并释放激素（六）下丘脑调节腺（六）下丘脑调节腺垂体垂体的神经的神经体液学说体液学说vHarris根据前述证据提出神经神经体液学说，体液学说，第一次把NS与内分泌系统有机结合（七）（七）TRH的分离、纯化、鉴定的分离、纯化、鉴定宣告神经内宣告神经内分泌学的诞生分泌学的诞生 神经体液学说由假说变成科学理论二二 神经内分泌学的发展神经内分泌学的发展（一）. 一系列下丘脑促垂体激素相继被分离、鉴定（二）. 对促垂体激素的分布及作用的研究（三）.对促垂体激素本身的分泌及其调节有了更深入的认识（四）. 全面探索腺垂体激素的调节（五）. 追踪许多神经递质系统的通路和功能，发现了不少作为神经递质和神经肽的肽能神经系统；了解了各种神经肽和神经递质在神经内分泌整合中的作用。（六）. 人工合成了大量促垂体激素的类似物（七）. 改变了许多传统观念（八）. 发展前途深远 （九）. 应用前景广阔第二节第二节 神经内分泌学的神经内分泌学的 研究方法研究方法v一一. 组织学和组织化学方法组织学和组织化学方法v（一）（一） 电镜技术电镜技术v 观察神经内分泌细胞的亚细胞或超微 结构v 电镜结合免疫组织化学或放射自显影技术，可详细观察突触或囊泡及其变化（二）组织化学方法v利用细胞中所含物质的化学特征，通过化学效应使其显示的方法。如Gomori染色显示神经内分泌细胞的分泌颗粒（三）免疫组织化学法（三）免疫组织化学法v利用标记抗体与组织抗原高度特异结合的特征，配以光镜或荧光显微镜观察组织中抗原（激素）定位，获得激素与递质分布的资料。80年代后不断有新方法应用如非标记的免疫酶法。（四）放射自显影技术（四）放射自显影技术v利用同位素标记抗体以显示抗原，标记抗原以显示抗体v了解激素的分布，靶细胞定位，受体的分布二二. 生理学方法生理学方法v（一）外科技术（一）外科技术v垂体柄切断 ，垂体切除，垂体移植等 v（二）脑的局限性刺激或损毁（二）脑的局限性刺激或损毁v电刺激某脑区以了解影响垂体分泌的特殊脑区的分布图v损毁方法有电解损毁、热烙或冷冻，外伤损毁及化学选择性损毁 （三）电生理学方法（三）电生理学方法v细胞内或外记录神经电活动以了解激素、递质参与某些神经内分泌反射 包括：体内、外电生理方法，电压钳和膜片钳技术等 的刺激方法可用于鉴定神经内分泌细胞，配合免疫组化可鉴定神经细胞的性质(四）四） 生物检定技术生物检定技术v利用激素的生物效应为指标进行测定的方法 如检测甲状腺活动的指标耗氧量可了解腺垂体FSH的分泌（五）激素和神经激素分泌（五）激素和神经激素分泌 动态的研究动态的研究v体内技术有测定外周血的激素含量，垂体门静脉血的收集与分析及推换灌流v体外技术有表面灌流与静态培养。三三.生物化学及神经化学方法生物化学及神经化学方法（一）神经肽的分离、纯化与鉴定（一）神经肽的分离、纯化与鉴定从组织中提取粗提物，初步纯化和浓缩，提纯及鉴定（二）高效液相层析（二）高效液相层析主要用于生物胺的检测（三）激素的放射免疫测定（三）激素的放射免疫测定所有垂体及其靶腺激素都有此测定法，多数有标准药盒四四. 分子生物学方法分子生物学方法（一）（一） 核酸分子的提取、纯化及序列分核酸分子的提取、纯化及序列分析析（二）核酸分子探针的应用（二）核酸分子探针的应用（三）（三）cDNA文库的构建和筛选文库的构建和筛选第三节第三节 神经肽的一般特征神经肽的一般特征一一. 神经肽的概念及分类神经肽的概念及分类由神经细胞分泌的肽类物质的总称分类： 促垂体激素类 垂体激素类 脑肠肽类 内源性阿片类二二. 神经肽的作用特征神经肽的作用特征v 有效浓度低，效力高v 有高度结构特异性v 作用广泛三三. 神经肽与经典递质共存现象神经肽与经典递质共存现象v例：例： 支配颌下腺的副交感神经纤维含有Ach 与VIPv 支配汗腺的交感神经纤维含有Ach与VIPv 支配动脉的交感神经纤维可含有NE、NPY和ATPv共存的意义尚不清楚，但一些研究表明，不同信息分子释放的条件可能不同有关共存信息分子v共同释放的信息分子间有复杂的相互作用v不同信息分子作用持续时间、作用机制等各不相同v不同部位的同种神经其共存的信息分子可能不同v药物对共存信息分子的影响可相同或不同四四. 神经肽的合成、释放和降解神经肽的合成、释放和降解DNA 转录 mRNA 翻译 前激素原 （核糖体上） （粗面内质网）（带信号肽） 脱信号肽 激素原 （或神经肽） （高尔基复合体） 激素原（含加工酶的囊泡） 神经肽 Ca+依赖性胞裂 与受体结合 发挥生物效应被膜上或内化后被蛋白水解酶降解第四节第四节 神经内分泌调节的细胞和神经内分泌调节的细胞和分子机制分子机制细胞间信息分子（递质、激素等）作用于膜受体或细胞内受体调节细胞活动一一. 激素与受体相互作用的特征激素与受体相互作用的特征 专一性与高亲和性 快速激活，迅速终止二二. 膜受体结构膜受体结构v1. 基本结构基本结构v G蛋白偶联的受体v 含有酪氨酸激酶的受体v 离子通道型受体（第三类受体）v 第四类受体（类似酪氨酸激酶受体）2.功能区功能区v 结合配体区v 传递信息区v 与效应器相互作用区v 酶活性区三三. 受体及其偶联信息系统受体及其偶联信息系统v1. 偶联腺苷酸环化酶系统v 偶联腺苷酸环化酶受体v G蛋白v 腺苷酸环化酶v 2. 偶联磷脂酶C系统. 偶联磷脂酶C的受体. G蛋白. 磷脂酶C3. 受体酪氨酸激酶. 受体类型. 传导机制4. 偶联机制不十分清楚的受体H+R 激活某些蛋白激酶 激活转录因子 调节基因表达四四. 受体信号的综合调控受体信号的综合调控v（一）. 剩余受体概念v（二）.激素耐受状态v（三）.激素信号的综合调控v（四）.受体的调节v 1.同源性受体调节v 2.异源性受体调节第五节第五节 主要神经内分泌激素的生主要神经内分泌激素的生物学作用及其分泌的调节物学作用及其分泌的调节一一. 下丘脑调节肽（促垂体激素类）下丘脑调节肽（促垂体激素类）（一）TRH 三肽 第一个分离、提纯、鉴定（二）GnRH 十肽 第二个分离、提纯、鉴定（三）SS 14/28肽（四）CRH 41肽（五） GHRH 44/40肽二二.下丘脑下丘脑神经垂体激素神经垂体激素 VP（ADH） 9肽 最早提纯之一， 最早合成 OT 9肽 最早提取三三.其它神经肽其它神经肽 VIP 28肽 CCK 33肽 EOP 三个系列 脑内垂体激素样肽（LH、TSH、PRL、GH 样物质） 神经降压肽（NT） 13肽 P物质（SP） AT-，CGRP、蛙皮素（铃蟾肽）NPY、内皮素等四四. 松果体激素松果体激素五五.神经内分泌的调节神经内分泌的调节（一）（一） CN递质对神经内分泌的调节递质对神经内分泌的调节（二）（二） 下丘脑下丘脑-腺垂体腺垂体-靶腺功能轴的调节靶腺功能轴的调节反反馈调节馈调节第六节第六节 神经神经-内分泌内分泌-免疫调节网免疫调节网络络v一一.神经内分泌与免疫系统联系的基础神经内分泌与免疫系统联系的基础v二二.相互关系相互关系v（一）（一）.激素对免疫系统的影响激素对免疫系统的影响v（二）（二）.神经系统对免疫系统的影响神经系统对免疫系统的影响v（三）（三）.神经内分泌对免疫功能调节的机制神经内分泌对免疫功能调节的机制v（四）（四）.免疫系统对神经内分泌的影响免疫系统对神经内分泌的影响v（五）（五）.免疫免疫-神经神经-内分泌之间的双向调节内分泌之间的双向调节第七节第七节 激素对脑功能的影响激素对脑功能的影响一.类固醇激素对神经系统的作用二.甲状腺激素对神经系统的作用第八节第八节 衰老的神经内分泌衰老的神经内分泌