第三章 研究设计贺文博主要内容主要内容1. 统计工作基本步骤统计工作基本步骤 2.实验设计实验设计统计工作的基本步骤统计设计搜集资料整理资料分析资料运用资料“反应停”事件上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。经过媒体的进一步披露，人们才发现，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使沙立度胺的销售者支付了赔偿。这个例子说明：已经通过批准投放市场的新药，在若干年内仍需密切检测与研究它的不良反应实验设计简介实验设计简介1935年年, Fisher 系系统统介介绍绍研研究究设设计计，首首次次提提出出研研究究设设计计的的基基本原则。本原则。The Design of Experiments.RA Fisher(18901962)R.A. Fisher:生於伦敦，卒於生於伦敦，卒於 澳洲。英国澳洲。英国统计与遗传学家，现代统计科学的奠基人之一，统计与遗传学家，现代统计科学的奠基人之一，并对达尔文演化论作了基础澄清的工作。并对达尔文演化论作了基础澄清的工作。1925:系统介绍近代统计学方法系统介绍近代统计学方法The Statistical Methods for Research Workers 1.1 研究设计的意义研究设计的意义 (1) 合理安排试验因素，提高研究质量。合理安排试验因素，提高研究质量。 如如规规定定实实验验组组的的条条件件，配配置置适适当当的的对对照照组组，选选择研究方法等。择研究方法等。(2) 控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。 如如对对混混杂杂因因素素的的处处理理，对对不不同同来来源源变变异异的的分分析析，维护必要的均衡性等。维护必要的均衡性等。(3) 用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。用较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。 如如采采用用定定量量指指标标，选选择择线线性性或或非非线线性性回回归归分分析析，为使用高效率设计创造条件等。为使用高效率设计创造条件等。 调查（调查（survey）实验实验 (experiment) 1.2 研究设计的类型研究设计的类型 基本原则之一：基本原则之一：对照对照基本原则之二：基本原则之二：随机随机基本原则之三：基本原则之三：重复重复2. 实验设计的基本原则实验设计的基本原则研究设计的基本原则研究设计的基本原则对照对照(control)随机随机(randomization)重复重复(replication)对照的作用对照的作用对照的种类对照的种类对照组形式对照组形式随机化的作用随机化的作用随机的含义随机的含义分层随机、分段随机分层随机、分段随机重复的作用重复的作用重复的次数重复的次数2.1 基本原则之一：对照基本原则之一：对照(control)均衡性均衡性(1)(1)对对等等 除除处处理理因因素素外外，对对照照组组具具备备与与实实验验组组对对等的一切等的一切非处理因素非处理因素。(2)(2)同同步步 对对照照组组与与实实验验组组设设立立之之后后，在在整整个个研研究究进程中始终处于同一空间和同一时间。进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)(3)专专设设 任任何何一一个个对对照照组组都都是是为为相相应应的的实实验验组组专专门门设设立立的的。不不得得借借用用文文献献上上的的记记载载或或以以往往的的结结果果或或其其它它研研究究的的资资料料作作为为本本研研究究之对照。之对照。意义意义意义意义(1)(1)消除干扰因素的影响；消除干扰因素的影响； (2)(2)给一个被比较的标准，使处理因素和非处给一个被比较的标准，使处理因素和非处理因素的差异有一个理因素的差异有一个科学科学的的对比对比。对照组的作用对照组的作用对照组的作用对照组的作用处理组处理组 处理因素处理因素+非处理因素非处理因素 处理效应处理效应+非处理效应非处理效应对照组对照组 (无无) 非处理因素非处理因素 (无无) 非处理效应非处理效应比较结果比较结果 处理因素处理因素 处理效应处理效应排除排除“非处理因素非处理因素”的影响，从而衬托出的影响，从而衬托出 “处理因素处理因素”的作用。的作用。对照组的作用对照组的作用 处理组处理组 处理因素处理因素+非处理因素非处理因素 处理效应处理效应+非处理效应非处理效应 比较结果比较结果 非处理因素非处理因素 处理因素处理因素 非处理效应非处理效应处理效应处理效应常用对照种类：常用对照种类：常用对照种类：常用对照种类：（1 1）空白对照）空白对照 对照组不施加任何处理因素对照组不施加任何处理因素（2 2）实验对照）实验对照 对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。（3 3）标准对照）标准对照 不设立专门的对照组，而是用现有标准值不设立专门的对照组，而是用现有标准值/ /正常值正常值作对照。作对照。实验研究实验研究一般不用标准对照，因为实验条件一般不用标准对照，因为实验条件不一致。不一致。（4 4）自身对照）自身对照 对照与实验在同一受试者身上进行对照与实验在同一受试者身上进行（5 5）相互对照）相互对照 各实验组间互为对照，如比较新药与旧药的疗效各实验组间互为对照，如比较新药与旧药的疗效（6 6）历史对照）历史对照 以以本本人人过过去去的的研研究究/ /他他人人研研究究结结果果与与本本次次研研究究结结果作对照果作对照2.2 基本原则之二：随机基本原则之二：随机(random)客观性客观性(1) (1) 抽样随机抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实每一个符合条件的实验对象参加实 验的机会相同，即总体中每个个验的机会相同，即总体中每个个 体有体有相同相同的的机会机会被抽到样本中来；被抽到样本中来；(2) (2) 分组随机分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的每个实验对象分配到不同处理组的机会相同机会相同；(3) (3) 实验顺序随机实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的每个实验对象接受处理先后的机会相同机会相同。随机与随意随机与随意随机随机：random 机会均等，机会均等， 客观性客观性随意随意：as will 随主观意愿，主观性随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素非研究因素)，而且还能控制未知的混杂，而且还能控制未知的混杂因素。因素。简单随机简单随机随机分组随机分组随机排列随机排列分层随机分层随机随机的方法随机的方法(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 简单随机分组示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136 643 557 604 384 708 218 061 555 871ABBBABAAAB(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) A组B组随机排列示意(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10) 136 643 557 604 384 708 218 061 555 871排列排列(8)(1)(7)(5)(9)(3)(4)(2)(6)(10) 2.3 基本原则之三：重复基本原则之三：重复(repeated)可靠性可靠性(1) 整个实验的重复。整个实验的重复。 确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；(2) 用多个实验单位进行重复用多个实验单位进行重复(样本含量样本含量)。 避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；重复，使结论可信；(3) 同一实验单位的重复观察。同一实验单位的重复观察。 保证观察结果的精度。保证观察结果的精度。影响样本含量的因素影响样本含量的因素数据的种类数据的种类个体的变异个体的变异组间的差别组间的差别指标间的相关程度指标间的相关程度设计方法设计方法各组例数的分配各组例数的分配I I型错误和型错误和IIII型错误型错误研究的质量研究的质量（2 2）查表）查表样本例数的计算样本例数的计算（1 1）公式计算）公式计算例：两均数比较时的样本含量估计例：两均数比较时的样本含量估计(两组相等两组相等) ：I 类误差，常取类误差，常取0.05 ：II 类误差，常取类误差，常取0.20，0.101- ：把握度：把握度 ：标准差，个体变异：标准差，个体变异 ：两个总体的差值：两个总体的差值(专业认可专业认可)例：降血脂=20mg/L； =30mg/L；=0.051-=90%时 Q1:Q2 N 1:1 78 4:6 82 3:7 92 2:8 122 1:9 216 1:19 406 N78时时 Q1:Q2 1- (%) 1:1 90.0 4:6 88.9 3:7 85.0 2:8 75.6 1:9 54.4 1:19 35.6 例： n1 固定， n2 增加时，Power的变化趋势n1=20 Q1:Q2 PowerQ1:Q2 Power 1:1 0.5589 1:6 0.7882 1:2 0.6824 1:7 0.7960 1:3 0.7330 1:8 0.8026 1:4 0.7601 1:9 0.8074 1:5 0.7769 1:10 0.8113=20mg/L； =30mg/L；=0.05图 n1固定，n2增加时，Power的变化趋势( r = n2:n1 )powerr12345678910.5.6.7.8.9试验组和对照组样本含量不等两组的比例不超过 1:4 4:1样本含量的影响因素：样本含量的影响因素：数据的种类：数据的种类：定量等级定性个体的变异：个体的变异：变异小，样本含量少组间的差别：组间的差别：差别大，容易鉴别，n少指标间的相关程度：指标间的相关程度： 相关大，n少设计方法：设计方法：各组例数的分配：各组例数的分配：均衡时，n少I型错误和型错误和II型错误：型错误： 小，n大研究的质量：研究的质量：实例实例1规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。 中华妇产科杂志，1985；20(1)：4950。 剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。实例2 乳腺癌发病危险因素的研究研究采用病例 对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。 年龄 病例组人数 对照组人数20 3 630 72 8440 193 24450 228 19960 101 67 70 10 7中华流行病学杂志，1981;2(4):2532=17.25，P=0.004问题所在 对照组缺乏均衡性！讨论讨论1欲观察丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床疗效，以某西药作为对照组。将64例符合入组和排除标准的病例按诊疗次序交替分组，即单号为中药组，双号为西药组。请讨论： 该分组方法是否符合随机原则？n 丹栀逍遥散治疗混合性焦虑抑郁障碍的临床研究(河南中医2004年第24卷第8期第62页)讨论讨论2通过回顾分析某院1990年1 月至1998 年3 月期间28例单宫颈双子宫畸形早孕人工流产的结果，发现人流术前先给予米索前列醇素制剂可使流产更容易、安全，减少病人痛苦且可避免并发症的发生。两组的分组方法为：所有病例按就诊先后顺序分组，1995年10月以后为A组，1995年10月以前为B组。A组(米索组)于术前3小时顿服米索600g或术前1小时后穹窿放置米索200g，然后进行人工流产吸宫术，共14例；B组(对照组)单纯采用常规流产术机械扩张宫颈后吸宫。作者认为该法“符合随机分配法则”。请讨论：对照组的设置是否合适？n单宫颈双子宫畸形28例人工流产分析(中国实用妇科与产科杂志1999年3月第15卷第3期172页)讨论讨论3作者对30例疑为食管原性胸痛患者的24小时食管pH值监测，其中16例昼夜均异常，8例白天异常，2例夜里异常，18例胸痛与酸暴露相关。得出食管pH监测是诊断胃食管反流所致的食管原性胸痛的有效方法之结论。请讨论：该文结果是否成立？n用24小时食管pH监测法诊断食管原性胸痛(中华外科杂志1995年33卷第2期第69页)问题所在问题所在不符合研究设计三原则！不符合研究设计三原则！3 实验设计实验设计3.1实验设计的特点实验设计的特点（1）研究者能人为设置处理因素）研究者能人为设置处理因素（2）受试对象接受何种处理因素）受试对象接受何种处理因素/水平是由水平是由 随机分配而定的。随机分配而定的。（3）能使多种实验因素包括在较少次数的）能使多种实验因素包括在较少次数的 实验中，更有效地控制误差，达到高效实验中，更有效地控制误差，达到高效 的目的。的目的。3.2 实验设计的分类实验设计的分类根据受试对象不同，分为：根据受试对象不同，分为：（1 1）动物实验）动物实验（2 2）临床试验）临床试验 通常局限在患病人群中通常局限在患病人群中（3 3）社社区区干干预预试试验验 在在某某个个地地区区的的所所有有人人群群中中进进行行，持持续续时时间间一一般般较较长长，目目的的是是通通过过干干扰扰某某些些危危险险因因素素或或施施加加某某些些保保护护性性措措施施，然然后后了了解解它它们们在在人人群群中中产产生生的的预预防防效效果果，例在饮水中加氟防龋齿的人群试验。例在饮水中加氟防龋齿的人群试验。3.3 3.3 实验设计的基本要素实验设计的基本要素1 1 处理因素处理因素 (treatment)(treatment)2 2 受试对象受试对象 (object)(object)3 3 实验效应实验效应 (effect)(effect)1 1 处理因素处理因素 （study factor,treatmentstudy factor,treatment）研究者根据研究目的欲施加或欲观察的研究者根据研究目的欲施加或欲观察的 能作用于受试对象并引起直接或间接效能作用于受试对象并引起直接或间接效 应的因素，称为处理因素。应的因素，称为处理因素。研究因素与混杂因素研究因素与混杂因素研究因素：主要研究指标，研究因素：主要研究指标， 与研究结果与研究结果(效应效应)相联系。相联系。混杂因素：干扰研究结果的指标。混杂因素：干扰研究结果的指标。例：电针引产例：电针引产研究因素：产妇状况。研究因素：产妇状况。产妇状况产妇状况 成功成功 失败失败 合计合计 成功率成功率 初产初产 428 176 604 70.9% 经产经产 128 39 167 76.6% P=0.145 例：电针引产例：电针引产混杂因素：胎膜状况。混杂因素：胎膜状况。胎膜状况胎膜状况 成功成功 失败失败 合计合计 成功率成功率 已破已破 318 80 398 79.9% 未破未破 238 135 373 63.8% P=0.000 例：电针引产例：电针引产混杂因素在两组的分布混杂因素在两组的分布 胎膜胎膜产妇状况产妇状况 已破已破 未破未破 已破率已破率 初产初产 331 273 54.80% 经产经产 67 100 40.12% P=0.001例：电针引产例：电针引产混杂因素不同状态时，研究因素的分析。混杂因素不同状态时，研究因素的分析。胎膜胎膜 产妇状况产妇状况 例数例数 成功成功 成功率成功率 P已破已破 初产初产 331 258 77.9% 0.030 经产经产 67 60 90.0%未破未破 初产初产 273 170 62.3% 0.332 经产经产 100 68 68.0% 常见的混杂因素常见的混杂因素年龄、性别年龄、性别病程、病情病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病疾病史、家族史、伴发疾病工作性质、工作环境工作性质、工作环境生活习惯、条件生活习惯、条件考核某种药物考核某种药物/ /治疗方法的疗效治疗方法的疗效药物与疗法属处理因素；药物与疗法属处理因素；影响疗效的一些影响疗效的一些非处理因素非处理因素，如病人的性别、年，如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等等；人员的照护等等；在病人分组试验中，各组病人除处理因素不同之在病人分组试验中，各组病人除处理因素不同之外，各组病人非处理因素应通过外，各组病人非处理因素应通过随机化随机化尽量加以尽量加以控制，使之控制，使之均衡均衡一致。一致。对混杂因素的处理：对混杂因素的处理：采用良好的设计：采用良好的设计：排除，平衡；排除，平衡；严格的质量控制：严格的质量控制：减少干扰减少干扰设计时考虑：改为修饰因素设计时考虑：改为修饰因素观察和记录混杂因素的强度，并考虑用统计学观察和记录混杂因素的强度，并考虑用统计学方法进行修饰、控制。方法进行修饰、控制。处理因素标准化处理因素标准化处理因素标准化就是保证处理因素在整个实验处理因素标准化就是保证处理因素在整个实验的过程中始终如一，保持不变的过程中始终如一，保持不变如不同批号的同种种药物如不同批号的同种种药物手术开始阶段不熟练，后期熟练手术开始阶段不熟练，后期熟练2 受试对象受试对象（1）动物选择）动物选择种系的选择（种类、品系）种系的选择（种类、品系）动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）营养状态等）（2）病例选择）病例选择正确诊断正确诊断纳入标准纳入标准排除标准排除标准例例 在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是：在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是： （1 1）成年人：）成年人：18186565岁，男女不限；岁，男女不限； （2 2）经经临临床床确确诊诊，患患有有急急性性细细菌菌感感染染需需要要进进行行全全身抗菌药物治疗的患者；身抗菌药物治疗的患者； （3 3）细菌学证实，即致病菌培养阳性；）细菌学证实，即致病菌培养阳性； （4 4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病； （5 5）病人需知情同意等。）病人需知情同意等。病人的排除标准是：病人的排除标准是：（1 1）药物或食物过敏史者；）药物或食物过敏史者；（2 2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3 3）造血功能障碍（特殊情况例外）；）造血功能障碍（特殊情况例外）；（4 4）妊娠及哺乳期妇女；）妊娠及哺乳期妇女；（5 5）精神状态不能很好合作者；）精神状态不能很好合作者；（6 6）正在应用其它抗菌类药物者等。）正在应用其它抗菌类药物者等。3 实验效应实验效应关联性关联性客观性客观性准确性与精确性准确性与精确性敏感性与特异性敏感性与特异性指指选选用用的的指指标标必必须须与与研研究究目目的的有有本本质质联联系系，主主要要通通过过查查文文献献、预预备备试试验验和和理理论论分分析析等等提出的提出的关联性关联性客观性客观性n客观指标是测量和检验的结果，是借助仪客观指标是测量和检验的结果，是借助仪器来回答的；能够重复。器来回答的；能够重复。n主观指标是由受试者回答主观指标是由受试者回答/医生自己判断。医生自己判断。化验室的检查结果；化验室的检查结果；物理学检查结果；物理学检查结果；病理学的诊断意见；病理学的诊断意见；细菌学培养结果细菌学培养结果如如某某药药治治疗疗慢慢性性胃胃炎炎的的疗疗效效，选选用用胃胃镜镜下下活活体体组组织织的的病病理理学学诊诊断断结结果果，作作为为判判断断治治疗疗效效果的观察指标更为客观可靠。果的观察指标更为客观可靠。准确性与精确性准确性与精确性准确度是指观察值与真值的接近程度，主准确度是指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响。要受系统误差的影响。精密度是指重复观察时，观察值与其平均精密度是指重复观察时，观察值与其平均数的接近程度，其差值属于随机误差。数的接近程度，其差值属于随机误差。敏感性与特异性敏感性与特异性如研究某药治疗缺铁性贫血的效果，可选用如研究某药治疗缺铁性贫血的效果，可选用临床临床症状症状，体征体征及及血红蛋白血红蛋白，也可选用，也可选用血清铁旦白含血清铁旦白含量量的变化作为观察指标；的变化作为观察指标；但前三者作为观察指标不够灵敏只有在缺铁较为但前三者作为观察指标不够灵敏只有在缺铁较为严重的情况下才会出现血红蛋白的变化和贫血的严重的情况下才会出现血红蛋白的变化和贫血的症状，体征；症状，体征；若选用若选用血清铁旦白血清铁旦白的含量作为观察指标，则可敏的含量作为观察指标，则可敏锐地反映处理因素的效应。锐地反映处理因素的效应。 处理因素处理因素 实验研究的基本要素实验研究的基本要素 受试对象受试对象 实验效应实验效应 降压药降压药 高血压病人高血压病人 血压值变化血压值变化 处理因素处理因素 受试对象受试对象 实验效应实验效应 4 常用的几种实验设计方法常用的几种实验设计方法（一）（一） 完全随机设计完全随机设计（二）（二） 配对设计配对设计（三）（三） 配伍组设计配伍组设计（一）（一） 完全随机设计完全随机设计completely random design将受试对象按随机化的方法分配到各个处理将受试对象按随机化的方法分配到各个处理组中，观察实验效应。组中，观察实验效应。仅涉及一个处理因素，故又称单因素设计。仅涉及一个处理因素，故又称单因素设计。不受组数的限制；不受组数的限制；各个处理组样本例数可以相等，也可以不等，各个处理组样本例数可以相等，也可以不等，但相等时效率较高。但相等时效率较高。A组组B组组完全随机设计例四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值四种饲料喂养大白鼠后的肝重比值(%) ABCDX2.622.822.913.922.232.763.023.022.362.433.283.302.402.733.183.04所有数所有数据据n444416均均 数数2.40252.68503.09753.32002.8763标准差准差0.16210.17410.16460.41982.8074SS0.0788750.0909000.0812750.5288002.8073750.77985组间变异组间变异 SS组间组间Sum of squares between groupsn1 n2 n3 n4方差分析表方差分析表变异来源异来源SS MSFP总变异异2.80737515组间2.02752530.675810.400.2两两比较：两两比较： q检验检验 DCq=1.745a=2P0.05CBq=4.980a=3P0.05q=3.235a=2P0.05BAq=7.196a=4P0.05q=5.452a=3P0.05 D C B A 3.3200 3.0975 2.6850 2.4025结论：结论：方方差差分分析析(ANOVA)及及SNK两两两两比比较较结结果果表表明明，四四种种饲饲料料喂喂养养大大白白鼠鼠后后的的肝肝重重比比值值不不完完全全相相同同(F=10.40,P0.01)，喂喂养养A、B饲饲料料的的大大白白鼠鼠肝肝重重比比值值比比喂喂养养C、D者者低低(P0.05)。完全随机设计例完全随机设计例3 研研究究中中药药骨骨碎碎补补对对高高脂脂血血症症的的治治疗疗和和预预防防作作用用。取取家家兔兔44只只，随随机机分分成成四四组组，每每组组11只只。每每间间隔隔5周周测测定定血血清清胆胆固固醇醇一一次次，共共测测四四次次（包包括括给给药药前前一一次），整个实验期为次），整个实验期为15周。各组处理如下：周。各组处理如下：造型组造型组：每日以：每日以0.3g0.3g胆固醇灌胃；胆固醇灌胃；治疗组治疗组：每日以：每日以0.3g0.3g胆固醇灌胃，于实验开始的第胆固醇灌胃，于实验开始的第5 5 周起每日肌注周起每日肌注100%100%骨碎补液骨碎补液1.7ml/kg1.7ml/kg；预防组预防组：每日以：每日以0.3g0.3g胆固醇灌胃，于实验开始之日起胆固醇灌胃，于实验开始之日起 即每日肌注即每日肌注100%100%骨碎补液骨碎补液0.8ml/kg0.8ml/kg；对照组对照组：每日肌注生理盐水：每日肌注生理盐水0.8ml/kg0.8ml/kg。血清胆固醇含量，mg% 组别实验前实验后0周5周10周15周造型组885691792132672129064553811008403108195552883001205291963461496424724113691112702043611037592301031102641987101311312310治疗组7679559064801268611752922411072949194300208269182217523612298656869330791246200122103112119491015606028741278318预防组60828179156132731387761771128712095360192114200656610666847711397210701088280662587070809936841216921074对照组561047075691006861706454827945911492793108718210376719288846712013366104797144783610059905976各组平均血清胆固醇含量，各组平均血清胆固醇含量，mg%group实验时间Total051015188.36324.00484.90750.50404.05279.45323.00252.55140.90200.33390.09140.09 94.27108.00108.11475.55 88.09 77.90 73.5078.90Total83.36216.35224.83264.32195.59各组各时点平均血清胆固醇含量图示造型组治疗组预防组对照组分析思路：分析思路： 1.四组是否具有可比性？四组是否具有可比性？2.造型是否成功？造型是否成功？3.对照组是否稳定？对照组是否稳定？4.骨碎补对高脂血症的预防和治疗效果如何骨碎补对高脂血症的预防和治疗效果如何？5.预防和治疗的显效时间？预防和治疗的显效时间？6.预防和治疗的持续时间？预防和治疗的持续时间？(1) 给药前四组的比较给药前四组的比较 预防组预防组造型组造型组 治疗组治疗组 对照组对照组均数：均数： 90.09 88.36 79.45 75.55方差：方差： 444.25 390.47 333.47 290.69方差分析方差分析 F=1.474, P=0.2360服从齐性检验服从齐性检验 2=0.489, P=0.9213说明说明4个组的初始条件一致。个组的初始条件一致。(2) 造型是否成功？造型是否成功？以实验时间为以实验时间为X（周）（周）以对应时间点的胆固醇含量之均数为以对应时间点的胆固醇含量之均数为Y造型组造型组的直线回归分析：的直线回归分析： X： 0 5 1015 Y：88.36324.00484.90 750.50 t = 15.855,P 0.5 说明对照组在实验期内血清胆固醇含量不随时间说明对照组在实验期内血清胆固醇含量不随时间而改变，是稳定的。而改变，是稳定的。 (4) 第5周时四组均数的比较 造型组造型组 治疗组治疗组 预防组预防组 对照组对照组均数：均数：324.00 323.00 140.09 88.09 F=5.45, P0.005 第第5周时周时预防组与造型组预防组与造型组的均数间差别有统的均数间差别有统计学意义，而与对照组差别无统计学意义。计学意义，而与对照组差别无统计学意义。说明在第说明在第5周时已有预防作用。周时已有预防作用。(5) 第第10周时四组均数周时四组均数的比较的比较 造型组造型组 治疗组治疗组 预防组预防组 对照组对照组均数：均数： 484.90 252.55 94.27 77.90 F=9.78, P0.001 第第10周周时时治治疗疗组组与与造造型型组组的的均均数数间间差差别别有有统统计计学学意意义义，与与预预防防组组、对对照照组组差差别别无无统统计计学学意意义义。说说明明治疗已起效治疗已起效，预防组有持续效果。，预防组有持续效果。(6)第15周时四组均数的比较 造型组造型组 治疗组治疗组 预防组预防组 对照组对照组均数：均数： 750.50 140.90 108.00 73.50F=9.78, P0.001 结论同第结论同第10周时。周时。结论：结论：对对家家兔兔肌肌注注骨骨碎碎补补液液，预预防防组组于于用用药药第第5周周时时已已见见防防止止血血清清胆胆固固醇醇升升高高的的作作用用，直直至至第第15周周仍仍保保持持与与对对照照组组接接近近的的水水平平。治治疗疗组组于于用用药药第第5周周(即即实实验验期期第第10周周)时时已已见见胆胆固固醇醇下下降降，至至用用药药第第10周周(即即实实验验期期第第15周周)时时降降至至与与对对照照组组接接近近的的水水平平。说说明明骨骨碎碎补补对对家家兔兔具有预防和治疗高血脂症的作用。具有预防和治疗高血脂症的作用。正确应用完全随机设计正确应用完全随机设计完完全全随随机机设设计计是是最最常常用用的的一一种种设设计计方方法法，不受组数的限制；不受组数的限制；各各组组样样本本含含量量可可以以相相等等，也也可可以以不不等等，但但在在总总样样本本含含量量不不变变的的情情况况下下，各各组组样样本本含含量相等时的设计效率最高；量相等时的设计效率最高；对照组可以不止一个；对照组可以不止一个；各组应达到均衡一致；各组应达到均衡一致；各处理组应同期平行进行；各处理组应同期平行进行；对对个个体体间间同同质质性性要要求求较较高高。在在个个体体同同质质性性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。较差时，完全随机设计并不是最佳设计。（二）（二） 配对设计配对设计paired design是是将将受受试试对对象象按按一一定定条条件件配配成成对对子子，再再随随机机分分配配每每对对中中的的两两个个受受试试对对象象到到不不同同处处理理组组，配配对对的的因因素素是是影影响响实实验验效效应应的的主要非处理因素。主要非处理因素。自身配对自身配对异体配对异体配对配对的原则条件相近对内同质正确应用配对设计当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性；配对设计的成败取决于配对的条件，只有当两组观察值间的相关大于0时，配对才是成功的，且能提高检验效能；当采用左右配对设计时，实验因素的效应必须是局部的，不可以通过神经、体液等途径影响对侧；采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然进展等引起的效应改变；配对设计的资料结合相关或回归分析，有时能得到更丰富的结论。例题 高高粘粘综综合合症症患患者者的的血血沉沉较较快快，某某大大夫夫观观察察A、B两两个个降降粘粘药药物物对对血血沉沉(mm/h)的的影影响响，结果如下，试作统计分析。结果如下，试作统计分析。 A药组病例号12345678910疗前40433641403738383539疗后36353029302828302730差值4861210910889B药组病例号12345678910疗前39403943383640414045疗后20253023242024202528差值1915920141616211517A、B两个降粘药物对血沉(mm/h)的影响 疗前 疗后 差值A药组 38.7 2.406 30.3 2.946 8.4 2.221 B药组 40.1 2.514 23.9 3.381 16.2 3.425 分析思路：分析思路：1.疗前两组比较，以分析可比性；疗前两组比较，以分析可比性；2.各组疗前疗后差值分别比较，分别确定各各组疗前疗后差值分别比较，分别确定各自的变化值；自的变化值；3.两组疗前疗后差值相互比较，分析两组的两组疗前疗后差值相互比较，分析两组的效果是否相同？效果是否相同？分析结果：(1) 疗前两组比较：疗前两组比较：t=1.2721，P=0.2195； 可以认为两组具有可比性。可以认为两组具有可比性。(2) A组疗前疗后比较：组疗前疗后比较：td=11.9594，P=0.0000； 可以认为可以认为A药治疗后血沉减慢。药治疗后血沉减慢。 B组疗前疗后比较：组疗前疗后比较：td=14.9556，P=0.0000； 可以认为可以认为B药治疗后血沉减慢。药治疗后血沉减慢。(3) 两组治疗前后差值相互比较：两组治疗前后差值相互比较： t=6.0419，P=0.0000； 可以认为可以认为B药降低血沉的效果优于药降低血沉的效果优于A药。药。结论：结论：统统计计分分析析结结果果表表明明，两两组组疗疗前前具具有有可可比比性性(t=1.2721, P=0.2195)；无无论论是是A药药还还是是B药药，治疗后均使血沉减慢治疗后均使血沉减慢(td=11.9594,P=0.0000;td=14.9556, P=0.0000)，B药药降降低血沉的效果优于低血沉的效果优于A药药(t=6.0419, P=0.0000)。（三）（三） 配伍组设计配伍组设计randomized block design亦称随机区组设计，是配对设计的扩充。亦称随机区组设计，是配对设计的扩充。是将几个受试对象按一定条件划分成配伍是将几个受试对象按一定条件划分成配伍组组/区组，再将每一配伍组的各受试者随机区组，再将每一配伍组的各受试者随机分配到各个处理组中去。分配到各个处理组中去。总体同质性差，部分同质性好，总体同质性差，部分同质性好， 区组化区组化 区组控制，区组内随机区组控制，区组内随机随机区组设计区组内同质、随机单向区组控制示意区组处理处理水平1水平2水平3水平3123456配伍组设计例配伍组设计例1 将将人人的的血血滤滤液液放放置置不不同同时时间间，测测定定其其血血糖糖浓浓度度。放放置置时时间间分分4种种(0,45,90,135分分钟钟)，取取八八个个健健康康人人的的血血液液，各各分分成成4份份，按按配配伍伍组组设计，结果见下表。设计，结果见下表。受试者编号受试者编号放置时间放置时间合计合计0459013519595898336229594888436131061059790398498979590380510298978838561121121019441971051039788393895929080357合计合计808796754697 3055平均平均101 99.594.387.1标准差标准差6.326.74.684.52 配伍组设计的方差分析 变异来源变异来源SSdfMSFPtime943.63314.578.490.000block806.27115.228.740.000Residual84.16214.007Total18343159.16两两比较结果：放置时间,min04590135血糖浓度,mg%101.099.594.387.1血滤液的放置时间与血糖浓度的关系血滤液的放置时间与血糖浓度的关系lg (103-Y) = 0.282021+0.006881*Time 085血糖浓度，mg%放置时间，分45901359095100105lg (103-Y) = 0.282021+0.006881*Time结论：结论：人血滤液中的血糖浓度在放置人血滤液中的血糖浓度在放置0135分钟分钟期间，随时间的延长而下降，起初下降不期间，随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后逐渐加快，成指数下降。明显，而后逐渐加快，成指数下降。正确应用随机区组设计正确应用随机区组设计配配伍伍组组设设计计是是配配对对设设计计的的扩扩展展，在在个个体体同同质质性性较较差差时时，采采用用配配伍伍设设计计可可以以提提高高各各处处理理组组间间的的可可比比性和均衡性；性和均衡性；同一区组内的个体应尽可能同质；同一区组内的个体应尽可能同质；实实际际上上配配伍伍设设计计是是两两因因素素多多水水平平的的试试验验，由由于于每每种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；种组合只作一次试验，故不能分析交互作用；采采用用配配伍伍设设计计时时，要要尽尽可可能能使使观观察察值值不不缺缺失失，虽虽然然有有估估计计缺缺失失值值的的方方法法，但但缺缺失失时时信信息息损损失失较较大大的。的。 盲法盲法偏倚（偏倚（bias）单盲法单盲法：病人不知自己接受何种治疗双盲法双盲法：病人和医护人员都不知患者的分组和接受何种治疗5. 调查设计调查设计江苏省慢性非传染性疾病基础江苏省慢性非传染性疾病基础资料调查资料调查 了了解解我我省省高高血血压压、冠冠心心病病、脑脑卒卒中中、糖糖尿尿病病、恶恶性性肿肿瘤瘤的的患患病病率率、死死亡亡率率、分分布布特特征征及及其其与与经经济济水水平平、吸吸烟烟、饮饮酒酒、膳膳食食营营养养、体体力力活活动动等等因因素素的的关关系系，为为采采取取相相应应的预防措施提供依据。的预防措施提供依据。抽样地区抽样地区35岁以上常住岁以上常住(五年及以上五年及以上)居民。居民。1997.101998.6随机抽样方法随机抽样方法单纯随机抽样单纯随机抽样系统抽样系统抽样分层随机抽样分层随机抽样整群抽样整群抽样 抽样方法抽样方法采用多阶段分层随机整群抽样法。采用多阶段分层随机整群抽样法。苏北苏北 城市点城市点 盐城市城区盐城市城区 =01 农村点农村点 徐州市铜山县徐州市铜山县=02 农村点农村点 淮阴市金湖县淮阴市金湖县=03苏中苏中 城市点城市点 南京市鼓楼区南京市鼓楼区=04 农村点农村点 扬州市高邮市扬州市高邮市=05 农村点农村点 南通市海门市南通市海门市=06 农村点农村点 泰州市泰兴市泰州市泰兴市=07苏南苏南 城市点城市点 苏州市平江区苏州市平江区=08 城市点城市点 常州市钟楼区常州市钟楼区=09 农村点农村点 无锡市郊区无锡市郊区 =10 农村点农村点 常州市溧阳市常州市溧阳市=11 城市点城市点 在在所所抽抽区区中中给给所所有有的的街街道道编编号号，随随机机抽抽取取3个个街街道道，对对每每个个街街道道的的所所有有居居委委会会编编号号，然然后后随随机机抽抽取取若若干干个个居居委委会会，对对这这些些居居委委会会所所有有35岁岁以以上上人人群群进进行行调调查查，确确保保每每个个街街道道调调查查总总人人数数不不少少于于6500人人，每每个个区区不不少少于于2万万人人。若若3个个街街道道不不足足2万万人人，再抽取下一个顺序号的街道。再抽取下一个顺序号的街道。农村点农村点 在在所所抽抽市市(县县)中中给给所所有有的的乡乡镇镇编编号号，随随机机抽抽取取3个个乡乡镇镇进进行行调调查查。对对每每个个乡乡镇镇的的所所有有村村编编号号，然然后后随随机机抽抽取取若若干干个个村村，对对这这些些村村所所有有35岁岁以以上上人人群群进进行行调调查查，确确保保每每个个乡乡镇镇调调查查总总人人数数不不少少于于6500人人，每每个个市市(县县)不不少少于于2万万人人。若若3个个乡乡镇镇不不足足 2 万万人人，再抽取下一个顺序号的乡镇。再抽取下一个顺序号的乡镇。多阶段分层随机整群抽样多阶段分层随机整群抽样 第一层第一层 第二层第二层 第三层第三层 群群苏南苏南 区区 街道街道 居委会居委会苏中苏中 县县(市市) 乡镇乡镇 村村苏北苏北调查内容及调查表格调查内容及调查表格 慢性非传染性疾病基础资料流行病学调查表慢性非传染性疾病基础资料流行病学调查表 针对个人进行调查，调查内容主要包括：一般情针对个人进行调查，调查内容主要包括：一般情况、家庭居住条件、医疗保障情况、主要慢病史、况、家庭居住条件、医疗保障情况、主要慢病史、家族史、吸烟、饮酒、饮食、生活起居及体育锻家族史、吸烟、饮酒、饮食、生活起居及体育锻炼、女性月经、生育史及体格检查等。炼、女性月经、生育史及体格检查等。组织与实施组织与实施本次调研工作是由江苏省卫生防疫站慢本次调研工作是由江苏省卫生防疫站慢病调查技术指导组牵头，由省站负责拟病调查技术指导组牵头，由省站负责拟定全省调查方案，组织市、县级人员培定全省调查方案，组织市、县级人员培训，统一发放调查表并收集资料，质量训，统一发放调查表并收集资料，质量控制和分析总结等。控制和分析总结等。各市、县组织本地区慢病流行病学调查各市、县组织本地区慢病流行病学调查组，拟定本市、县实施方案并组织实施，组，拟定本市、县实施方案并组织实施，负责现场调查工作安排、联系与协调等。负责现场调查工作安排、联系与协调等。质量控制质量控制调查方案和各种调查表格等均经过预试验。调查方案和各种调查表格等均经过预试验。实行逐级培训，合格者方可参加本次调研。实行逐级培训，合格者方可参加本次调研。调调查查人人员员要要每每日日对对填填写写的的调调查查表表内内容容进进行行全全面检查，有错即改，有漏即补。面检查，有错即改，有漏即补。全全省省调调查查资资料料按按统统一一标标准准整整理理后后，建建立立数数据据库库，并并由由经经过过培培训训的的专专人人对对录录入入资资料料进进行行复复核。核。各各市市(县县)调调查查开开始始之之前前，必必须须把把调调查查方方案案报报送省站慢病调查技术指导组核定。送省站慢病调查技术指导组核定。质量控制质量控制各种测量仪器必须在使用前校准。各种测量仪器必须在使用前校准。应应答答率率要要求求在在90%以以上上，尽尽可可能能减减少少非非应应答率。答率。调调查查完完成成后后随随机机抽抽5%的的人人群群进进行行复复查查。复复核核检检查查工工作作由由省省、市市、县县(区区)三三级级人人员员组组成成的的慢慢病病调调查查技技术术指指导导组组成成员员负负责责。在在调调查查点点已已完完成成调调查查任任务务的的1周周内内进进行行复复查查，将将两两次次调调查查表表的的内内容容进进行行复复核核检检查查，全全部部正确率应高于正确率应高于90%，否则应返工。，否则应返工。数据录入数据录入由经过培训的专业人员对各调研点的资由经过培训的专业人员对各调研点的资料进行核对，并将核对无误的资料用江料进行核对，并将核对无误的资料用江苏省卫生防疫站设计的统一数据库录入，苏省卫生防疫站设计的统一数据库录入，录入后将原调查表和数据库送至江苏省录入后将原调查表和数据库送至江苏省卫生防疫站慢病调查技术指导组复核。卫生防疫站慢病调查技术指导组复核。统计分析统计分析集中统一分析。集中统一分析。不同时点上的普查或抽样调查不同时点上的普查或抽样调查构成了纵向资料构成了纵向资料Thank all of you!