国际抗生素产业重新洗牌 自从世界第一种抗生素产品青霉素问世至今，抗生素工业已走过了整整一个甲子(60年)的历程，目前已形成包括-内酰胺类(头孢菌素与青霉素)、四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类以及林可霉素类等几大类抗生素和喹诺酮系列抗菌素在内的完备的抗生素产品生产体系。国际抗生素市场在20世纪80年代以前基本上是西方抗生素生产商“一统天下”。他们拥有从产品生产、价格制订到市场占有等方面的绝对发言权。但80年代以后，随着中国和印度两大抗生素生产国的新崛起，以及泰国、土耳其等国抗生素工业的壮大，国际抗生素工业的格局已悄然发生了变化。亚洲在第一代抗生素产品(如青霉素、链霉素、四环素、土霉素和庆大霉素等)生产方面已拥有无可争辩的优势。无论在第一代抗生素产品的产量或价格上，欧洲或北美洲的抗生素生产商均不再是亚洲的对手。但欧洲生产商在头孢菌素酶法生产新技术方面则拥有绝对优势。据统计，目前头孢菌素与半合成青霉素约占国际抗生素市场总销售额的70%以上。1医疗模板今后10年，世界头孢菌素产品需求量年增长率平均将达12%左右，而第一代抗生素产品因耐药性问题，其需求将呈下降趋势。无论头孢菌素还是青霉素，在生产过程中均需要必不可少的关键中间体7-ACA、7-ADCA或6-APA，欧洲在利用酶法生产7-ACA、6-APA方面拥有多项专利新技术。相比之下，亚洲抗生素生产厂则在酶法生产头孢菌素原料方面处于下风，目前亚洲的制药厂仍在沿用污染严重、收率较低的“化学裂解法”生产7-ACA和6-APA。现在看来，谁能掌握先进的头孢菌素/半合成青霉素中间体的生产技术，谁就能在21世纪国际抗生素市场竞争中占上风。可见，只有在新技术方面赶超欧美，亚洲的抗生素工业才能真正在世界医药工业中确立优势地位。 2医疗模板第九章第九章 抗生素概述抗生素概述1 抗生素的定义和命名抗生素的定义和命名(antibiotics)共生：生物体互相帮助，互相依存，如豆科植物共生：生物体互相帮助，互相依存，如豆科植物根瘤菌根瘤菌拮抗：一种生物产生某种物质来抑制或消灭另一种拮抗：一种生物产生某种物质来抑制或消灭另一种生物。生物。一、定义一、定义 微生物产生的能在低微浓度下有选择地影响微生物产生的能在低微浓度下有选择地影响或杀伤它种生物机能的有机物质，还包括采用化或杀伤它种生物机能的有机物质，还包括采用化学法制得的同类化合物或结构修饰物。学法制得的同类化合物或结构修饰物。3医疗模板二、命名二、命名1. 据产生菌的分类学的名称而定，如青霉素、链霉据产生菌的分类学的名称而定，如青霉素、链霉素、灰黄霉素等等。素、灰黄霉素等等。2. 抗生素化学结构或性质已明确的，可根据其结构抗生素化学结构或性质已明确的，可根据其结构进行命名，如四环素、环丝氨酸。进行命名，如四环素、环丝氨酸。3. 对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的出土地方对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的出土地方命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。如正命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。如正定霉素、井冈霉素、土霉素。定霉素、井冈霉素、土霉素。4医疗模板2 抗生素的发展史抗生素的发展史一、青霉素的发现一、青霉素的发现 1928年，年，Fleming发现青霉素发现青霉素1940年，年，ChainFlorey成功地分离出青霉素纯品。成功地分离出青霉素纯品。二、抗生素工业生产二、抗生素工业生产1943年，美国公司开始大量生产青霉素。年，美国公司开始大量生产青霉素。1953年，上海第三制药厂开始生产青霉素。年，上海第三制药厂开始生产青霉素。5医疗模板青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落6医疗模板抑 菌 圈7医疗模板3 抗生素剂量表示法及抗菌谱抗生素剂量表示法及抗菌谱一、抗生素剂量表示法一、抗生素剂量表示法 抗生素抗生素生理活性物质、生理活性物质、 活性成分含量的活性成分含量的变化，因变化，因 加工贮藏过程中被破坏。加工贮藏过程中被破坏。 抗生素商品以各种盐的形式出现。抗生素商品以各种盐的形式出现。 如青霉素钾盐、青霉素钠盐。如青霉素钾盐、青霉素钠盐。效价：每效价：每ml或每或每mg产品中所含抗生素的有效成产品中所含抗生素的有效成分。分。8医疗模板规定：规定： 1个青霉素效价单位个青霉素效价单位 =抑制抑制50ml肉汤培养基中生长的金黄肉汤培养基中生长的金黄色葡萄球菌的最小青霉素浓度色葡萄球菌的最小青霉素浓度制成纯品，制成纯品，1mg青霉素青霉素G钠盐可抑制钠盐可抑制83350ml菌液，菌液， 青霉素青霉素G钠盐效价钠盐效价=1667u/mg9医疗模板二、抗菌谱二、抗菌谱 指某种抗生素所能抑制或杀死病原体的范围。指某种抗生素所能抑制或杀死病原体的范围。青霉素青霉素肺炎球菌，链霉素肺炎球菌，链霉素结核杆菌，结核杆菌， 灰黄霉素灰黄霉素真菌真菌 一种菌可能被多种抗生素抑制，如对金葡球菌，一种菌可能被多种抗生素抑制，如对金葡球菌， 强力霉素强力霉素 四环素四环素 土霉素土霉素MIC 8.75 g/ml 60 g/ml 100 g/ml(minimal inhibitory concentration) 最低抑菌浓度最低抑菌浓度 强力霉素强力霉素四环素四环素土霉素土霉素广谱抗生素：既抗广谱抗生素：既抗G+菌，又抗菌，又抗G-菌菌11医疗模板4 4 抗生素分类抗生素分类一、一、 根据产生抗生素的生物来源分类根据产生抗生素的生物来源分类1. 细细菌菌产产生生的的抗抗生生素素，如如多多粘粘菌菌素素、短短杆杆菌肽、杆菌肽菌肽、杆菌肽2. 放线菌产生的抗生素，如链霉素、四环放线菌产生的抗生素，如链霉素、四环素、土霉素、红霉素素、土霉素、红霉素3.真菌产生的抗生素，如青霉素、灰黄霉真菌产生的抗生素，如青霉素、灰黄霉素、头孢菌素素、头孢菌素小结：放线菌产生的最多，真菌次之，细菌小结：放线菌产生的最多，真菌次之，细菌最少；真菌中寻找新的品种予以注意最少；真菌中寻找新的品种予以注意12医疗模板二、根据抗生素的作用对象分类二、根据抗生素的作用对象分类1. 抗抗 G+抗生素，如青霉素、林可霉素抗生素，如青霉素、林可霉素2. 抗抗 G-抗生素，如链霉素、多粘菌素抗生素，如链霉素、多粘菌素3.广谱抗生素，如四环类、红霉素、氯霉素广谱抗生素，如四环类、红霉素、氯霉素4.抗真菌抗生素，如制霉菌素、灰黄霉素抗真菌抗生素，如制霉菌素、灰黄霉素5. 抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、柔红霉素、放抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素线菌素D6. 抗病毒、抗原虫抗生素，如巴龙霉素、曲古抗病毒、抗原虫抗生素，如巴龙霉素、曲古霉素霉素7. 抗结核分枝杆菌抗生素，如利福霉素、链霉抗结核分枝杆菌抗生素，如利福霉素、链霉素素13医疗模板三、根据抗生素的化学结构分类三、根据抗生素的化学结构分类1. -内酰胺类抗生素：分子结构中含有一个四元内酰胺类抗生素：分子结构中含有一个四元的内酰胺环，青霉素、头孢菌素及其衍生物的内酰胺环，青霉素、头孢菌素及其衍生物2.四环类抗生素：分子结构中含有一个四并苯的四环类抗生素：分子结构中含有一个四并苯的母核，四环素、金霉素、土霉素及其衍生物母核，四环素、金霉素、土霉素及其衍生物3.氨基糖苷类抗生素：分子结构中含有氨基糖苷氨基糖苷类抗生素：分子结构中含有氨基糖苷和氨基环醇，链霉素、新霉素、卡那霉素和氨基环醇，链霉素、新霉素、卡那霉素4. 大环内酯类抗生素：分子结构中含有一个大环大环内酯类抗生素：分子结构中含有一个大环内酯作为配糖体，红霉素、白霉素、麦迪霉素、内酯作为配糖体，红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素螺旋霉素14医疗模板5. 多烯大环类抗生素：分子结构特征是不仅有大多烯大环类抗生素：分子结构特征是不仅有大环内酯，而且内酯中尚存有共轭双键，如制霉环内酯，而且内酯中尚存有共轭双键，如制霉菌素、两性霉素菌素、两性霉素B6. 多肽类抗生素：由多种氨基酸、经肽键缩合成多肽类抗生素：由多种氨基酸、经肽键缩合成线状、环状的多肽类化合物，有多粘菌素、放线状、环状的多肽类化合物，有多粘菌素、放线菌素线菌素D、杆菌肽、杆菌肽7.苯烃基胺类抗生素：氯霉素及其衍生物苯烃基胺类抗生素：氯霉素及其衍生物8. 蒽环类抗生素：正定霉素、紫红霉素、阿霉素蒽环类抗生素：正定霉素、紫红霉素、阿霉素9. 其它抗生素其它抗生素15医疗模板目前临床常用的目前临床常用的-内酰胺类内酰胺类抗生素的基本化学结构抗生素的基本化学结构.penicillinpenicillin16医疗模板氨基糖苷类抗生素17医疗模板抗细菌外泵抑制剂13-（3-氯丙基）-硫-5-羟基-脱氧四环素DMG-DMDOT的化学结构18医疗模板糖肽类抗菌药物糖肽类抗菌药物万古霉素的化学结构19医疗模板氯霉素钝化酶的催化反应氯霉素钝化酶的催化反应20医疗模板四、根据抗生素的作用机制分类四、根据抗生素的作用机制分类1. 抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌抑制细胞壁合成的抗生素，青霉素、头孢菌素、杆菌肽、环丝氨酸素、杆菌肽、环丝氨酸2. 影响细胞膜功能的抗生素，多粘菌素、制霉影响细胞膜功能的抗生素，多粘菌素、制霉菌素、两性霉素菌素、两性霉素B3. 抑制和干扰细胞蛋白质合成的抗生素，四环抑制和干扰细胞蛋白质合成的抗生素，四环类、链霉素、红霉素、氯霉素类、链霉素、红霉素、氯霉素4.抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉抑制核酸合成的抗生素，利福霉素、丝裂霉素、博莱霉素、正定霉素素、博莱霉素、正定霉素5.抑制细菌生物能作用的抗生素，短杆菌肽抑抑制细菌生物能作用的抗生素，短杆菌肽抑制氧化磷酸化作用制氧化磷酸化作用21医疗模板5 抗生素用途抗生素用途医疗药物、农牧业、食品保藏方面的应用。医疗药物、农牧业、食品保藏方面的应用。医用抗生素应具备的条件：医用抗生素应具备的条件：难使病原菌产生耐药性难使病原菌产生耐药性具有较大的差异毒力。具有较大的差异毒力。杀菌力强或药理活性高杀菌力强或药理活性高与体液或分泌物接触不致降低其活力与体液或分泌物接触不致降低其活力22医疗模板6 抗生素工业生产概况抗生素工业生产概况一、抗生素的生产方法（三大类）一、抗生素的生产方法（三大类） 1. 生物合成法（微生物发酵法）生物合成法（微生物发酵法） 菌种菌种种子制备种子制备发酵发酵提炼提炼精制精制成品成品 特点：成本较低，周期长，波动性较大。特点：成本较低，周期长，波动性较大。 2. 化学合成法化学合成法 某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方某些抗生素化学结构简单，可用全合成的方法进行生产，如氯霉素。法进行生产，如氯霉素。3. 半化学合成法（半合成法）半化学合成法（半合成法） 利用化学方法对生物合成的抗生素进行结构改利用化学方法对生物合成的抗生素进行结构改造，从而获得性能更优良的新抗生素。造，从而获得性能更优良的新抗生素。 23医疗模板此法分为两个阶段：此法分为两个阶段： 通过生物合成法制取某种抗生素，如青霉素通过生物合成法制取某种抗生素，如青霉素G6APA 用化学法进行结构改造。用化学法进行结构改造。二、抗生素工业生产的特点二、抗生素工业生产的特点（一）一般发酵工业的特点（一）一般发酵工业的特点1. 原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。原材料价廉易得，但其转化成产品的效率极低。2. 反应条件温和。反应条件温和。3. 反应过程一般无毒。反应过程一般无毒。4. 设备通用。设备通用。5. 染菌问题。染菌问题。24医疗模板（二）抗生素生产的特殊问题（二）抗生素生产的特殊问题1. 粮耗问题：每生产粮耗问题：每生产1Kg抗生素要消耗抗生素要消耗25200Kg粮食。粮食。2. 动力消耗问题。动力消耗问题。3. 抗生素的稳定性和质量问题。抗生素的稳定性和质量问题。25医疗模板第十章第十章 抗生素生产抗生素生产沙土孢子沙土孢子冷冻孢子冷冻孢子斜面孢子斜面孢子种子（液）种子（液）种子（固）种子（固）种子罐种子罐发酵罐发酵罐种子罐种子罐26医疗模板1 菌种选育菌种选育一、意义一、意义 抗生素工业生产的三个主要环节：抗生素工业生产的三个主要环节： 菌种选育、发酵、提炼。菌种选育、发酵、提炼。青霉素发酵：青霉素发酵：2 u/ml 250 u/ml 1000 u/ml 70000u/ml1928年年 1943年年 1945年年 现在现在选育选育(mutation and selection): 菌种经过诱变因素处理，然后用随机方法或理菌种经过诱变因素处理，然后用随机方法或理性化方法进行筛选，获得目的变种。性化方法进行筛选，获得目的变种。27医疗模板二、自然选育及诱变育种二、自然选育及诱变育种1. 自然选育自然选育 利用微生物在一定条件下产生自发突变的利用微生物在一定条件下产生自发突变的原理，通过分离，筛选排除衰变型菌落，从原理，通过分离，筛选排除衰变型菌落，从中选择维持原有生产水平的变株。达到纯化、中选择维持原有生产水平的变株。达到纯化、复壮菌种、稳定生产的自的。复壮菌种、稳定生产的自的。2. 诱变育种诱变育种 人工有意识地将生物体暴露于物理的或人工有意识地将生物体暴露于物理的或化学的一种或多种诱变因子中，促使生物体化学的一种或多种诱变因子中，促使生物体发生突变，进而从突变体中筛选具有优良性发生突变，进而从突变体中筛选具有优良性状的突变株的过程。状的突变株的过程。28医疗模板诱诱 变变 剂剂 ： 凡凡 能能 显显 著著 提提 高高 生生 物物 体体 突突 变变 频频 率率 的的 各各 种种 因素都称为诱变剂。因素都称为诱变剂。（1）物理诱变剂：）物理诱变剂： 主主要要包包括括紫紫外外线线（UV）、X射射线线（Xray）、射射线线(-ray)、快快中中子子(FN)、射射线线、超超声声波波、激激光等。光等。 紫外线诱变机理紫外线诱变机理29医疗模板形成胸腺嘧啶二聚体形成胸腺嘧啶二聚体影响影响DNA复制复制CTAGGATCCTAGGATC紫外线紫外线30医疗模板（2）化学诱变剂）化学诱变剂 是一些能和是一些能和DNA起作用，改变其结构，并引起作用，改变其结构，并引起遗传变异的化学物质。如亚硝基类化合物，碱起遗传变异的化学物质。如亚硝基类化合物，碱基类似物（基类似物（5-溴尿嘧啶），吖啶类化合物。溴尿嘧啶），吖啶类化合物。烷化鸟嘌呤与胸腺嘧啶错误配对烷化鸟嘌呤与胸腺嘧啶错误配对31医疗模板 GCGCGTGTGCGCGTGTGCGC* *烷化鸟嘌呤造成碱基对的转换烷化鸟嘌呤造成碱基对的转换32医疗模板三、菌种保藏三、菌种保藏1. 原理：创造一个有利于休眠的环境条件原理：创造一个有利于休眠的环境条件(如低温、如低温、干燥、缺氧和缺乏营养物质等干燥、缺氧和缺乏营养物质等)，使菌体代谢处，使菌体代谢处于不活泼的状态，达到延长保存期的目的。于不活泼的状态，达到延长保存期的目的。2. 常用方法介绍常用方法介绍（1 1）定期移植保藏法）定期移植保藏法 斜斜面面菌菌种种低低温温保保存存，每每隔隔一一定定时时间间重重新新移移植植培培养一次。养一次。33医疗模板（2 2）沙土保藏法）沙土保藏法 将将细细土土与与沙沙按按1：2(WW)混混合合，经经灭灭菌菌后后，将将微微生生物物孢孢子子附附着着在在上上面面进进行行干干燥燥，然然后后加加以以保保存。存。（3 3）真空冷冻干燥保藏法）真空冷冻干燥保藏法 细细胞胞加加入入保保护护剂剂，在在真真空空条条件件下下冰冰冻冻，使使样样品品中的水分直接升华为蒸汽，达到干燥状态。中的水分直接升华为蒸汽，达到干燥状态。3.3.菌种保藏的注意事项菌种保藏的注意事项 (1) (1) 防止杂菌污染，并一定要做无菌检查。防止杂菌污染，并一定要做无菌检查。（2 2）防防止止菌菌种种退退化化，及及时时采采用用有有效效方方法法复复壮壮、传传代。代。34医疗模板2 2 种子制备种子制备一、实验室种子制备一、实验室种子制备1. 1. 孢子制备：一定数量，较高的质量孢子制备：一定数量，较高的质量2. 2. 摇瓶种子制备：孢子经摇瓶培养成菌丝摇瓶种子制备：孢子经摇瓶培养成菌丝二、车间种子制备二、车间种子制备1. 种子罐级数种子罐级数 制备种子需逐级扩大的次数。制备种子需逐级扩大的次数。2. 接种龄：菌种在某一种子罐的培养时间。接种龄：菌种在某一种子罐的培养时间。3. 接种量：指移入的种子液体积与培养液体积的接种量：指移入的种子液体积与培养液体积的比例。比例。 715%35医疗模板3 抗生素发酵抗生素发酵一、微生物的生长曲线一、微生物的生长曲线12341. 停滞期停滞期 lag phase2. 对数期对数期 exponentlal phase3. 稳定期稳定期 statforary phase4. 衰亡期衰亡期 cdeath phase时间时间细菌数目的对数细菌数目的对数将微生物适宜定量的液体培养基中，培养，定时取样计将微生物适宜定量的液体培养基中，培养，定时取样计算菌数，以时间为算菌数，以时间为 横坐标，以细菌数目的对数为纵坐标横坐标，以细菌数目的对数为纵坐标画出一条曲线，称为微生物的生长曲线画出一条曲线，称为微生物的生长曲线36医疗模板放线菌菌丝生长期的划分放线菌菌丝生长期的划分原生菌丝期原生菌丝期营养菌丝期营养菌丝期分泌期分泌期自溶期自溶期37医疗模板二、环境因素对微生物发酵的影响二、环境因素对微生物发酵的影响1.温度：保证酶活性温度：保证酶活性 氧在培养液的溶解度和传递速率氧在培养液的溶解度和传递速率 菌体生长速率菌体生长速率 影响目的产物合成的方向影响目的产物合成的方向 金霉素链霉菌金霉素链霉菌 T=35 产四环素产四环素 T30 产金霉素产金霉素 选择：选择：考虑菌种最适生长温度考虑菌种最适生长温度 产物合成最适温度产物合成最适温度38医疗模板2. pH： 影响化合物的解离度影响化合物的解离度 影响酶促反应和代谢途径变化影响酶促反应和代谢途径变化 发酵时发酵时 pH：C/N比例不当，生理酸性物比例不当，生理酸性物质过多，应流加氨水或尿素质过多，应流加氨水或尿素 pH ： N过多，生理碱性物质过多过多，生理碱性物质过多中间补料时氨水等碱性物质加入量过多中间补料时氨水等碱性物质加入量过多 品种品种最适生长最适生长PH 最适产抗最适产抗PH青霉素青霉素6.57.26.26.8链霉素链霉素6.36.96.77.3四环素四环素6.16.65.96.3红霉素红霉素6.67.06.87.339医疗模板3. 通气：通入无菌空气，需搅拌通气：通入无菌空气，需搅拌4. 泡沫：泡沫：原因：原因：机械性泡沫：液体培养时，通气和搅拌引起机械性泡沫：液体培养时，通气和搅拌引起发酵性泡沫：与菌种的代谢和培养基组分有关发酵性泡沫：与菌种的代谢和培养基组分有关控制方法：控制方法：机械消沫：用消沫桨机械消沫：用消沫桨加消沫剂：降低液膜的表面黏度和机械强度，加消沫剂：降低液膜的表面黏度和机械强度， 如豆油、泡敌（聚氧乙烯氧丙烯甘油）如豆油、泡敌（聚氧乙烯氧丙烯甘油）40医疗模板5. 发酵终点的判断发酵终点的判断 主要指标主要指标 抗生素发酵单位、菌丝形态、菌丝浓度、残留抗生素发酵单位、菌丝形态、菌丝浓度、残留糖、氮含量、糖、氮含量、pH、发酵液黏度、发酵液黏度41医疗模板4 发酵液的预处理发酵液的预处理 一、确定预处理方法的基本条件一、确定预处理方法的基本条件1.了解抗生素存在的部位了解抗生素存在的部位2.稳定性稳定性 PH、温度、温度3.提取工艺对滤液质量的要求提取工艺对滤液质量的要求 离子交换法提取抗生素时滤液对无机离子、离子交换法提取抗生素时滤液对无机离子、灰分含量、澄清度方面比较严格灰分含量、澄清度方面比较严格 溶媒萃取法要求蛋白含量低溶媒萃取法要求蛋白含量低 42医疗模板二、预处理方法二、预处理方法发酵液预处理主要去除两大类物质：可溶性黏发酵液预处理主要去除两大类物质：可溶性黏胶状物质和无机盐胶状物质和无机盐1.菌丝体及蛋白质的处理菌丝体及蛋白质的处理 等电点沉淀、变性沉淀、加入凝聚剂、絮凝剂等电点沉淀、变性沉淀、加入凝聚剂、絮凝剂等等2.高价金属离子的去除高价金属离子的去除 离子交换法、沉淀法离子交换法、沉淀法三、发酵液的液固分离三、发酵液的液固分离板框压滤机板框压滤机43医疗模板5 抗生素提取抗生素提取 一般发酵液的抗生素浓度一般发酵液的抗生素浓度 0.10.5%。一、吸附法一、吸附法 （一）基本概念（一）基本概念 利用抗生素与吸附剂之间的分子引力将抗生素吸附利用抗生素与吸附剂之间的分子引力将抗生素吸附于其上，然后改变条件（如于其上，然后改变条件（如pH值值 ），以适当的洗脱剂），以适当的洗脱剂将抗生素从吸附剂上解吸下来将抗生素从吸附剂上解吸下来,达到浓缩和提纯的目的。达到浓缩和提纯的目的。（二）常用吸附剂（二）常用吸附剂1.有机吸附剂有机吸附剂活性炭、纤维素、大孔树脂活性炭、纤维素、大孔树脂2.无机吸附剂无机吸附剂氧化铝、硅胶、白土氧化铝、硅胶、白土44医疗模板（三）大孔网状聚合物吸附剂及应用（三）大孔网状聚合物吸附剂及应用 将大孔网状离子交换树脂去掉功能团，将大孔网状离子交换树脂去掉功能团，保留其多孔的骨架，其活性就和活性炭、保留其多孔的骨架，其活性就和活性炭、硅胶等吸附剂相似，称为大孔网格聚合物硅胶等吸附剂相似，称为大孔网格聚合物吸附剂。吸附剂。1.吸附机制：类似物容易吸附类似物吸附机制：类似物容易吸附类似物2.优点：选择性好、解吸容易、机械强度优点：选择性好、解吸容易、机械强度好、可反复使用好、可反复使用3.应用：头孢菌素、林可霉素、维生素应用：头孢菌素、林可霉素、维生素B1245医疗模板二、沉淀法二、沉淀法 （一）基本概念（一）基本概念利用某些抗生素具有两性性质，在等电点时，利用某些抗生素具有两性性质，在等电点时，可从溶液中游离沉淀出来或在一定可从溶液中游离沉淀出来或在一定pH 下，能与下，能与某些酸、碱、金属离子形成不溶性或溶解度很某些酸、碱、金属离子形成不溶性或溶解度很小的复盐，从发酵滤液中沉淀出来。小的复盐，从发酵滤液中沉淀出来。（二）两种类型（二）两种类型1.直接沉淀法直接沉淀法2.间接沉淀法间接沉淀法（三）应用（三）应用 四环素四环素46医疗模板三、溶媒萃取法三、溶媒萃取法用一种溶剂将抗生素从另一溶剂中提取出来的用一种溶剂将抗生素从另一溶剂中提取出来的方法。方法。 1.条件：条件：这两种溶剂必须不互溶，以能形成两相而便这两种溶剂必须不互溶，以能形成两相而便于分离。于分离。所选用的溶媒对抗生素应有较大的溶解度和所选用的溶媒对抗生素应有较大的溶解度和选择性，用量较少就能提取完全并使抗生素选择性，用量较少就能提取完全并使抗生素和杂质分离和杂质分离2.萃取机制：服从分配定律萃取机制：服从分配定律3.应用：主要医用抗生素生产中都采用，如青应用：主要医用抗生素生产中都采用，如青霉素、红霉素、金霉素霉素、红霉素、金霉素47医疗模板四、离子交换法四、离子交换法 利用离子交换树脂和抗生素之间的化学亲和利用离子交换树脂和抗生素之间的化学亲和力，有选择地将抗生素交换上去，然后用洗脱力，有选择地将抗生素交换上去，然后用洗脱剂将抗生素洗脱下来。剂将抗生素洗脱下来。优点：成本低、设备简单、不用或少用有机溶优点：成本低、设备简单、不用或少用有机溶媒媒缺点：生产周期长、缺点：生产周期长、PH变化较大、不一定能找变化较大、不一定能找到合适的树脂到合适的树脂应用：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、应用：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、多粘菌素多粘菌素48医疗模板大网格离子交换树脂大网格离子交换树脂大网格吸附剂上引入离子交换功能团即成大网格大网格吸附剂上引入离子交换功能团即成大网格离子交换树脂离子交换树脂与凝胶离子交换树脂相比有下列优点：与凝胶离子交换树脂相比有下列优点：1.交链度高，溶胀度小，有较好的化学和物理稳交链度高，溶胀度小，有较好的化学和物理稳定性定性2.孔径大适宜于交换有机大分子，且交换速度较孔径大适宜于交换有机大分子，且交换速度较快快3.比表面大比表面大4.具有永久空隙度，适用于非水溶液中的交换具有永久空隙度，适用于非水溶液中的交换应用正在发展之中。应用正在发展之中。49医疗模板50医疗模板