经 颅 磁 刺 激（TMS）在精神科的应用在精神科的应用熊熊 祖祖 伦伦Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company2IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005 概概 念念经颅磁刺激经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation ，TMS ）技术是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的磁刺激技术。简简 介介1985年Barker首次发表了TMS的论文报道1992年出现了第一台重频磁刺激器按刺激脉冲不同，我们可以将TMS分为三种刺激模式单脉冲TMS(single-pulse TMS, sTMS) 对脉冲TMS(paired-pulse TMS, pTMS)重复性TMS(repetitive TMS, rTMS) Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company4IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005rTMS是在某一特定皮质部位给予重复刺激的过程。rTMS在神经元不应期也可以刺激，所以能兴奋更多水平方向的神经元，不仅引起生物学效应，影响刺激局部和功能相关的远隔皮层功能，实现皮层功能区域性重建，而且产生的生物学效应可持续到刺激停止后一段时间。rTMS已成为研究神经网络功能重建的良好工具。简简 介介 rTMSrTMS与与TMSTMS不同的是不同的是 1.1.在神经元不应期也能够进行刺激。在神经元不应期也能够进行刺激。 2.rTMS 2.rTMS对皮层产生功能性的影响对皮层产生功能性的影响 高频刺激高频刺激(15(1525 Hz)25 Hz)可能增加局部代谢可能增加局部代谢 低频刺激低频刺激(1(15 Hz)5 Hz) 降低局部代谢降低局部代谢Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company6IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005设设 备备两个部分组成Power Generators （电容器）刺激线圈Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company7IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005设设 备备线圈圆形线圈 蝶形线圈静态液冷（低耗能） 动态液冷（高耗能）线圈磁场分布于距离成反比，所以要贴近患者头部45度方向诱发最高刺激Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company8IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005原理原理 电磁现象：电流通过一个线圈电磁现象：电流通过一个线圈可以产生磁力线，磁力线可使临可以产生磁力线，磁力线可使临近的线圈内产生逆向电流。近的线圈内产生逆向电流。 经颅刺激时，脉冲磁场在皮层经颅刺激时，脉冲磁场在皮层中间神经元产生感应电流中间神经元产生感应电流 经颅磁刺激的电容器内的电荷经颅磁刺激的电容器内的电荷迅速释放时，产生的电流通过刺迅速释放时，产生的电流通过刺激线圈，产生磁力线，磁力线以激线圈，产生磁力线，磁力线以较小的阻力无创伤地穿透颅骨，较小的阻力无创伤地穿透颅骨，到达皮层，在皮层内产生可传导到达皮层，在皮层内产生可传导的逆向电流，从而改变皮层的兴的逆向电流，从而改变皮层的兴奋性奋性 Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company9IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005rTMS原原 理理短暂，强大磁场脉冲重复短暂，强大磁场脉冲重复施加在皮层上施加在皮层上线圈产生的磁场穿过头皮线圈产生的磁场穿过头皮和颅骨，在皮层上诱导出和颅骨，在皮层上诱导出电流，引起神经元兴奋电流，引起神经元兴奋效应效应 动作动作 改变脑血流和代谢改变脑血流和代谢 干扰说话和视觉干扰说话和视觉 情绪改变情绪改变Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company10IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005TMS的作用机理的作用机理TMs可促进脑缺血神经功能的改善，其机制可能与健侧感觉运动皮质锥体细胞树突和突触结构参数的改变有关 。TMS能促进脑梗死大鼠学习记忆功能的恢复 ，其机制可能与海马锥体细胞树突和突触结构的改变有关。Company ConfidentialCopyright 2005 Eli Lilly and Company11IC-SOHO 24 month data Prepared by SW 02/2005TMS的作用机理的作用机理TMS能够抑制大鼠缺血一再灌注损伤急性期单胺类神经递质的过量释放，从而减轻单胺类神经递质对神经细胞的毒性作用，保护脑组织 。陈运平等的研究表明：磁刺激组大鼠额叶皮质5-HT、海马5-HT和DA、纹状体DA、下丘脑5-HT均明显高于抑郁模型组，提示低频rTMS能调节抑郁模型大鼠不同脑区内单胺类递质的水平。这可能是rTMS治疗抑郁症的机制之一。其他精神疾病如躁狂症，精神分裂症，强迫症等，被认为存在多巴胺、5一HT神经递质转运异常，因此rTMS用于精神疾病的治疗具备理论依据。 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company12IC-SOHO APA 01May2006应应 用用TMS 应用于脑功能检测 单脉冲TMS通过刺激运动皮层在对侧肢体肌肉诱发的MEP（运动诱发电位）研究运动通路的功能，是诊断运动系统病变的客观手段之一。临床治疗应用 rTMS可通过不同频率刺激对皮层产生兴奋或抑制作用，开辟了临床应用的新领域，如用于认知功能和行为等方面的研究、语言中枢的定位及治疗方面的应用等 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company13IC-SOHO APA 01May2006脑功能检测脑功能检测评价皮质脊髓束的传导性评价皮质脊髓束的传导性 1. CMCT (脑皮质到脊髓前角运动神经元的传导时间)：皮质脊髓束的脱髓鞘、退行性、缺血性变化及脊髓病等将导致CMCT 延长, 2. MEPs 波：反映周围神经功能 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company14IC-SOHO APA 01May2006脑功能检测脑功能检测评价皮质的兴奋性评价皮质的兴奋性 1. 运动阈值：评价皮质脊髓束的兴奋性 2. 皮质静息期：对评价癫痫、脑卒中、运动异常、肌萎缩侧索 硬化症、偏头痛和破伤风等疾病有一定意义 3. 皮质内抑制及易化：探明各种神经、精神疾病半球间、不同脑区间的病理联络机制的研究Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company15IC-SOHO APA 01May2006临床应用临床应用帕金森病癫痫肌张力异常和抽动障碍抑郁症精神分裂症的顽固性幻听阴性症状强迫症焦虑And moreCompany ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company16IC-SOHO APA 01May2006rTMS与抑郁症与抑郁症是否需要使用rTMS治疗抑郁症？抑郁症的高发病率、高复发率、高经济负担率 50%患者没有寻求帮助 50%患者没有被诊断出抑郁症 50%患者没有接受充分的治疗 接受治疗的患者依从性差（不足50%）现有治疗抑郁的手段 药物治疗 心理治疗 脑刺激技术脑刺激技术（rTMS是其中之一，可作为电休克的替代）Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company17IC-SOHO APA 01May2006rTMS与抑郁症与抑郁症很多对照研究表明：经颅磁刺激(TMS)是严重抑郁症的一种有效的非药物治疗方式。(最近Biol Psychiatry 2007, 62: 1208)优势在于无创和对皮层功能的高聚焦额区rTMS可以调整额叶-边缘环路功能，可逆的改变重症抑郁Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company18IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗抑郁症机理治疗抑郁症机理PET研究表明抑郁症患者左侧DLPFC （背外侧额叶）代谢下降rTMS可以使得DLPFC 代谢改变rTMS增加BDNF的mRNA表达Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company19IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗抑郁症的模式治疗抑郁症的模式刺激部位：DLPFC刺激量：刺激运动阈值（MT）的90-100%频率：15HZ，50个刺激为一串，40-50串休息60-120秒，再下一个循环Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company20IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗抑郁症的有效性治疗抑郁症的有效性8个Meta分析研究证明其有效（BAJBOU 2005）rTMS 疗效满意（BURT ET AL. 2002）需要更多的研究来提高其有效性（MARTIN ET AL.2003）Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company21IC-SOHO APA 01May2006 国内王晓明等 研究发现予左前额叶70 运动阈强度、20Hz的rTMS治疗抑郁症患者，HAMD评分明显下降，抑郁症状改善，同时其rCBF明显增加；而5 Hz的rTMS对HAMD评分及rCBF低灌注改善不明显。提示低强度高频rTMS对治疗抑郁症有一定价值。 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company22IC-SOHO APA 01May2006 Grunhaus等 的一项随机对照研究表明，对于不伴精神病性症状的抑郁症患者，rTMS的疗效与电抽搐(ECT)治疗效果相当；而且由于rTMS的高选择性和无痛性刺激，副作用小等特点，更易被接受为常规治疗。 因此，rTMS可用于18岁以下的青少年 。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company23IC-SOHO APA 01May2006 对于伴有抑郁症状的癫痫患者，rTMS不但可以治疗抑郁症状，还可以用来治疗癫痫。是一种安全有效的治疗方法- 。 总的倾向认为左背外侧前额叶高频刺激和右背外侧前顶叶低频刺激，对抑郁症是有效的，但临床获益不肯定，可能与患者的年龄、有无伴随精神病性症状，刺激时间等有关，尚需进一步澄清该技术的最佳治疗参数，得到最佳的治疗效果。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company24IC-SOHO APA 01May2006精神分裂症和精神分裂症和rTMS研究： 评估精神分裂症患者皮质的兴奋性和抑制性机制治疗：不如应用于抑郁症患者的时间长 主要应用范围 幻听 阴性症状 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company25IC-SOHO APA 01May2006TMS在精神分裂症研究中的应用在精神分裂症研究中的应用皮质兴奋性研究： 精神分裂症患者运动阈值（MT）和运动诱发电位潜伏期与正常人存在区别，说明皮质脊髓束兴奋性存在差异皮质抑制性研究：小脑抑制性有差异 皮质可塑性研究：经过刺激后，MEP 波幅与正常不一致Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company26IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗精神分裂症治疗精神分裂症治疗幻听治疗幻听 研究发现TMS可以减少幻听，改善某些精神症状等。并且rTMS可能是降低难治性精神分裂症患者听幻觉频率和强度的一种有希望的方法。机理：幻觉认为与颞顶叶活动增强有关,因此对颞顶叶进行低频刺激来与降低语言加工环路皮质的兴奋性刺激模式部位：左侧听觉皮质刺激量：110%MT刺激频率：1HZCompany ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company27IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗精神分裂症治疗精神分裂症rTMS治疗阴性症状治疗阴性症状机理： 阴性症状与前额叶皮质活动减弱有关,因此对前额叶皮质 进行高频刺激可以改善阴性症状刺激模式部位：前额叶刺激量：90-100%MT刺激频率：15-20HZCompany ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company28IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗精神分裂症治疗精神分裂症阳性症状：阳性症状：虽然研究结果不一，很多研究表明有效。 刺激模式 部位：前额叶 刺激量：未定 刺激频率：未定认知功能：认知功能：可以改善长期服药的精神分裂症患者的认 知功能Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company29IC-SOHO APA 01May2006 Hoffman对50例右利手、每天至少有5次幻听的精神分裂症患者行rTMS(1 Hz 90MT)治疗后发现幻听评定量表、临床大体评定量表及幻听的频率均比假刺激组明显降低，且没有明显的神经认知损害。高频rTMS(15Hz 90MT)对精神分裂症患者的阳性症状无效，而对阴性症状安全有效。这与此左颢顶叶刺激有效的报导相一致。但也有许多研究不支持以上研究。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company30IC-SOHO APA 01May2006 Novak_l 一项双盲假对照平行设计研究中，对16例以阴性症状为主的精神分裂症患者予高频(20 Hz 90MT)rTMS治疗，刺激部位在左前额叶背外侧，2周内治疗10d，共6周，发现治疗效果不明显。是否由于刺激部位和刺激参数的影响，有待进一步的严格控制的对照、双盲研究以证实。基础研究提示，左颞顶皮质磁刺激后幻觉减轻的证据可提供听幻觉病理生理学线索，在言语知觉区降低皮质兴奋性可能干扰幻觉的发现提示语言感知区的活化是听幻觉的一个原因。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company31IC-SOHO APA 01May2006rTMS与焦虑障碍与焦虑障碍广泛性焦虑：研究表明有效刺激模式部位：右侧DLPFC刺激量：110-120%MT刺激频率：1HZ强迫症：有研究表明有效，但仍需进一步研究证据PTSD：有研究表明有效Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company32IC-SOHO APA 01May2006TMS治疗强迫症治疗强迫症(OCD)：一些临床证据提示，强迫症的发病可能与眶额一边缘一基底节的功能失调有关，并没有特异性的涉及前额叶，眶叶和基地节位于颅内深部，无法直接进行TMS刺激。但Sachdev等 用rTMS对12例OCD病人随机刺激左右侧前额叶皮层，治疗2周后，所有病人的强迫观念和强迫行为均明显改善，效果可持续一个月。提示对外侧前额叶进行刺激理论上可以对眶叶和基地节产生跨突触效果。但由于缺乏假刺激对照，结果令人质疑。 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company33IC-SOHO APA 01May2006TMS治疗创伤后应激障碍治疗创伤后应激障碍(PTSD)： Grisaru等 对1O例PTSD病人进行了初步研究，当给予慢速TMS(03Hz)刺激两侧运动皮层(大的角形线圈)治疗一次后(15min内15次刺激)，PTSD的核心症状改善明显，躯体化症状和焦虑症状也得到改善。虽然效果持续时间短暂(最多1周)，但为进一步的研究提供宝贵的经验。 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company34IC-SOHO APA 01May2006TMS治疗慢性疼痛：治疗慢性疼痛： 随着医学模式的转变，社会心理因素在疼痛中的作用日益明显 。慢性疼痛与抑郁症状之间存在着生物学的内在联系，而且两者对抗抑郁治疗都有效。TMS作为一种新的抗抑郁治疗的物理方法也同样对慢性疼痛有效。但其镇痛的作用机制还不是十分清楚。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company35IC-SOHO APA 01May2006 Lefaucheur 的研究发现，TMS引起的神经活动性可以作用于皮质的刺激点，也可以作用于与之相隔很远的、具有相同功能的组织。其镇痛的效果取决于刺激的部位和刺激的参数，尤其是刺激频率。他在对36名面部和手部慢性疼痛患者的研究中发现 ：10Hz TMS的刺激是有效的，多次rTMS刺激可使镇痛效果持续更长时间。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company36IC-SOHO APA 01May2006rTMS与癫痫与癫痫理论依据：经低频rTMS刺激后, 皮层的兴奋性减低, 皮层的放电阈值明显升高刺激模式部位：发作区上刺激刺激量：110%静息运动阈值刺激频率：0.33HZ2500/天，5天Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company37IC-SOHO APA 01May2006rTMS治疗的原则治疗的原则安全性原则选择正确的刺激部位选择正确的刺激模式Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company38IC-SOHO APA 01May2006安全性安全性 rTMS技术是安全的，但仍有潜在的副作用：高频rTMS(10 Hz)可能诱发癫痫发作，特别对有癫痫家族史者要慎重，必要做时要配备所有抢救设施。但低频rTMS(8 Hz)则相对安全，有报道已用于癫痫病人 受试者和操作者应戴耳罩以保护听力 Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company39IC-SOHO APA 01May2006常见副作用常见副作用癫痫风险其诱发癫痫的危险因素为颅脑肿瘤、卒中、炎症、严重创伤、颅高压、特发性癫痫、未加控制的癫痫、近期服用三环类镇静安眠等降低痫性发作阈值药物、严重酗酒及使用神经兴奋性药物者局部不适和疼痛头痛神经认知的改变听力的副作用 一般这些副作用都可以耐受，超过90%的患者没有任何不适的反应Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company40IC-SOHO APA 01May2006 国外Anderson等 给予健康成年男性每天12 960脉冲的刺激，每周连续3 d，也没发现具有显著意义的副反应。Machii等 通过荟萃分析也发现，rTMS的副反应不明显，如果发生也是轻微的。其最常见的副反应是头痛，发生率为23 ，通常发生在刺激额叶的患者。提示无论从动物试验，还是临床试验，rTMS都是安全和可以忍受的。rTMS会产生噪音，可能会影响听觉水平，戴上耳机可以避免；最严重的不良反应是诱发癫痫，其刺激频率多在1O一25 Hz，刺激强度均在阈强度以上。但通常是自限性的，可逆的。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company41IC-SOHO APA 01May2006安全性原则安全性原则排除标准： 1. 患者脑内靠近刺激线圈处有金属材料 2. 有起搏器 3. 有癫痫发作风险: 颅脑疾病、创伤、特发性癫痫、近期服用三环类等降低痫性发作阈值药物、严重酗酒及使用神经兴奋性药物者。刺激时间：受刺激强度和频率的控制刺激间隔：受刺激强度和频率的控制Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company42IC-SOHO APA 01May2006如何选择正确的刺激部位、模式如何选择正确的刺激部位、模式根据疾病来定部位和刺激模式抑郁、焦虑等刺激前额叶背外侧区（DLPFC） 高频刺激左侧DLPFC 低频刺激右侧DLPFC 定位的方法： 1. 5厘米法 2. 将来可以使用神经导航技术幻听刺激颞顶区Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company43IC-SOHO APA 01May2006结语：结语： TMS是一项无创、无痛苦、无依赖性的新技术，它较ECT更能被患者及家属接受。经过2O多年的临床运用，在精神疾病治疗中显示出了其特殊的疗效。一方面为我们研究此类疾病的发病机制提供了新思路，另一方面为我们临床治疗提供了新方法，尤其是难治性精神疾病。但是由于所选用的对象、刺激参数及部位不同，结果不尽相同，甚至互相矛盾，这可能是今后的研究方向之一。Company ConfidentialCopyright 2006 Eli Lilly and Company44IC-SOHO APA 01May2006thanks for your attents!