慢性乙型肝炎抗病毒治疗内江市中医医院消化内科2017.04HBV病原学病原学1、HBV形态学：属嗜肝DNA病毒科,为部分环状双链DNA。2、病毒基因型：HBV至少有9个基因型（A-J）。我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素（IFN）治疗应答有关。3、HBeAg阳性患者对IFN 治疗应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4、基因型一般不影响核苷酸类似物的疗效。5、HBV感染的潜伏期为30-160天，平均60-90天。HBV感染的自然史感染的自然史人感染人感染HBV后，病毒持续后，病毒持续6个月仍未清除者个月仍未清除者称为慢性称为慢性HBV感染。感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分者中，分别有别有90%和和25-30%将发展成慢性感染，而将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有岁以后感染者仅有5-10%发展为慢性感染。发展为慢性感染。我国我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。感染。 国人感染国人感染HBV起始于围产或幼龄期起始于围产或幼龄期 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴发肝炎暴发肝炎非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg） （HBeAg +/-） 40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 1520%肝硬化肝硬化 Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164自然史自然史婴幼儿期婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为感染的自然史一般可人为地划分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低（非）复制期和再活动期。（非）复制期和再活动期。并不是所有感染并不是所有感染HBV者都经过以上者都经过以上4期。新生儿期期。新生儿期感染感染HBV，仅少数（，仅少数（5%）可自发清除）可自发清除HBV，而多，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分（而直接进入免疫清除期，他们中的大部分（90-95%）可自发清除）可自发清除HBV。少数（。少数（5-10%）发展为）发展为e抗原阳性慢乙肝。抗原阳性慢乙肝。自发性自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率为生率为2-15%，其中年龄小于，其中年龄小于40岁，岁，ALT升高，升高，HBV基因基因A、B型发生率较高。型发生率较高。HBeAg血清学转换后，每年有血清学转换后，每年有0.5%-1%的患者发生的患者发生HBsAg清除。清除。CHB患者肝硬化的年发生率为患者肝硬化的年发生率为2%-10%，危险因素包括宿，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄大于血清学转换时年龄大于40岁和岁和ALT持续升高），病毒（持续升高），病毒（HBVDNA2000IU/ml），），HBeAg持续阳性，持续阳性，C基因型，合并基因型，合并HCV、HDV或或HIV感染及环境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很轻或感染及环境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%-1%，肝硬化患者HCC年发生率为3-6%。发生HCC和肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉素均与HCC发生相关。发病机制CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。治疗目标最大限度的长期抑制抑制HBV复制复制，减轻肝细胞炎症性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其并发并发症症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。治疗终点理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。抗病毒治疗的适应症 主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对于HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的的人群同时满足推荐接受抗病毒治疗的的人群同时满足以下以下条件条件1、HBVDNA水平：HBeAg阳性者，HBV-DNA105拷贝/ml(相当于2万IU/ml);HBeAg阴性者，HBV-DNA104拷贝/ml(相当于2千IU/ml)；2、ALT水平：一般要求ALT持续升高2ULN;如用干扰素治疗，一般情况下应10ULN，血清总胆红素应2ULN；对于持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于30岁，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予看病毒治疗（B2）。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄大于30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统KnodellHAI既往常用的既往常用的Knodell的组织学活动的组织学活动(Histologicalactivityindex,HAI)评分系统，分评分系统，分别按界面性炎症、及桥接坏死的程度按别按界面性炎症、及桥接坏死的程度按0-10分评分评定；按小叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区定；按小叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分别记分为的炎症状况分别记分为0-4分，按纤维化的程度分分，按纤维化的程度分别记别记1-4分。根据治疗前后的分值变化来评定药物分。根据治疗前后的分值变化来评定药物治疗的效果，如治疗后较治疗前总分值治疗的效果，如治疗后较治疗前总分值2分以上分以上者为改善；者为改善；HAI变化变化+1-1为未改善；为未改善；HAI上升上升2分分时为恶化。时为恶化。Knodell评分系统在炎症活动度方面划评分系统在炎症活动度方面划分较细致易于掌握，但在纤维化分值方面偏低，分较细致易于掌握，但在纤维化分值方面偏低，过于简单。过于简单。慢性肝炎炎症活动度（G）分级标准慢性肝炎纤维化程度（S）分级标准慢性HBV感染者管理流程图治疗应答治疗应答病毒学应答：病毒学应答：指血清指血清HBVDNA检测不到或低于检测检测不到或低于检测下限，或较基线下降下限，或较基线下降2log血清学应答血清学应答：a.HBeAg的血清学应答：指的血清学应答：指HBeAg转阴或转阴或HBeAg血清学转换血清学转换b.HBsAg的血清学应答的血清学应答：指：指HBsAg转阴或转阴或HBsAg血清学转换血清学转换生化学应答生化学应答：指血清：指血清ALT、AST恢复正常。分为治疗恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后治疗结束后1年内每年内每3个月复查一次个月复查一次ALT，均维持正，均维持正常常组织学应答组织学应答：肝脏组织炎症坏死降低：肝脏组织炎症坏死降低2分，且无纤分，且无纤维化评分的增高；或按维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化化评分，肝纤维化化评分降低评分降低1分。分。目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反应少而轻微不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程不固定（相对长疗程）疗程不固定（相对长疗程）HBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异 干扰素干扰素疗程相对固定（有限疗程）疗程相对固定（有限疗程）HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久耐药变异较少耐药变异较少需皮下注射给药需皮下注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。（一）干扰素IFN机制：机制：IFNIFN是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生的产生的抗病毒蛋白抗病毒蛋白，它可与受染细胞表面的，它可与受染细胞表面的IFNIFN受受体结合，活化细胞膜腺苷环化酶，形成体结合，活化细胞膜腺苷环化酶，形成cAMPcAMP，进，进而而激活细胞内产生抑制病毒增生的物质。激活细胞内产生抑制病毒增生的物质。干扰素还具有干扰素还具有免疫调节活性免疫调节活性，能提高，能提高NKNK细胞活性、细胞活性、激活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性激活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性CTLCTL应应答、增加答、增加MHCMHC（组织相容复合物）（组织相容复合物） I I类分子的表达、类分子的表达、诱导诱导T T细胞产生细胞产生IFN-rIFN-r等，提高抗病毒效应。等，提高抗病毒效应。干扰素扰病毒治疗干扰素扰病毒治疗我国已批准普通干扰素（我国已批准普通干扰素（IFN-2a、2b、1b）和）和聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素(PegIFN-2a、2b)用于治疗慢用于治疗慢性乙型肝炎。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰性乙型肝炎。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰素在体内清除率减慢，半衰期长达素在体内清除率减慢，半衰期长达40-100小时，故小时，故能较长时间维持恒定浓度，能较长时间维持恒定浓度，减少体内减少体内HBVDNA复复制的机会，增加疗效。制的机会，增加疗效。普通干扰素治疗普通干扰素治疗CHB患者具有一定的疗效。患者具有一定的疗效。PegIFN相较于普通相较于普通IFN能取得相对较高的能取得相对较高的HBeAg血清血清转换率、转换率、HBVDNA抑制及生化学应答率。抑制及生化学应答率。多项国际多中心随机对照临床试验显示，多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的阳性的CHB患者，采用患者，采用PegIFN-2a180ug/周治疗周治疗48周，停药周，停药随访随访24周时周时e抗原血清转换率为抗原血清转换率为32%-36%，对于，对于HBeAg阳性的阳性的CHB患者，应用患者，应用PegIFN-2b也可取得类似的也可取得类似的HBVDNA抑制，抑制，e抗原血清转换、表面抗原消失率。抗原血清转换、表面抗原消失率。对对HBeAg阴性阴性CHB患者（患者（60%亚洲人）用亚洲人）用PegIFN-2a治疗治疗48周，停药后随访周，停药后随访24周时周时HBVDNA1*104拷贝拷贝（相当于（相当于2000IU/ml）的患者为）的患者为43%，停药后随访，停药后随访48周时周时为为42%；HBsAg消失率在停药随访消失率在停药随访24周时为周时为3%，停药，停药随访至随访至3年时增加至年时增加至8%。有研究显示延长。有研究显示延长PegIFN疗程至疗程至2 2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。个体化治疗个体化治疗1、普通干扰素剂量为3-5MU,每周3次或隔日一次，皮下注射，一般疗程至少为6个月，如有应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长。可根据患者应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，如治疗6月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2、 Peg IFN-2a的剂量为180ug,每周一次，皮下注射；或Peg IFN-2b1.0-1.5ug/Kg，每周一次，皮下注射，疗程均为1年。具体剂量和疗程可根据患者应答及耐受性等因素进行调整。乙型肝炎治疗推荐方案为：乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-a 3-5MU IFN-a 3-5MU ，每周三次，每周三次，4-64-6个月。部分应答者可延长疗个月。部分应答者可延长疗程至程至1212个月。个月。约约40%40%的慢性乙型肝炎病人可的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答获得完全应答。完全应答的指标是谷丙转氨完全应答的指标是谷丙转氨酶酶(ALT)(ALT)正常，正常，HBV-DNAHBV-DNA阴性，阴性，HbeAgHbeAg阴性，阴性，抗抗-HBe-HBe阳转。阳转。完全应答并不意味着病毒彻底完全应答并不意味着病毒彻底消除消除，10%10%20%20%的患者在的患者在1 1年内病情可再活年内病情可再活动，对再活动或复发病人再次给予动，对再活动或复发病人再次给予IFN-aIFN-a治治疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症，在握适应症，在HBeAgHBeAg阳性或阴性伴有谷丙转阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才可能达较好的效果。氨酶升高时才可能达较好的效果。干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重，如认为有必要，症的可能，应十分慎重，如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬增加至预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属于禁忌症。化患者属于禁忌症。对普通干扰素治疗后复发的患者，再用普对普通干扰素治疗后复发的患者，再用普通干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其通干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸他普通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物治疗。类似物治疗。IFNIFN抗病毒疗效的抗病毒疗效的预测因素预测因素治疗前的预测因素治疗前的预测因素： 具有以下因素的具有以下因素的HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB患者接受患者接受PegIFNPegIFN治疗治疗HBeAgHBeAg血清学转换率更高：血清学转换率更高： HBV-DNA2*108IU/mlHBV-DNA2*108IU/ml；高高ALTALT水平；水平；基因型为基因型为A A或或B B型；型；基线低基线低HBsAgHBsAg水平；水平；肝组织炎症坏死肝组织炎症坏死G2G2以上；以上； HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。素。 在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者患者）、希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFNPegIFN治疗。治疗。治疗过程中的预测因素：HBeAg阳性的CHB患者治疗24周HBsAg和HBVDNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN治疗，如果24周HBsAg20000IU/ml，建议停止PegIFN治疗，改用NAs治疗。 HBeAg HBeAg阴性的阴性的CHBCHB患者治疗过程中患者治疗过程中HBsAgHBsAg的下降、的下降、HBV DNAHBV DNA水水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如经过平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如经过1212周治疗周治疗后后HBsAgHBsAg未下降且未下降且HBV DNAHBV DNA较基线下降较基线下降 2log20000IU/ml20000IU/ml，建议停止治疗，建议停止治疗，改用改用NAsNAs治疗（治疗（B1B1）。）。（2 2）HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB， IFNIFN和和PegIFNPegIFN的推荐疗程为的推荐疗程为1 1年。年。若经过若经过1212周治疗未发生周治疗未发生HBsAgHBsAg定量的下降，且定量的下降，且HBV DNAHBV DNA较基较基线下降线下降 2log 2log1010IU/mlIU/ml，建议停用，建议停用IFNIFN，改用，改用NAsNAs治疗治疗（B1B1）。）。干扰素治疗的监测、随访干扰素治疗的监测、随访治疗前应检查（治疗前应检查（1）生化学指标，包括）生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白、胆红素、白蛋白及肾功能。（及肾功能。（2）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规。（）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规。（3）病毒学）病毒学标志：包括标志：包括HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe和和HBVDNA的基线状态或水的基线状态或水平；（平；（4）对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压。（）对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压。（5）排除）排除自身免疫性疾病；（自身免疫性疾病；（6）HCG检测排除妊娠。检测排除妊娠。治疗过程中应检查：（治疗过程中应检查：（1）开始治疗后的第一个月，应每）开始治疗后的第一个月，应每1-2周检查一周检查一次血常规，以后每月检查一次，直至治疗结束。（次血常规，以后每月检查一次，直至治疗结束。（2）生化学指标包）生化学指标包括括ALT/AST等，治疗开始后每月等，治疗开始后每月1次，连续次，连续3次，以后随病情改善可每次，以后随病情改善可每3月月1次。（次。（3）病毒学标志，治疗开始后每三个月检测）病毒学标志，治疗开始后每三个月检测1次次HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe和和HBVDNA。（。（4）其他，每三个月检测）其他，每三个月检测1次甲状次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲功异常或已患糖尿病患者，应先用药物控制甲功如治疗前就已存在甲功异常或已患糖尿病患者，应先用药物控制甲功异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月监测甲功和血糖异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月监测甲功和血糖水平。水平。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向患者，应立即应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向患者，应立即停药并密切监护。停药并密切监护。干扰素不良反应、处理干扰素不良反应、处理1、流感样症候群、流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注射同时服用解热镇痛药。射同时服用解热镇痛药。2、一过性外周血细胞减少、一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白：主要表现为外周血白细胞（中性粒）和血小板减少。如中性粒细胞绝细胞（中性粒）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数对计数0.75*109/L和、或血小板和、或血小板50*109/L，应，应降低降低IFN剂量；剂量；1-2周后复查，若恢复，则逐渐周后复查，若恢复，则逐渐加至原量。如中性粒绝对数加至原量。如中性粒绝对数0.5*109/L和、或血和、或血小板小板30*109/L，应停药。对中性粒明显降低者，应停药。对中性粒明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。落刺激因子治疗。3、精神异常、精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4、自身免疫性疾病、自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室会诊共同诊治，斑狼疮样综合征等，应请相关科室会诊共同诊治，严重者应停药。严重者应停药。5、其他少见不良反应、其他少见不良反应：包括肾损害（间质性肾炎、：包括肾损害（间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等）；心血管并发症：肾病综合征、急性肾衰竭等）；心血管并发症：心律失常、缺血性心脏病、心肌病等；视网膜病心律失常、缺血性心脏病、心肌病等；视网膜病变、听力下降、间质性肺炎等，应停药。变、听力下降、间质性肺炎等，应停药。干扰素治疗禁忌绝对禁忌包括绝对禁忌包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性疾病等基础疾病。力衰竭和慢性阻塞性疾病等基础疾病。相对禁忌相对禁忌：甲状腺疾病、既往抑郁病史，未有效：甲状腺疾病、既往抑郁病史，未有效控制的糖尿病和高血压，治疗前中性粒计数控制的糖尿病和高血压，治疗前中性粒计数1.5*109/L和、或血小板和、或血小板90*109/L。（二）核苷（酸）类似物（NAs）已经批准用于慢乙肝治疗的核苷类似物有已经批准用于慢乙肝治疗的核苷类似物有5种：拉米夫定种：拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦恩替卡韦(ETV)、替比夫定、替比夫定(LdT)、替诺福、替诺福韦酯韦酯(TDF)。抗病毒机制：抗病毒机制：HBV属于属于DNA病毒，核苷类病毒，核苷类似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物，似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物，具有抑制病毒具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并与核聚合酶的作用，并与核苷酸竞争掺入病毒的苷酸竞争掺入病毒的DNA链，终止链，终止DNA链链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作用。作用。ETV和TDF是强效HBV抑制剂，有较高的耐药基因屏障，作为单药治疗的一线用药（A1）LdT（替比夫定）是较强的HBV抑制剂，但耐药基因屏障低，在基线病毒量高的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中耐药率高。拉米夫定拉米夫定(LAM)FDA批准时间：批准时间：1998年年我国我国SFDA已批准已批准lLAMa用于肝功能代偿的成年用于肝功能代偿的成年CHB患者患者口服口服100mg1次次/d，可明显抑制，可明显抑制HBVDNA水平水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1,2,3,4,5年时分别为年时分别为16%、17%、23%、28%、35%。随治疗时间延长，病毒耐药突变发生率增高（第随治疗时间延长，病毒耐药突变发生率增高（第1,2,3,4年分别为年分别为14%、38%、49%和和66%）潜在副作用：潜在副作用：-上市后不良事件：肌病、神经病变、胰腺炎罕见上市后不良事件：肌病、神经病变、胰腺炎罕见妊娠毒性分级：妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：是乳汁中含有药物：是阿德福韦酯阿德福韦酯ADV在体内水解为阿德福韦，通过与病毒在体内水解为阿德福韦，通过与病毒DNA聚合酶或反转录聚合酶或反转录酶竞争性抑制，能渗入病毒酶竞争性抑制，能渗入病毒DNA，终止病毒，终止病毒DNA链的延链的延伸，长期抗病毒效果好。伸，长期抗病毒效果好。国内外随机双盲临床试验表明，国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性阳性CHB患者口患者口服服ADV可明显抑制可明显抑制HBVDNA复制、促进复制、促进ALT复常、改善复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。肝组织炎症坏死和纤维化。HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1,2,3,5年时分别为年时分别为12%、29%、43%、48%。治疗治疗5年时累积耐药基因突变发生率为年时累积耐药基因突变发生率为29%。ADV联合联合LAM，对于，对于LAM耐药的耐药的CHB患者能有效抑制患者能有效抑制HBVDNA，且联合用药者对，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。的耐药发生率更低。阿德福韦阿德福韦FDA批准时间：2002年治疗一年降低HBV幅度，log：-3.5治疗一年e抗原血清转换率：12%耐药率：5年29%潜在副作用：高剂量有肾毒性上市后不良事件：治疗5年时3%-8%出现血清肌酐升高超过0.5mg/dl，但为可逆性。国家食药监总局要求警惕ADV长期使用后可能导致低磷血症及骨软化风险。妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：不详儿科适应症，时间：12-17岁，2008恩替卡韦恩替卡韦ETV是一种是一种2-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，通过抑制戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，通过抑制HBVDNA聚合酶和聚合酶和反转录酶，从而抑制病毒核酸的转录和复制。反转录酶，从而抑制病毒核酸的转录和复制。该药具有很强的抗病毒活力，长期应用耐药发生率较低，可有效地治该药具有很强的抗病毒活力，长期应用耐药发生率较低，可有效地治疗慢乙肝。疗慢乙肝。III期临床试验期临床试验ETV治疗治疗48周时，周时，HBeAg阳性阳性CHB患者中，患者中，HBVDNA转阴（转阴（300拷拷贝/ml）率为）率为67%、HBeAg血清转换率为血清转换率为21%、ALT复复常率为常率为68%、肝组织病变改善率为、肝组织病变改善率为72%。HBeAg阴性阴性CHB患者中，患者中，HBVDNA转阴（转阴（300拷拷贝/ml）率为）率为90%、ALT复常率为复常率为78%、肝组、肝组织病变改善率为织病变改善率为70%。ETV治疗治疗5年随访研究表明，年随访研究表明，HBeAg阳性阳性CHB患者患者HBVDNA转阴转阴（16岁岁替比夫定替比夫定LDT是左旋核苷类似物，用于治疗慢性乙型肝炎。是左旋核苷类似物，用于治疗慢性乙型肝炎。有有较高的较高的HBeAg血清转换率血清转换率，耐药率低于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定，可用于妊娠中晚期孕妇的抗乙肝病毒治疗。可用于妊娠中晚期孕妇的抗乙肝病毒治疗。国内国内III期临床试验的期临床试验的52周结果及全球多中心研究周结果及全球多中心研究104周结果均表明，周结果均表明，LdT抗病毒活性优于抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。，但总体耐药率仍然偏高。LdT的总体不良事件发生率和的总体不良事件发生率和LAM相似，但治疗相似，但治疗52周和周和104周时发生周时发生3-4级肌酸激酶（级肌酸激酶（CK）升高）升高者为分别者为分别7.5%和和12.9%，而，而LAM组分别为组分别为3.1%和和4.1%。本品和干扰素类合用时可致末梢神经病，应列为本品和干扰素类合用时可致末梢神经病，应列为禁忌。禁忌。替比夫定替比夫定FDA批准时间：批准时间：2006年年治疗一年降低治疗一年降低HBV幅度，幅度，log：-6.4治疗一年治疗一年e抗原血清转换率：抗原血清转换率：22%耐药率：耐药率：2年年25%潜在副作用：潜在副作用：-上市后不良事件：肌病上市后不良事件：肌病妊娠毒性分级：妊娠毒性分级：B乳汁中含有药物：是乳汁中含有药物：是儿科适应症，时间：无，儿科适应症，时间：无，16岁岁替诺福韦酯替诺福韦酯是一种与阿德福韦酯相似的单磷酸腺苷类似物，在体内转是一种与阿德福韦酯相似的单磷酸腺苷类似物，在体内转化为替诺福韦起效，对化为替诺福韦起效，对HBVDNA聚合酶或反转录酶有强聚合酶或反转录酶有强大抑制作用。大抑制作用。除用于治疗艾滋病之外，美国除用于治疗艾滋病之外，美国FDA已经于已经于2008年批准用于年批准用于治疗慢乙肝。临床研究显示替诺福韦酯比阿德福韦酯具有治疗慢乙肝。临床研究显示替诺福韦酯比阿德福韦酯具有更强更快的抗乙肝病毒作用。更强更快的抗乙肝病毒作用。TDF治疗治疗NAs经治患者经治患者48周至周至168周的研究显示，无论是周的研究显示，无论是LAM耐药、耐药、ADV耐药、耐药、ETV耐药，还是耐药，还是ADV应答不佳、应答不佳、LAM和和ADV联合耐药的情况下，联合耐药的情况下，TDF都表现出较高的病毒都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。学应答，且耐受性良好。经过经过8年年TDF相关治疗，未检测到相关治疗，未检测到TDF耐药。耐药。替诺福韦酯III期临床试验表明，期临床试验表明，TDF治疗治疗48周时，周时，HBeAg阳性阳性CHB患者中患者中HBVDNA转阴（转阴（400拷拷贝/ml）率为）率为76%、HBeAg血清转换率为血清转换率为21%、ALT复常率为复常率为68%。HBeAg阴性阴性CHB患者中，患者中，HBVDNA转阴（转阴（400拷拷贝/ml）率为）率为93%、ALT复常率为复常率为76%。TDF治疗治疗5年的组织学改善率为年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为，纤维化逆转率为51%。经过经过8年的年的TDF治疗，治疗，HBeAg阳性阳性CHB患者患者HBVDNA转转阴（阴（400拷拷贝/ml）率为）率为98%，HBsAg消失率为消失率为13%。HBeAg阴性患者的阴性患者的HBVDNA转阴（转阴（400拷拷贝/ml）率为）率为99.6%。未检测到未检测到TDF耐药。耐药。替诺福韦酯替诺福韦酯FDA批准时间：批准时间：2008年年治疗一年降低治疗一年降低HBV幅度，幅度，log：-6.2治疗一年治疗一年e抗原血清转换率：抗原血清转换率：21%耐药率：耐药率：2年年0%潜在副作用：潜在副作用：在动物模型中有肾脏毒性在动物模型中有肾脏毒性上市后不良事件：肾脏毒性（血肌酐升高），长上市后不良事件：肾脏毒性（血肌酐升高），长期用药应警惕肾功能不全和低磷型骨病的发生。期用药应警惕肾功能不全和低磷型骨病的发生。妊娠毒性分级：妊娠毒性分级：B乳汁中含有药物：是乳汁中含有药物：是儿科适应症，时间：无，儿科适应症，时间：无，18岁岁HBeAg阳性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总HBeAg阴性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总应用NAs治疗CHB，强调首选高耐药基因屏障的药物。无论对于HBeAg阳性还是HBeAg阴性CHB初治患者，均优先推荐选用ETV、TDF。NAs治疗中的监测治疗中的监测（1）生化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等。治疗开始后每月一次，连续三次，以后随病情改善可以每三月一次。（2）病毒学和血清学标志：HBVDNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe。治疗开始后每3月检测1次。（3）根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等，必要是可检测血磷和乳酸。（4）无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测。（5）如条件允许，治疗前可考虑肝组织活检。密切关注患者治疗依从性问题包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。少见、罕见不良反应的预防和处理NAs总体安全性和耐受性良好，但可能出现如肾功能不全（主要见于ADV）、低磷性骨病（主要见于ADV和TDF治疗）、肌炎（主要见于LdT治疗）、横纹肌溶解（主要见于LdT治疗）、乳酸酸中毒（可见于LAM、ETV和LDT）等。治疗前应仔细询问相关病史，减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK、乳酸脱氢酶明显升高或血磷下降，并伴相关临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者，应密切观察，一旦确诊为药物相关的肾损害、低磷血症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。NAs治疗疗程治疗疗程（1 1）HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB：NAsNAs的总疗程建议至少的总疗程建议至少4 4年，在达年，在达到到HBV DNAHBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT复常、复常、HBeAgHBeAg血清转换血清转换后，再巩固至少后，再巩固至少3 3年（每隔年（每隔6 6个月复查个月复查1 1次）仍保持不次）仍保持不变，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。变，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。（2 2） HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB：NAsNAs治疗建议达到治疗建议达到HBsAgHBsAg消失且消失且HBV DNAHBV DNA低于检测不到，再巩固治疗低于检测不到，再巩固治疗1 1年半（经过至少年半（经过至少3 3次复查，每次间隔次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变时，可考虑停个月）仍保持不变时，可考虑停药。药。（3 3）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。耐药的预防和治疗1、严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对、严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如的患者（如ALT正常、正常、HBeAg阳性的免疫阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者耐受期），特别是当这些患者30岁时，岁时，不宜开始抗病毒治疗。不宜开始抗病毒治疗。2、NAs的选择：初治时优先推荐的选择：初治时优先推荐ETV或或TDF。3 3、治疗中定期检测、治疗中定期检测HBV DNAHBV DNA以及时发现原发性无应答或病以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的毒学突破。一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的检测，并尽早给予检测，并尽早给予挽救治疗挽救治疗。对于。对于NAsNAs发生耐药者，改用发生耐药者，改用PegIFNPegIFN治疗的应答率较低。治疗的应答率较低。NAsNAs治疗无应答的处理治疗无应答的处理在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。特殊情况：干扰素治疗无应答特殊情况：干扰素治疗无应答经规范的普通经规范的普通IFN或或PEGIFN治疗无应治疗无应答者，若有治疗指征可以选用答者，若有治疗指征可以选用NAs重新治重新治疗（疗（A1）。）。HBVHIV药物选择备注需要治疗暂不治疗PegIFN或ADV无抗HIV活性药物需要治疗需要ART治疗LAM加替诺福韦，或恩曲他滨加替诺福韦应用对HBV和HIV同时有效药物需要治疗ART治疗中，但无抗HBV药物加用PegIFN或NAsLAM耐药，需要治疗加用替诺福韦或ADV正在治疗需要改变HAART方案不能中断HBV治疗HBV/HIVHBV/HIV合并感染患者的处理合并感染患者的处理特殊人群的治疗特殊人群的治疗- HBV/HIV- HBV/HIV合并感染合并感染对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗。一过性或轻微ALT升高（1-2ULN）的患者，建议肝组织活检或无创肝纤维化评估。对于没有进行（抗逆转录病毒治疗）ART治疗和近期不需要进行ART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇干扰素a,阿德福韦酯。尽管替比夫定无抗HIV活性，但在这种情况下也不应选用。对于将要同时进行抗对于将要同时进行抗HBVHBV和抗和抗HIVHIV治疗的患者，应治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物，优先选用拉当选用对这两种病毒均有效的药物，优先选用拉米夫定加替诺福韦酯或恩曲他滨加替诺福韦酯。米夫定加替诺福韦酯或恩曲他滨加替诺福韦酯。对于正在接受有效对于正在接受有效ARTART治疗患者，若治疗患者，若ARTART方案中无方案中无抗乙肝病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素抗乙肝病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素a a、NAsNAs。当需要改变当需要改变ARTART方案时，不应当在无有效药物前就方案时，不应当在无有效药物前就中断抗乙肝病毒的有效药物，除非患者已经获得中断抗乙肝病毒的有效药物，除非患者已经获得e e抗原血清学转换，并完成了足够的巩固治疗时间。抗原血清学转换，并完成了足够的巩固治疗时间。合并合并HIV感染的患者感染的患者HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化、阳性的慢性乙肝患者肝硬化、HCC的发生危的发生危险增加险增加。治疗治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝活动。感染导致的免疫重建可以引起乙肝活动。推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗和抗HBV治疗治疗。PEG-IFN、阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够、阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗抗HIV，拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有，拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗效地同时抗HBV和和HIV应用化疗和免疫抑制剂治疗的慢乙肝应用化疗和免疫抑制剂治疗的慢乙肝慢性慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有大约有20%-50%患者可以出血乙型肝炎再活动，重者出患者可以出血乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。预防性抗病毒治疗可以明显现急性肝功能衰竭甚至死亡。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎的再活动。并建议选用强效低耐药的降低乙型肝炎的再活动。并建议选用强效低耐药的ETV或或TDF治疗。治疗。对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制治疗的患者，对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗、抗-HBc和和HBVDNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前及化疗药物前1周开始应用抗病毒治疗。对周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、阴性、抗抗-HBc阳性者，若使用阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。防使用抗病毒药物。在化疗和免疫抑制治疗停止后，应当继续在化疗和免疫抑制治疗停止后，应当继续NAs治疗至少治疗至少6个月；若应用个月；若应用B细胞单克隆抗体者，停止化疗后继续细胞单克隆抗体者，停止化疗后继续NAs治疗至少治疗至少12个月。个月。NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和检停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和检测。测。HBV和HCV合并感染综合患者HBVDNA水平、HCVRNA水平以及ALT情况，采取不同治疗方案。对HBVDNA低于检测下线，HCVRNA可检出者参照HCV治疗方案（A1）。HBVDNA和HCV-RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA下降2*106IU/ml，在与患者充分沟通、知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可以母乳喂养。妊娠相关情况处理妊娠相关情况处理育龄期妇女有指征者治疗中妊娠者妊娠中乙肝发作者IFN或NAsLAM/LdT/TDF充分告知签署知情同意有效避孕继续LAM/LdT/TDF治疗充分告知签署知情同意男性抗病毒治疗患者的生育问题应用干扰素治疗的男性患者应在停药6个月方可考虑生育应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育儿童患者儿童患者儿童的儿童的HBV感染者常处于免疫耐受期，通感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。药性问题。目前目前FDA批准用于儿童患者治疗的药物包批准用于儿童患者治疗的药物包括普通括普通IFN（2-17岁）、岁）、LAM（2-17岁）、岁）、ADV（12-17岁）、岁）、ETV（2-17岁）、和岁）、和TDF（12-17岁）。岁）。儿童患者临床试验表明普通干扰素治疗儿童患者的疗效与成人患者临床试验表明普通干扰素治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。在知情同意的基础上，相当。在知情同意的基础上，2-11岁也可选用岁也可选用ETV治疗，治疗，12-17岁可选用岁可选用ETV或或TDF治疗，剂量参照美国治疗，剂量参照美国FDA和世和世界卫生组织（界卫生组织（WTO）推荐意见。）推荐意见。肾功能损害患者肾功能损害患者NAs抗病毒治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。NAs多数以药物原型通过肾脏清除，因此需更具肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF，推荐使用LdT或ETV。谢谢！