肠易激综合症药物的优化选择腹痛腹痛腹胀腹胀便秘便秘腹痛、腹胀、便秘腹痛、腹胀、便秘不仅是动力问题，也是不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题胃肠感觉问题！IBS的罗马诊断标准病程至少6个月，近3个月满足诊断标准反复发作的腹痛或不适，近3月内至少每月有3天出现症状，合并有以下两个或更多的表现：排便后症状改善发作时伴排便频率改变发作时伴有大便性状（外观）改变不适指不舒服的感觉而非疼痛科研及临床试验时，每周至少有2天出现疼痛或不适方能入选罗马罗马III IBSIII IBS排便习惯亚型分类排便习惯亚型分类Longstreth et al, Gastroenterology 2006; 130: 1480IBS-C 块状块状/硬便硬便25%，且稀，且稀/水样便水样便25%；IBS-D稀稀/水样便水样便25%，且块状，且块状/硬便硬便25%IBS-M稀稀/水样便水样便25%，且块状，且块状/硬便硬便25%IBS-U排便习惯改变未达到排便习惯改变未达到IBS-C、D、M型的要求型的要求IBS罗马分型2505075100硬便或块状便255075100稀便或水样便IBS-CIBS-UIBS-DIBS-MoC. constipationoD. diarrheaoM. mixedoU. unsubtyped硬或块状便：Bristol分级12级；糊状或水样便： Bristol分级67级Bristol Stool Form Scale 1-7Bristol Stool Form Scale 1-7神经性结肠炎过敏性结肠炎粘液性结肠炎痉挛性结肠炎概述结肠敏感结肠功能紊乱不安定结肠易激结肠旧概念流行病学性别差异日本,孟加拉亚洲地区西方国家Western countries10%18%USA11%流行病学Iceland10%13% 发病率Asian1%9%China510%Japan13%Iran1.1%Rok Seon Choung, Gastroenterol Clin N Am, 2011Jinsong Liu, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011动力异常19502005 和以后内脏高敏感性脑-肠轴相互作用5HT-介导的内脏敏感性和肠动力Prior & Read. Aliment Pharmacol Ther 993;7:175Drossman. Gut 1999;45(suppl 2):1JKM 2005从生物- 心理- 社会疾病模式认识FGID 的发病机制FGID症状行为CNSENS生活应激心理状态沟通社会支持早年生活 遗传学 环境结果用药看医师每日的功能生活质量生理功能 动力 感知 炎症 肠道菌群社会心理因素脑-肠轴CNSENS药 物 治 疗主要药物药物益生菌抗抑郁焦虑药止泻药导泻药肠道动力感觉调节药解痉剂建立良好医患关系(基础)根据主要症状对症治疗根据症状严重程度分级治疗改善症状，提高生活质量治疗目的治疗原则Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006IBS 治 疗 流 程肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（2007，长沙）IBS 治 疗 方 法饮 食 治 疗药 物 治 疗心理行为治疗Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006饮 食 治 疗 过量饮食 酗酒 咖啡因 高脂饮食 某些“产气”的蔬菜、豆类等 精加工食粮和人工食品（便秘者）山梨糖醇及果糖（腹泻者） 不耐受的食物（个体而异）避免诱因MacDermott RP, et al. Inflamm Bowel Dis. 2007IBS的治疗的治疗腹泻腹泻咯派丁胺咯派丁胺其他鸦片类药物其他鸦片类药物阿洛司琼阿洛司琼腹痛腹痛/ /腹部不适腹部不适解痉剂解痉剂抗抑郁药抗抑郁药三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药（TCAsTCAs）、）、选择性选择性5 5羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）阿洛司琼阿洛司琼替加色罗替加色罗腹胀腹胀替加色罗替加色罗饮食调整饮食调整? ?口服高浓度细菌疗法口服高浓度细菌疗法? ?抗生素的应用抗生素的应用便秘便秘膳食纤维膳食纤维氧化镁乳液（氧化镁乳液（MOMMOM）/ / 聚乙烯乙二醇（聚乙烯乙二醇（PEGPEG）溶液溶液替加色罗替加色罗胃气胀胃气胀扩张扩张腹痛腹痛不适不适肠功能改变肠功能改变IBS治疗新进展治疗新进展抗生素抗生素鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶-C激动剂激动剂抗炎因子抗炎因子5-HT调节剂调节剂正在研究之中正在研究之中新的治疗方法新的治疗方法益生菌益生菌after Farthing et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(4): 773CG Functional GL Disorder Task Force, Am J Gastroenterol(Suppl.) 2002; 97: S1谷氨酸谷氨酸/速激速激肽受体调节剂肽受体调节剂氯离子通道活氯离子通道活化剂化剂CCK受体受体拮抗剂拮抗剂CRF拮抗剂拮抗剂治疗IBS-C改善腹痛、腹胀减少时相性收缩5-HT3受体拮抗剂增加推进性运动缩短肠道传输时间5-HT4受体激动剂降低内脏痛阈药 物 治 疗肠道动力感觉调节药作用机制副作用：心血管不良事件Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009促胃肠动力药物的作用靶点促胃肠动力药物的作用靶点中枢神经中枢神经消化道消化道神经丛神经丛 鸦片受体鸦片受体鸦片受体鸦片受体曲美布汀曲美布汀 鸦片受体刺激作用鸦片受体刺激作用 鸦片受体拮抗作用鸦片受体拮抗作用乙酰胆碱乙酰胆碱 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体血清素血清素5-HT4 受体受体 莫沙必利莫沙必利 血清素血清素5-HT4 受体刺激受体刺激 多巴胺多巴胺D2受体受体 甲氧氯普胺甲氧氯普胺，多潘立酮多潘立酮多巴胺多巴胺D2受体拮抗受体拮抗胆碱脂酶抑制胆碱脂酶抑制胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌 胆碱脂酶胆碱脂酶伊托必利伊托必利 多巴胺多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物改善全胃肠动力老年人及心脏病患者慎用我国常用剂量30mg/d，临床不良反应较少Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物促进胃排空、加快全结肠传输对小肠传输无影响不良反应：轻度腹泻，心脏毒性小IBS临床应用的研究少Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009消化道层壁消化道层壁副交感神经副交感神经纵向肌层纵向肌层环状肌层环状肌层粘粘 膜膜加斯清加斯清肠肌神经丛拮抗多巴胺D2 (-)胃复安胃得灵迈斯那神经丛信信 息息 传传 导导 途途 径径5-羟色胺神经 5-羟色胺5-羟色胺肠嗜铬细胞加斯清加斯清激动激动5-HT5-HT4 4受体受体副交感神经释放副交感神经释放AchAchAchAch与平滑肌毒蕈与平滑肌毒蕈碱受体结合碱受体结合消化道运动消化道运动胃复安拮抗多巴胺拮抗多巴胺D D2 2受体受体加强副交感神经加强副交感神经释放释放Ach Ach AchAch与平滑肌毒蕈与平滑肌毒蕈碱受体结合碱受体结合消化道运动消化道运动 药物机制的不同药物机制的不同加斯清治疗加斯清治疗FD: FD: 作用途径作用途径加斯清加斯清不会阻断不会阻断HERG钾通道心脏安全性高钾通道心脏安全性高研究表明：西沙必利等研究表明：西沙必利等药物可阻断药物可阻断HERGHERG钾通道，钾通道，使使Q-TQ-T间期延长。加斯间期延长。加斯清不会阻断清不会阻断HERGHERG钾通道，钾通道，不会延长不会延长Q-TQ-T间期。间期。Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001西沙必利西沙必利莫沙必利莫沙必利HERG基因通过其表达来控制钾离子通道基因通过其表达来控制钾离子通道加斯清加斯清对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高经研究表明：西沙必利（经研究表明：西沙必利（0.1mol/L)0.1mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清加斯清（1mol/L)1mol/L)也不会影响心肌动作电位。也不会影响心肌动作电位。Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997加斯清加斯清对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高经研究表明：西沙必利（经研究表明：西沙必利（0.1mol/L)0.1mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清加斯清（1mol/L)1mol/L)也不会影响心肌动作电位。也不会影响心肌动作电位。Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物高度选择性5-HT4受体激动剂对胃肠动力及内脏敏感均有作用心血管不良事件全球已不用于临床治疗Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物显著缩短结肠转运时间对顽固性便秘作用，很少影响胃和小肠转运, 对内脏感觉亦无影响心脏毒性、长期用药存在受体耐受 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009伊托必利伊托必利伊托必利具有独特的双重作用机制伊托必利具有独特的双重作用机制刺激胃部运动，促进胃排空刺激胃部运动，促进胃排空增加下食管括约肌压力增加下食管括约肌压力加速结肠转运加速结肠转运 Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.拮抗副交感神经末梢拮抗副交感神经末梢多巴胺多巴胺D2受体受体增加乙酰胆碱的释放增加乙酰胆碱的释放 抑制胃肠道平滑肌抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶胆碱酯酶减少乙酰胆碱的降解减少乙酰胆碱的降解增加增加乙酰胆碱浓度乙酰胆碱浓度 伊托必利经黄素单加氧酶（伊托必利经黄素单加氧酶（FMOFMO）代谢）代谢药物代谢酶Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237.Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000.伊托必利伊托必利独特的代谢途径是良好安全性的基础独特的代谢途径是良好安全性的基础n伊托必利90%95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing monooxygenase; 主要是FMO3)代谢,因此,与其它促动力药不同,它不受临床众多的CYP3A4的抑制剂或诱导剂的影响,从而大大提高了本品的安全性。药品说明书中国消化不良诊治指南（2007，大连）伊托必利伊托必利莫沙必利莫沙必利作用机制多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用 5HT4受体激动剂代谢途径黄素单加氧酶CYP3A4药物相互作用无+心脏副作用无潜在伊托必利：良好的安全性FDFD常用促胃肠动力药常用促胃肠动力药作用作用甲氧氯普胺甲氧氯普胺 多潘立酮多潘立酮 西沙比利西沙比利 莫沙必利莫沙必利 伊托必利伊托必利作用模式多巴胺D2受体拮抗剂非选择性5-HT4受体激动剂 外周多巴胺受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂 多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用 安全性CNS副作用泌乳素作用心脏副作用心脏副作用安全性、耐受性好适用范围中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐恶心、上消化道疾病-GERD, FD下消化道疾病, IBS, 便秘GERD, NUD FD,GERD, 糖尿病性胃轻瘫镇吐作用OOPPP药物治疗苹果酸氯波必利（思胃斯）：1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂胃肠道双动力药,2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂3，胃肠双重动力增效作用促进肠蠕动，食物排空4，苯甲酸-三梭循环必备药物全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率选择性胃肠平滑肌Ca+通道阻滞剂离子通道调节剂抗胆碱能药物药 物 治 疗解痉剂代表药物 匹维溴铵奥替溴铵作用机制 阻断肠道平滑肌Ca+通道阻断速激肽NK表达药效学消化道运动兴奋抑制双向调节不良反应 较好安全性罂粟碱类肌松剂植物提取物Bouchoucha M, et al. Biomed Pharmacother. 2000 平滑肌细胞的静息电位主要是钾离子和钙离子的跨膜转运形成的；在胃肠道，静息电位有一个明显的特征，它并不稳定在某个水平上而是发生节律性自动去极化，即慢波电位胃肠道动力与离子通道的关系 神经控制神经控制中中 枢枢 神神 经经 系系 统统自自 律律 神神 经经 系系 统统肠肠 神神 经经 系系 统统周周 围围 激激 素素 释释 放放肾肾 上上 腺腺 髓髓 质质下下 丘丘 脑脑- -垂垂 体体 轴轴体液控制体液控制乙乙 酰酰 胆胆 碱碱VIP-CCK-VIP-CCK-胃泌素胃泌素脑啡肽物质脑啡肽物质 P,KP,Kb - 内 啡 肽儿 茶 酚 胺Ca+Ca+Ca+Ca+钙钙 通通 道道平平 滑滑 肌肌 纤纤 维维肠道运动控制示意图肠道运动控制示意图1.Holzer P, Michl T, Danzer M, et al. J Physiol Pharmacol. 2001; 52(4 Pt 1):505-21.2.Davies E, Edwards CR, Williams BC. Biochem Biophys Res Commun. 1991 Sep 16;179(2):979-84. 3.Trueta C, Mendez B, De-Miguel FF. J Physiol. 2003 Mar 1;547(Pt 2):405-16.钙通道是调节胃肠动力和内脏敏感性的钙通道是调节胃肠动力和内脏敏感性的“共同最终途径共同最终途径” 1974年年Baronnet研出一种具有强大的肌亲和性和微弱研出一种具有强大的肌亲和性和微弱的的 神经亲和性神经亲和性4价胺衍生物价胺衍生物-匹维溴铵。对结肠壁平滑肌细胞匹维溴铵。对结肠壁平滑肌细胞 钙离子通道具有高选性抑制作用，抑制平滑肌兴奋，消除钙离子通道具有高选性抑制作用，抑制平滑肌兴奋，消除 结肠收缩活动；口服后不易吸收，大部分经肠道排泄。不结肠收缩活动；口服后不易吸收，大部分经肠道排泄。不 足足10%进入血循环，其中进入血循环，其中95%-98%与蛋白结合，对心血管与蛋白结合，对心血管 无影响。不影响无影响。不影响LES压力，无胃食管反流副作用。可松弛压力，无胃食管反流副作用。可松弛Oddi括约肌，还可增加胃蠕动等。括约肌，还可增加胃蠕动等。 治疗功能性肠道疾病治疗功能性肠道疾病和胆道疾病具有独特作用。和胆道疾病具有独特作用。得得 舒舒 特特 有效针对IBS的动力和敏感异常 解除IBS特有的腹痛 恢复肠道的正常节律 全面治疗肠易激综合征得舒特得舒特作用机理（作用机理（1 1） 最后共同途径学说最后共同途径学说胃肠道动力的调节是通过神经和体液的水平来管理，而调节胃肠动力和感觉的所有机制的“最后共同途径”是钙通道的激活。得舒特通过阻断钙离子进入胃肠道平滑肌细胞的通常路径，作用于IBS中的2个重要因素而达到治疗目的： 减少由于副交感活性过度增加而引起的运动过强减少由于副交感活性过度增加而引起的运动过强; ; 减少因激素和介质（胆囊收缩素、减少因激素和介质（胆囊收缩素、P P物质）引起的肠道过敏。物质）引起的肠道过敏。得舒特得舒特作用机理（作用机理（2 2）代表药物 曲美布汀作用机制 作用于肾上腺素受体抑制K+通道、阻断Ca+通道作用于胆碱能受体药效学胃肠解痉调节肠道痛觉过敏提高扩张感觉阈值选择性胃肠平滑肌Ca+通道阻滞剂离子通道调节剂抗胆碱能药物罂粟碱类肌松剂药 物 治 疗解痉剂不良反应 较好安全性植物提取物Long Y, et al. Eur J Pharmacol. 2010舒丽启能抑制Ca2+内流降低膜电位动力减弱升高膜电位动力增强抑制K+外流通道机制总结动力低下动力亢进受体机制总结舒丽启能激动胆碱能神经阿片受体AchAch动力减弱AchAch动力增强激动肾上腺素能神经阿片受体动力低下动力亢进代表药物 乐健素（2010国内上市）作用机制 阻断平滑肌Na+通道，Ca+内流药效学减少抑制空肠蠕动和结肠运动不良反应 较好的安全性离子通道调节剂抗胆碱能药物罂粟碱类肌松剂药 物 治 疗解痉剂选择性胃肠平滑肌Ca+通道阻滞剂植物提取物Reme SE, et al. Psychol Med. 2011乐健素通过乐健素通过Ca2+阻断缓解痉挛外，阻断缓解痉挛外，还能通过还能通过5-HT1A受体阻断作用降低内脏高敏受体阻断作用降低内脏高敏 和传统解痉剂比较和传统解痉剂比较 ？5-HT在内脏高敏中的作用Moderm Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2010 sep,19(25):3267-32695-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂位于非选择性阳离子通道5-HT3受体活化通道去极化广泛分布于胃肠道神经元5-HT3受体拮抗剂内脏疼痛肠道蠕动胃肠道分泌治疗IBS-D增加减少药 物 治 疗肠道动力感觉调节药作用机制副作用缺血性肠病阿洛司琼昂丹司琼格拉司琼唯一美国FDA批准用于IBS临床治疗，但适应证被严格限制适应症：仅限于严重腹泻为主、对常规治疗无效的IBS5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物西兰司琼Lucak SL. Therap Adv Gastroenterol. 2010吸 附 剂药 物 治 疗止泻药洛哌丁胺复方地芬诺酯肠壁阿片受体阿片类受体激动剂阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放延长肠内容物停留时间缓解腹泻Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2007吸 附 剂药 物 治 疗止泻药阿片类受体激动剂蒙脱石散剂一种硅铝酸盐(胃肠黏膜保护剂和吸附剂)，同时降低结肠高敏治疗轻症IBS-DChang FY, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007药 物 治 疗抗抑郁焦虑药三环类抗抑郁剂(TCAs)选择性5-HT再摄取抑制剂药理作用低剂量TCAs阻滞5-HT、去甲肾上腺素再摄取，抗多巴胺、抗胆碱和调节肥大细胞临床应用时间长，不良反应较多低剂量TCAs对IBS病人有效，改善腹痛，提高生活质量Meta分析未能证实TCAs对IBS的总体症状及腹痛有效（大多数试验数据均来自较早的研究，方法上存在诸多限制，缺乏足够统计学依据）Ford, AC, et al. Gut.2009药 物 治 疗抗抑郁焦虑药三环类抗抑郁剂(TCAs)选择性5-HT再摄取抑制剂（赛罗特，百忧解，曲舍林）药理作用高度选择性阻断5-HT的再摄取突触间隙5-HT升高抗忧郁作用较TCAs安全，耐受性好直接/间接影响肠道运动，加速肠转运、便秘有效缓解腹痛 (没有TCAs明显)改善IBS全身症状减低患者对肠道不适的注意力减轻由症状引发的焦虑状态Ford, AC, et al. Gut.2009心 理 行 为 治 疗减少病人反复就诊的次数，减轻社会和经济压力（病人对疾病的恐惧心理，树立治病的信心）减少病人心理情感应激(频率和强度)缓解症状、发作频率和程度、提高生活质量治疗目标心 理 行 为 治 疗治疗方法建立良好的医患关系，调整生活方式认知行为疗法（Cognitive-behavioral therapy,CBT)动力心理治疗(Dynamic psychotherapy)催眠疗法(Hypnotherapy)松弛疗法(Relaxation therapy)暗示疗法(Suggestive therapy)生物反馈疗法(Biofeedback therapy)源于明朝张景岳景岳全书经典名方“痛泻要方” 白术 白芍 陈皮 防风痛泻宁颗粒组方：白芍 白术 青皮 薤白青皮换陈皮：加强疏肝理气止痛薤白换防风：宽中理气，主治泻痢下重痛泻宁颗粒白芍 酸入肝，柔肝缓急止痛白术 苦甘温，健脾燥湿止泻青皮 青入肝，舒肝理气消胀薤白 辛苦温，善治泻痢下重 主治肝气乘脾症，IBS腹泻型 痛泻宁颗粒的方义调节胃肠功能拮抗胆碱能拮抗胆碱能M M受体，抑制胃肠平滑肌收缩，受体，抑制胃肠平滑肌收缩，缓解肠道推进机能的亢进，减少肠蠕动，缓解肠道推进机能的亢进，减少肠蠕动，降低肠张力，有明显降低肠张力，有明显解痉、止痛、止泻解痉、止痛、止泻的的作用。作用。 调节胃肠功能调节胃肠功能白白 术术青青 皮皮挥发油、黄酮苷类挥发油、黄酮苷类化合物、对羟福林化合物、对羟福林白术内酯、苍术白术内酯、苍术酮酮 抑制肥大细胞脱颗粒，减少抑制肥大细胞脱颗粒，减少5-HT5-HT、组胺等、组胺等递质的释放，减弱背角神经元的兴奋性，递质的释放，减弱背角神经元的兴奋性，提高内脏痛阈值，消除肠道过敏症状。提高内脏痛阈值，消除肠道过敏症状。 缓解内脏高敏缓解内脏高敏白白 芍芍白芍总甙白芍总甙缓解内脏高敏缓解内脏高敏 镇静、抗抑郁镇静、抗抑郁明显的镇静、抗抑郁作用，能显著抑制各种明显的镇静、抗抑郁作用，能显著抑制各种脑肠肽的分泌，如生长激素、脑肠肽的分泌，如生长激素、P P物质、血管物质、血管活性肠肽等。活性肠肽等。 白白 芍芍白芍总甙白芍总甙镇静、抗抑郁镇静、抗抑郁抑制多种肠道致病菌，抑制多种炎性细胞因子的释抑制多种肠道致病菌，抑制多种炎性细胞因子的释放，减轻组织充血、水肿和损伤，并促进巨噬细胞放，减轻组织充血、水肿和损伤，并促进巨噬细胞的吞噬作用，对免疫细胞增殖、免疫活性物质产生的吞噬作用，对免疫细胞增殖、免疫活性物质产生具有双向调节作用。具有双向调节作用。 白白 芍芍白芍总甙白芍总甙薤薤 白白含硫化合物含硫化合物抗菌消炎抗菌消炎调节免疫调节免疫抗菌消炎、调节免疫柔肝缓急止痛柔肝缓急止痛疏肝行气消胀疏肝行气消胀理脾运湿调便理脾运湿调便治疗治疗IBS疗效显著疗效显著痛泻宁颗粒