1第十二章第十二章镇静催眠药镇静催眠药2目的要求目的要求1、掌握苯二氮卓类药物的作用掌握苯二氮卓类药物的作用和作用特和作用特点；点；2、了解其他的镇静催眠药；、了解其他的镇静催眠药；3 正常生理性睡眠可分为正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠非快动眼睡眠（NREMS)NREMS)和和快动眼睡眠（快动眼睡眠（REMS)REMS)。 在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与快相睡眠的反复循环快相睡眠的反复循环。一般情况是先经。一般情况是先经过过8080120120分钟左右的慢相睡眠，接着便分钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，以后再转入慢相而至快进入快相睡眠，以后再转入慢相而至快相。如此相。如此慢相慢相快相快相慢相慢相快相的周快相的周期循环期循环，整夜约有，整夜约有3 34 4次。次。4一、非快动眼睡眠时相一、非快动眼睡眠时相 非非快快动动眼眼睡睡眠眠时时相相（NREMSNREMS） ：又又称称慢慢相相睡睡眠眠、正正相相睡睡眠眠和和慢慢波波睡睡眠眠。随随着人们由清醒逐渐进入睡眠着人们由清醒逐渐进入睡眠5 非非快快动动眼眼睡睡眠眠时时相相时时人人们们的的呼呼吸吸变变深深、变变慢慢而而均均匀匀，心心率率也也变变慢慢，眼眼睛睛是是闭闭拢拢的的，如如轻轻轻轻扳扳开开眼眼皮皮可可以以发发现现眼眼球球轻轻微微向向上上呈呈静静止止状状态态。这这时时血血压压比比清清醒醒时时下下降降，全全身身肌肌肉肉松松弛弛，但但是是肌肌肉肉仍仍保保持持一一定定的的紧紧张张度度。根根据据脑脑电电图图的的变变化化可可以以看看出睡眠的深度。出睡眠的深度。6非快动眼睡眠时相的意义非快动眼睡眠时相的意义： 非快动眼睡眠时相的生长非快动眼睡眠时相的生长激素明显升高，激素明显升高，其对促进生长、其对促进生长、促进体力恢复是有利的。促进体力恢复是有利的。7二、快动眼睡眠二、快动眼睡眠 快动眼睡眠（快动眼睡眠（REMREM） : :又称快相又称快相睡眠睡眠, ,异相睡眠或快波睡眠。异相睡眠或快波睡眠。这时从眼震这时从眼震颤图和脑电图上可以看出颤图和脑电图上可以看出双眼球有每分双眼球有每分钟钟50506060次的快速摆动，脑电波由慢波次的快速摆动，脑电波由慢波转为快波。转为快波。 8 快动眼睡眠时相快动眼睡眠时相人体的人体的各种感觉功能各种感觉功能比在正相睡眠时期更进一步减退比在正相睡眠时期更进一步减退，肌肉肌肉也也更加松弛更加松弛，肌腱反射肌腱反射亦随之消失亦随之消失。但是这。但是这个时期的个时期的血压血压却较慢波睡眠时期升高却较慢波睡眠时期升高，呼呼吸吸也变得快一些而且不规则也变得快一些而且不规则，体温和心率体温和心率也较前阶段升高和加快也较前阶段升高和加快。身体上有些。身体上有些部分部分的肌肉的肌肉如如面肌，口角肌及四肢的一些肌肉面肌，口角肌及四肢的一些肌肉群可出现轻微的抽动群可出现轻微的抽动。另外，。另外，胃肠活动胃肠活动增增加，加，大脑的血流量大脑的血流量也明显增加，孕妇腹里也明显增加，孕妇腹里的胎儿在这个时期的胎儿在这个时期胎动胎动也明显增多。也明显增多。9快动眼睡眠时相的生理意义：快动眼睡眠时相的生理意义： 快快动动眼眼睡睡眠眠时时相相阶阶段段不不仅仅是是睡睡眠眠的的重重要要阶阶段段，而而且且对对整整个个的的生生命命都都有有特特殊殊的的意意义义，因因为为这这个个阶阶段段，体体内内的的各各种种代代谢谢功功能能都都明明显显增增加加以以保保证证脑脑组组织织蛋蛋白白的的合合成成和和消消耗耗物物质质的的补补充充，并并有有利利于于建建立立新新的的突突触触联联系系促促进进学学习习记记忆忆活活动动，而而使使神神经经系系统能正常发育。统能正常发育。10从化学结构上来分分为从化学结构上来分分为三类三类： 巴比妥类（传统）巴比妥类（传统） 苯二氮卓类苯二氮卓类其他镇静催眠药其他镇静催眠药11第一节第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类结构：为结构：为1，4-苯并二氮卓苯并二氮卓的衍生物的衍生物常用的有常用的有20多种：如多种：如安定、氟安定、安定、氟安定、利眠宁、去甲羟安定、三唑仑、艾司利眠宁、去甲羟安定、三唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑等。唑仑、阿普唑仑等。 12分类分类: 长效类长效类: T1/224h地西泮地西泮中效类中效类： T1/2:6-24h 硝西泮、艾司唑仑。硝西泮、艾司唑仑。 短效类短效类： T1/2 6h 三唑仑、奥沙西泮三唑仑、奥沙西泮13一、药动学特点：一、药动学特点：1、口服吸收好，、口服吸收好，2、与血浆蛋白结合率高；、与血浆蛋白结合率高；3、脂溶性高，、脂溶性高， 容易通过容易通过BBB 也可通过胎盘屏障或也可通过胎盘屏障或 乳汁进入乳汁进入144、代谢：、代谢：肝，肝，有的药物转化后活性相有的药物转化后活性相似，半衰期延长似，半衰期延长 与与肝功能肝功能有关系有关系老年人、饮老年人、饮 酒者和肝功能下降者酒者和肝功能下降者半衰期延长；半衰期延长；5、其代谢产物与葡萄糖醛酸结合主要、其代谢产物与葡萄糖醛酸结合主要 经经肾肾排泄。排泄。15二、药理作用及临床用途：二、药理作用及临床用途：1、抗焦虑作用：、抗焦虑作用： 小小剂剂量量镇镇静静剂剂量量时时抗抗焦焦虑虑作作用用焦虑证焦虑证 焦虑证：焦虑证：紧张，忧虑，恐惧，激动紧张，忧虑，恐惧，激动可能作用机制：可能作用机制：与边缘系统与边缘系统BDZ受体作用受体作用，抑制，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递传递162、镇静催眠作用：、镇静催眠作用：特点：特点：（1）加快入睡，对）加快入睡，对REM影响小；影响小；（2）停药后反跳轻；）停药后反跳轻；（3）不引起全身麻醉不引起全身麻醉；（4）安安全全范范围围大大，10倍倍药药量量对对血血液液循循环环系系统统无无明明显显影影响响，且且可可产产生生短短暂暂性性记记忆忆缺缺失；失；临床：临床：（1）麻醉前给药）麻醉前给药 （2）失眠者：入睡困难者）失眠者：入睡困难者173、抗惊厥抗、抗惊厥抗癫痫癫痫作用：作用： 以安定和三唑仑作用最明显以安定和三唑仑作用最明显破破伤伤风风、妊妊娠娠子子痫痫、小小儿儿高高热热、药药物物中中毒毒惊惊厥厥、癫癫痫痫持持续续状状态态安安定定首首选选；虽虽不不能能减减少少原原发发灶灶放放电电，但但具具有有抑抑制制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用。脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用。184、中枢性肌松作用：、中枢性肌松作用： 降低肌张力，缓解肌肉强直降低肌张力，缓解肌肉强直原原因因：抑抑制制脊脊髓髓多多突突触触反反射射，大大剂量对神经肌肉接头有抑制作用；剂量对神经肌肉接头有抑制作用；中枢神经病变引起的肌张力中枢神经病变引起的肌张力增加，肌肉僵直增加，肌肉僵直安定。安定。 195.其他作用其他作用 （1）较大剂量可引起短暂记较大剂量可引起短暂记忆缺失忆缺失； （2）呼吸抑制作用。）呼吸抑制作用。 （3）小剂量对心血管的作用）小剂量对心血管的作用作用轻微，作用轻微，较大剂量可降低血较大剂量可降低血压，减慢心率压，减慢心率。20麻醉前给药麻醉前给药 主要利用本主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。以及暂时性记忆缺失作用。21三、作用机制：三、作用机制： 能增强能增强GABA能神经传递功能和突触抑制能神经传递功能和突触抑制效应，并能促进效应，并能促进GABA与与GABA受体结合；受体结合；苯苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABA受体有关受体有关，例如：，例如： 抗焦虑作用抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用镇静催眠作用脑干核内的受体脑干核内的受体23苯二氮卓类苯二氮卓类GABA识别部位识别部位巴比妥类巴比妥类ClGABA24四、不良反应：四、不良反应：1、治疗量：头昏、乏力、治疗量：头昏、乏力2、大剂量：共济失调：、大剂量：共济失调：iv过量产生急性中毒过量产生急性中毒呼吸抑制呼吸抑制3、长长期期使使用用会会产产生生耐耐受受性性和和依依赖赖性性停停药药会会产产生生反反跳跳和和戒戒断断症症状状（失失眠眠、焦虑、激动、震颤等）。焦虑、激动、震颤等）。25中枢抑制药、乙醇和本品合中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护合用时宜降低剂量，并密切监护病人。病人。26第二节第二节 巴比妥类巴比妥类一、一、结构特点：结构特点：巴巴比比妥妥酸酸在在C5位位上上进进行行取取代代而而得得的一组中枢抑制药的一组中枢抑制药27 NH3 OC4 H O=C2 C5 NH1 OC6 H281、C5上的两个氢原子被取代上的两个氢原子被取代镇静镇静催眠作用催眠作用巴比妥巴比妥2、C5位上苯环取代位上苯环取代抗惊厥作用抗惊厥作用苯巴比妥；苯巴比妥；3、C5位上取代基越长，作用增强位上取代基越长，作用增强异戊巴妥；异戊巴妥；4、C5位取代基为烃基，此烃基有侧链位取代基为烃基，此烃基有侧链分枝或双键分枝或双键脂溶性大，起作用快、脂溶性大，起作用快、强、短强、短司可巴比妥；司可巴比妥；5、C2位上位上O被被s取代，脂溶性大，迅速，取代，脂溶性大，迅速，维持时间短维持时间短硫喷妥；硫喷妥；29二、作用机理：二、作用机理：1、促促进进GABA能能神神经经的的作作用用：使使氯氯通通道道开开放放时时间间延延长长Cl-内内流流增增加加超超极极化化中中枢枢抑制；抑制；2、抑制脑干网状结构上行激活系统：、抑制脑干网状结构上行激活系统：巴比妥类抑制巴比妥类抑制脑脑干干网网状状结结构构纤纤维维投投射射到到 保保证证大大脑脑皮皮层层上上行行激激活活系系统统大大脑脑皮皮层层 的的兴兴奋奋性性30三、药理作用：三、药理作用：（一）特点：（一）特点：1、选择性低，药理作用广泛；、选择性低，药理作用广泛；2、药药理理作作用用与与剂剂量量有有关关，随随着着药物剂量从小到大递增，作用也不同：药物剂量从小到大递增，作用也不同：镇镇静静催催眠眠抗抗惊惊厥厥抗抗癫癫痫痫作作用用麻麻醉醉呼呼吸吸抑抑制制麻麻痹痹死亡死亡31（二）作用及用途：（二）作用及用途： 1、镇镇静静催催眠眠：多多种种原原因因引引起起的的焦焦虑虑证证、烦烦躁躁不不安等；入睡困难安等；入睡困难对因治疗；对因治疗；2、抗癫痫：抗癫痫：强直痉挛性发作和部分性癫痫发作强直痉挛性发作和部分性癫痫发作3、抗抗惊惊厥厥：苯苯巴巴比比妥妥钠钠或或戊戊巴巴比比妥妥钠钠im可可用于高热、破伤风、子痫惊厥；用于高热、破伤风、子痫惊厥；4、静静脉脉麻麻醉醉及及麻麻醉醉前前给给药药：硫硫喷喷妥妥诱诱导导麻麻醉或静脉麻醉醉或静脉麻醉迅速进入外科麻醉期。迅速进入外科麻醉期。5、增增强强其其他他中中枢枢抑抑制制药药的的作作用用：单单用用无无镇镇痛痛作作用用：小小剂剂量量+解解热热镇镇痛痛药药 可可增增强强镇镇痛痛效效应应 去痛片。去痛片。32三、不良反应：三、不良反应： 1、后遗效应后遗效应：头晕、困倦、精细运动不协调等；：头晕、困倦、精细运动不协调等；2、长长期期应应用用产产生生耐耐受受性性和和成成瘾瘾性性，突突然然停停药药产产生反跳生反跳失眠、焦虑、惊厥等；失眠、焦虑、惊厥等；3、中等剂量中等剂量有呼吸抑制大剂量可致呼吸衰竭有呼吸抑制大剂量可致呼吸衰竭严重肺功能不全者严重肺功能不全者和和呼吸功能抑制呼吸功能抑制者禁用；者禁用；抢救措施抢救措施：抢救呼衰：抢救呼衰呼吸兴奋剂呼吸兴奋剂+呼吸机；呼吸机； 碱化尿液碱化尿液加速药物的排泄；加速药物的排泄；4、药药酶酶诱诱导导作作用用：促促进进其其他他药药物物的的排排泄泄，降降低低药效。药效。33第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药10%水合氯醛：水合氯醛：1、口服易吸收；消化道、口服易吸收；消化道2、本用于失眠、子痫、破伤风及小、本用于失眠、子痫、破伤风及小儿高热惊厥；儿高热惊厥；3、对胃肠道有刺激性，消化性溃疡、对胃肠道有刺激性，消化性溃疡者禁用。者禁用。