感染是否存在？感染是否存在？o临床症状临床症状: :发热中最常见病因是感染。发热中最常见病因是感染。o相应体征相应体征o辅助检查：辅助检查： 血常规，血沉，血常规，血沉，C-C-反应蛋白，反应蛋白，PCTPCT； 影像学包括影像学包括X X线，线，CTCT，超声：要动态复查尤其是，超声：要动态复查尤其是 急急危重症感染，应在短时间内即复查，等。危重症感染，应在短时间内即复查，等。 各部位分泌物培养分离鉴定：培养和直接涂片。各部位分泌物培养分离鉴定：培养和直接涂片。o不明原因的脏器功能不全或衰竭。不明原因的脏器功能不全或衰竭。感染部位感染部位o多数根据症状体征可以确定感染部位。多数根据症状体征可以确定感染部位。o少数情况下感染部位不明确。少数情况下感染部位不明确。o常见部位：常见部位： 开放体腔：呼吸道、消化道、泌尿生殖道；开放体腔：呼吸道、消化道、泌尿生殖道； 封闭体腔：血液、颅内、胸腔、腹腔，等封闭体腔：血液、颅内、胸腔、腹腔，等 皮肤粘膜和软组织，等。皮肤粘膜和软组织，等。o少见部位。少见部位。感染的致病菌感染的致病菌o如何判断致可能的病菌：如何判断致可能的病菌： 病人状况有无基础疾病高危因素；病人状况有无基础疾病高危因素； 有无特殊状况：器官移植，粒细胞减少或有无特殊状况：器官移植，粒细胞减少或 缺乏，缺乏，应用免疫抑制剂，先天或后天获得免疫低下，等。应用免疫抑制剂，先天或后天获得免疫低下，等。 感染场所：社区获得，医疗相关性，医院获得；感染场所：社区获得，医疗相关性，医院获得； 感染时间：如住院时间不同感染病原菌不同；感染时间：如住院时间不同感染病原菌不同； 既往抗生素应用情况；既往抗生素应用情况； 参考当地病原菌检测结果。参考当地病原菌检测结果。o病原菌检测病原菌检测病原菌检测病原菌检测o正确的微生物学检验始自正确的标本采 取。o微生物学检验的标准化首先应从标本采取与处理的规范化开始。o正确的采取、处理与运送细菌培养标本是临床细菌检验成功的关键。o应强调在使用抗菌药物之前采集合适的标本，尤其是一些严重和病原不明的病例病原菌检测病原菌检测o培养要进行半定量培养要进行半定量/ /定量测定。定量测定。o同时送标本作涂片显微镜检查。同时送标本作涂片显微镜检查。 方便快捷方便快捷, , 对于早期经验相治疗提供有价值的参考。对于早期经验相治疗提供有价值的参考。抗生素知识抗生素知识o抗菌谱抗菌谱o剂量与用法剂量与用法oPK/PDPK/PDo防突变浓度防突变浓度o药物副作用药物副作用o肝肾功能不良时用药肝肾功能不良时用药抗生素抗生素-种类种类o - -内内酰酰胺胺类类o氨氨基基糖糖甙甙类类o氟氟喹喹诺诺酮酮类类o糖糖肽肽类类o大大环环内内酯酯类类o四四 环环 素素 类类o其其他他- -内酰胺类内酰胺类氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类多肽类抗生素多肽类抗生素大环内酯类大环内酯类氯霉素、四环素类氯霉素、四环素类林可霉素类林可霉素类磷霉素类磷霉素类抗真菌药抗真菌药 天然天然PG、PV 青霉素类青霉素类 半合成半合成 耐酶耐酶：MET、OXA 广谱广谱：AMO、PIP 复合青霉素复合青霉素 一代一代: :头孢唑啉头孢唑啉 - -内酰胺类内酰胺类 头孢菌素头孢菌素 二代二代: :头孢呋辛头孢呋辛 三代三代: :头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代四代: :头孢吡肟头孢吡肟 头霉素类头霉素类: :头孢西丁头孢西丁 非典型非典型 碳氢霉烯类碳氢霉烯类: :亚胺培能亚胺培能 - -内酰胺类内酰胺类 单环类单环类: :氨曲南氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵氧头孢烯类：噻吗灵头孢菌素的抗菌谱比较头孢菌素的抗菌谱比较其他其他 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类化学名化学名 商品名商品名亚胺培南西司他丁亚胺培南西司他丁 泰能泰能, ,泰宁泰宁美罗培南美罗培南 美平美平, ,倍能倍能帕尼培南倍他米隆帕尼培南倍他米隆 克倍宁克倍宁单胺类（单环类）单胺类（单环类）化学名化学名商品名商品名氨曲南氨曲南 君刻单君刻单喹诺酮的发展阶段喹诺酮的发展阶段阶段阶段 品种品种 作用特点作用特点一代：一代： 萘啶酸萘啶酸 G-菌，对大肠杆菌敏感菌，对大肠杆菌敏感, 吡哌酸吡哌酸 只用于肠道、尿道感染，毒性较大只用于肠道、尿道感染，毒性较大二代：二代：氧氟沙星氧氟沙星对对G-菌效力较强，体内较稳定，菌效力较强，体内较稳定，环丙沙星环丙沙星毒性降低，可用于各系统感染毒性降低，可用于各系统感染三代：三代：左氧氟沙星左氧氟沙星在第二代基础上增加了对在第二代基础上增加了对G+菌菌 斯帕沙星斯帕沙星的抗菌活性的抗菌活性 格帕沙星格帕沙星四代：四代：莫西沙星莫西沙星在第三代的基础上增强了在第三代的基础上增强了 克林沙星克林沙星 对抗对抗G+菌活性，增加了菌活性，增加了加替沙星加替沙星 对厌氧菌的抗菌活性对厌氧菌的抗菌活性第四代喹诺酮可以全面覆盖第四代喹诺酮可以全面覆盖喹诺酮类喹诺酮类抗菌药物抗菌药物抗菌谱及抗菌活性抗菌谱及抗菌活性G-G+厌氧菌厌氧菌非典型病原菌非典型病原菌第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代（拜复乐（拜复乐）Slide no13PK/PD基本概念基本概念o药代动力学药代动力学(PK)n描描述述血浆中药物浓度血浆中药物浓度n感染感染部位的部位的渗透渗透性性o药效学药效学(PD)n敏感敏感性性 MICn浓度浓度/时间时间 依赖性的杀菌力依赖性的杀菌力n抗生素抗生素后后 效应效应 (PAE)PK/PD基本概念基本概念PKPK：机体对药物的作用：机体对药物的作用PDPD：药物对机体的作用：药物对机体的作用PK/PD研究示意图PK/PDPK/PD：研究某一给药剂量相应的时：研究某一给药剂量相应的时间间- -效应过程效应过程PK/PD药时曲线与抗菌作用模式药时曲线与抗菌作用模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图时间依赖性药物时间依赖性药物o其对致病菌的杀菌作用取决于血药浓度在其对致病菌的杀菌作用取决于血药浓度在MICMIC以上以上持续的时间。与药物峰浓度无关，但必须持续的时间。与药物峰浓度无关，但必须MICMIC。o用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： TMICTMICo多数多数-内酰胺类（青霉素类内酰胺类（青霉素类+ +头孢类）、大环内酯头孢类）、大环内酯类、林可霉素类类、林可霉素类 抗抗生生素素血血药药浓浓度度时间时间MIC高于高于MIC时具有时具有接近固定的杀菌接近固定的杀菌率率达到达到MICMIC时开始时开始具有杀菌能力具有杀菌能力低于低于MICMIC时细菌时细菌重新开始生长重新开始生长T MICT MIC：血药浓度大于最低抑菌浓度时间：血药浓度大于最低抑菌浓度时间 以给药间隔时间的百分比表达以给药间隔时间的百分比表达TMIC血清浓度大于血清浓度大于 MICMIC时间时间(TMIC)(TMIC)TMIC 模式图模式图T TMICMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40%40%，则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效血药浓度（血药浓度（mg/L）时间（时间（H）0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010抗菌抗菌MICTMIC药物浓度时间曲线TMIC给药给药 间间 隔隔(h)x 100% = ?TMIC(h)时间依赖性药物时间依赖性药物o影响疗效影响疗效: : T MIC90:40%-60%以上以上，则临床疗效较好。，则临床疗效较好。oTMICTMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40%40%，则可达到大于，则可达到大于85%85%的临的临床有效率。床有效率。o对对G G + +杆菌杆菌： 随随药药物物浓浓度度MICMIC的的时时间间（占占2424小小时时的的百百分分比比）增增加加，菌菌落落数数持持续续降降低低，但但当当药药物物浓浓度度MICMIC时时间间占占2424小小时时约约50%50%时时，再再延延长长药药物物浓浓度度MICMIC的的时时间间，并并不不相相应应增加杀菌率。增加杀菌率。o对大肠杆菌和其他对大肠杆菌和其他G G 杆菌杆菌： 要求血药浓度在给药间期要求血药浓度在给药间期持续持续MICMIC。影响影响TMICTMIC的因素的因素o 药物的血浆峰浓度药物的血浆峰浓度o 药物的半衰期药物的半衰期o 致病菌的致病菌的MIC MIC 值值Cpeak/MIC 8 (10)氨基糖甙类氨基糖甙类氟喹诺酮类氟喹诺酮类CpeakMIC浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性药物浓度依赖性药物o其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高间关系不密切。可以通过提高C Cmaxmax来提高临床疗效，来提高临床疗效， o用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： oAUIC：AUC0-24/MIC；Cmax/MICo氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B B等等Slide no23抗生素浓度抗生素浓度MIC时间时间24 -hr AUC/ MIC需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标 AUIC :24 -hr AUC/ MIC 血清血清PK/PD与与MIC(敏感性敏感性) 的关系的关系氟喹诺酮类氟喹诺酮类阿奇霉素阿奇霉素糖肽类糖肽类酮内酯类酮内酯类四环素类四环素类浓度依赖性药物浓度依赖性药物oAUICAUIC G G- -杆菌的杆菌的AUICAUIC应至少应至少125; 125; G G+ +球菌分为球菌分为3030 oC Cmaxmax/MIC/MIC 至至8-108-10之间之间，临床才能达到较高有效率，临床才能达到较高有效率. . 浓度依赖性浓度依赖性o最好的疗效评估参数是最好的疗效评估参数是AUIC。 AUICAUC/MIC90，AUIC 125，则临床疗效，则临床疗效较好。较好。o而而Cmax/MIC 8-10，其抗菌活性较好，其抗菌活性较好，且可减缓耐药性的产生。且可减缓耐药性的产生。依据依据依据依据PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类抗菌药物分类抗菌药物分类浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数多数-内酰胺类、内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药唑类抗真菌药主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC/MICC Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数TMIC和和AUC/MIC主要参数主要参数 AUC/MIC 改进药敏改进药敏折点折点标准标准指导临床选择抗菌药物指导临床选择抗菌药物体外药敏结果体外药敏结果术语术语“折点（临界值）折点（临界值）”的含义的含义owild-type /microbiological breakpoints (cutoff) 区分野生细菌和具有获得或选择耐药机制细菌的区分野生细菌和具有获得或选择耐药机制细菌的MIC 来自于大量细菌来自于大量细菌MIC的测定的测定oclinical breakpoints (cutoff) 区分用某细菌抗菌药物治疗成功区分用某细菌抗菌药物治疗成功/失败可能性的失败可能性的MIC 来自于前瞻性临床研究来自于前瞻性临床研究: 比较疗效和比较疗效和MIC之间相关性之间相关性oPK/PD 折点折点 (cutoff) 根据抗菌药物根据抗菌药物PD指标及其预示体内疗效的程度指标及其预示体内疗效的程度 来源于动物模型，并用数学模型或统计学方法推论到人类来源于动物模型，并用数学模型或统计学方法推论到人类 Turnidge J, et al. CMI, 2007折点需要修正及意义折点需要修正及意义oNCCL 提出一旦发现提出一旦发现ESBL菌，则对所有青霉素、氨曲南及头菌，则对所有青霉素、氨曲南及头孢菌素均报耐药孢菌素均报耐药长期以来，临床医师选择抗生素的依据是折点。长期以来，临床医师选择抗生素的依据是折点。o试验比较试验比较MIC值值/折点及产折点及产ESBLs，似乎，似乎MIC值值/折点与临床折点与临床结局关系更密切。结局关系更密切。 o试验证实：有效的试验证实：有效的TMIC靶值不受靶值不受ESBL产生与否的影响。产生与否的影响。o折点需要折点需要PK-PDPK-PD的参与，的参与，PK-PDPK-PD是预测疾病结局的有用工具是预测疾病结局的有用工具o如果敏感折点低于如果敏感折点低于PK-PDPK-PD折点，无论是否产折点，无论是否产ESBLESBL，则预示在临床，则预示在临床上将会取得可靠的疗效上将会取得可靠的疗效o重新评估肠杆菌科细菌对头孢菌素类的药敏折点，可能对拓宽重新评估肠杆菌科细菌对头孢菌素类的药敏折点，可能对拓宽产产ESBL细菌的治疗用药范围具有重要意义。细菌的治疗用药范围具有重要意义。小结小结o临床需要的是临床需要的是PK/PD与与MIC值共同研究下选出的，值共同研究下选出的，较灵活的折点较灵活的折点o临床应该有灵活的用药剂量，临床应该有灵活的用药剂量，用药方法用药方法o以合理、正确的控制接触时以合理、正确的控制接触时间间o体外效果体外效果 MIC值值 体内效果体内效果 MIC + PK/ PDTime (hours)浓度浓度AUCAUCMIC重要参数：重要参数：Cmax (Peak)Time MIC曲线下面积曲线下面积: Time MIC Cmax/MIC ratio AUC/MIC ratio药效学药效学=抗菌药抗菌药 PK + MIC + 临床结局临床结局药代学药代学抗生素的降阶梯治疗抗生素的降阶梯治疗哪些人群适用降阶梯治疗哪些人群适用降阶梯治疗? ?o重症肺炎重症肺炎. . ( (高热、呼吸频率快、感染性休克高热、呼吸频率快、感染性休克) )o疑似耐药菌感染的患者疑似耐药菌感染的患者. . ( (如曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气等如曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气等) )o具有高死亡风险的患者具有高死亡风险的患者. .( (老年人、生理指数高、合并多脏器衰竭及有休克表现等老年人、生理指数高、合并多脏器衰竭及有休克表现等) )抗生素的序贯治疗抗生素的序贯治疗 序贯治疗序贯治疗（switch oral therapy） 3 3天或以上天或以上 病情稳定病情稳定 口服口服静脉给药静脉给药序贯疗法是有效的可行的序贯疗法是有效的可行的o要改变传统的治疗观念要改变传统的治疗观念. .o要改变国人热衷于要改变国人热衷于“打吊瓶打吊瓶”的观念的观念. .o要树立口服抗生须同样有效的信心要树立口服抗生须同样有效的信心. .o静脉用药不必一直用到感染灶影像学完全吸静脉用药不必一直用到感染灶影像学完全吸收为止收为止. .序贯疗法是有效的可行的序贯疗法是有效的可行的o在急性炎症基本控制后在急性炎症基本控制后, ,即可进行序贯治疗即可进行序贯治疗. .o要求该种抗生素要有供静脉和口服剂型要求该种抗生素要有供静脉和口服剂型. .o要求该抗生素口服剂型要有较高的要求该抗生素口服剂型要有较高的生物利用生物利用度和有效的抗菌剂量度和有效的抗菌剂量. .抗生素的序贯治疗抗生素的序贯治疗序贯治疗推荐药物序贯治疗推荐药物o三代头孢：三代头孢：头孢地尼（全泽复）头孢地尼（全泽复）头孢泊肟酯头孢泊肟酯头孢妥仑匹酯头孢妥仑匹酯o二代头孢：二代头孢：头孢丙烯头孢丙烯头孢克罗头孢克罗头孢呋辛酯头孢呋辛酯o青霉素类青霉素类o复合青霉素（力百汀）复合青霉素（力百汀）o喹诺酮类喹诺酮类细菌产生耐药机制细菌产生耐药机制细菌耐药机制细菌耐药机制o抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低 -内酰胺类，糖肽类，内酰胺类，糖肽类，夫西地酸，喹诺酮类夫西地酸，喹诺酮类o产生破坏抗生素的酶产生破坏抗生素的酶 -内酰胺类，氯霉素内酰胺类，氯霉素氨基糖苷类氨基糖苷类o穿透细菌的能力降低穿透细菌的能力降低 - - 内酰胺类，喹诺酮类内酰胺类，喹诺酮类 氨基糖苷类氨基糖苷类o泵出细菌将药物排出的能力增强泵出细菌将药物排出的能力增强 四环素，喹诺酮类，碳青霉烯类四环素，喹诺酮类，碳青霉烯类临床关注的主要临床关注的主要 -内酰胺酶内酰胺酶o超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)o高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)o碳青霉烯类酶碳青霉烯类酶(金属酶及金属酶及2f组组 -内酰胺酶内酰胺酶)超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶(ESBL)o多数为质粒介导多数为质粒介导o产生产生ESBL的主要致病菌的主要致病菌n大肠杆菌大肠杆菌E.Coli(TEM)n克雷白菌属克雷白菌属Klebsiella sp.(SHV)o可以被可以被 -内酰胺酶抑制剂所抑制内酰胺酶抑制剂所抑制ESBLESBL菌株感染治疗药物菌株感染治疗药物o碳青霉烯类碳青霉烯类：最适宜，疗效最确切：最适宜，疗效最确切o -内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：o第四代头孢菌素第四代头孢菌素o氟喹诺酮类氟喹诺酮类o氨基糖甙类氨基糖甙类o磺胺类磺胺类细菌生物被膜细菌生物被膜生物被膜对细菌的保护生物被膜对细菌的保护o某些细菌具有生物被膜某些细菌具有生物被膜: :尤其是那些尤其是那些体内长体内长期带菌期带菌, ,如铜绿色假单胞菌等如铜绿色假单胞菌等; ;体内存在异常体内存在异常空腔也是细菌易产生生物被膜的条件如支气空腔也是细菌易产生生物被膜的条件如支气管扩张等管扩张等. .o细菌生物被膜是细菌细菌生物被膜是细菌不易被清除不易被清除的重要原因的重要原因之一之一. .o某些抗生素具有破坏细菌生物被膜的作用某些抗生素具有破坏细菌生物被膜的作用, ,如如大环内酯类大环内酯类, ,氨基糖苷类氨基糖苷类等等. .抗菌药物防突变浓度理论抗菌药物防突变浓度理论 oMPC：在接种菌量为在接种菌量为1010 CFU/ml的琼脂的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落不出现菌落生长生长，平板中的抗菌，平板中的抗菌药物浓度即为药物浓度即为MPC oMSW：以：以MPC为上界，为上界，MIC为下界为下界，这一，这一浓度范围为浓度范围为MSW 。抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administrationMPC理论理论Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteriaMPC的理论依据的理论依据o细菌产生耐药必须满足两个条件：细菌产生耐药必须满足两个条件：（1 1）耐药突变株的产生）耐药突变株的产生（2 2）在菌群中得到选择性优势增菌）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。基于基于MSW的治疗策略的治疗策略o缩小缩小MSWn缩短药物浓度在缩短药物浓度在MSW中的时间。中的时间。n减少减少MPC 和和MIC 的差距的差距n抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时时关闭关闭MSW的三条途径的三条途径o提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC以上o尽量选择MSW窄的抗菌药物o通过联合用药关闭MSW窗从感染部位彻底清除细菌从感染部位彻底清除细菌减少病人个体携带耐药菌数减少病人个体携带耐药菌数治愈病人治愈病人减少耐药菌的选择性减少耐药菌的选择性减少耐药菌的传播减少耐药菌的传播抗生素的作用抗生素的作用附加损害定义附加损害定义o指由抗菌药物治疗引起的指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害细菌生态学损害及及不良反应，包括：不良反应，包括：n筛选出耐药菌株筛选出耐药菌株n筛选出筛选出MDR、PDR菌株菌株n筛选出致病性增加的菌株筛选出致病性增加的菌株n促进定植以及增加感染菌株致病能力促进定植以及增加感染菌株致病能力附加损害导致的耐药菌株附加损害导致的耐药菌株o耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) (MRSA) o耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE) (VRE) o产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs) (ESBLs) 菌株菌株o产产AmpCAmpC酶菌株酶菌株o多重耐药多重耐药(MDR)(MDR)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌o多重耐药多重耐药(MDR(MDR、PDR)PDR)不动杆菌不动杆菌o高致病性难辨梭状芽孢杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌抗菌药物与附加损害的相关性抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产产ESBLs ESBLs 菌株菌株MDRMDR铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌MDR不动杆菌不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素四代头孢菌素( (头孢吡肟头孢吡肟) )碳青霉烯类碳青霉烯类( (亚胺培南亚胺培南/ /美罗培南美罗培南) ) )三三代代头头孢孢菌菌素素氟氟喹喹诺诺酮酮细菌耐药状况细菌耐药状况细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题耐药性产生的原因耐药性产生的原因o最为根本是最为根本是滥用抗生素滥用抗生素o接触耐药是耐药性产生的主要机制接触耐药是耐药性产生的主要机制全球多重耐药细菌的出现全球多重耐药细菌的出现oMRSMRS 耐苯唑西林，对万古霉素敏感性降低耐苯唑西林，对万古霉素敏感性降低oPRPPRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌oVREVRE 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌oESBLESBL 产生超广谱产生超广谱-Lac-Lac酶的酶的KPNKPN和和ECOECOoAmpC AmpC 产生产生Type I Type I （AmpCAmpC）酶的阴沟、产酶的阴沟、产 气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等oPseudoPseudo 多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌oMDRMDR、PDRPDR 鲍曼氏不动杆菌、铜绿假单胞杆菌鲍曼氏不动杆菌、铜绿假单胞杆菌发生抗菌药物耐药的有关因素发生抗菌药物耐药的有关因素不合理用药不合理用药：o无应用抗生素指证：如治疗病毒性感染o治疗耐药菌感染o超过需要的长期治疗o超过需要的广谱抗菌药治疗解决耐药性方法解决耐药性方法o限制抗生素应用限制抗生素应用o加强无菌观念和消毒隔离制度加强无菌观念和消毒隔离制度o避免医护工作人员的传播避免医护工作人员的传播o坚决反对以抗生素作为对付细菌有利武器的观念坚决反对以抗生素作为对付细菌有利武器的观念o加酶抗生素加酶抗生素o替换治疗替换治疗 在一定的时间内停用某种或几种抗生素在一定的时间内停用某种或几种抗生素, ,以恢复以恢复 其敏感性其敏感性, ,是较有效的方法是较有效的方法抗生素轮换（循环）用药和策略性换药抗生素轮换（循环）用药和策略性换药o目的：目的：是为了减少或降低细菌耐药性的产生是为了减少或降低细菌耐药性的产生 o方法：方法： 一种药物长时间应用后，停用该药一段时间，改用其它药一种药物长时间应用后，停用该药一段时间，改用其它药物，则该药的耐药性会降低。考虑到这种情况，物，则该药的耐药性会降低。考虑到这种情况，主动对一些抗菌药主动对一些抗菌药物进行有计划的轮换使用或循环使用物进行有计划的轮换使用或循环使用。如美国有主张每个季度更换。如美国有主张每个季度更换抗菌药物；也有主张采取每半年固定使用抗菌药物；也有主张采取每半年固定使用1-21-2种抗菌药物，一年半种抗菌药物，一年半更换三次，同时监测细菌耐药性情况更换三次，同时监测细菌耐药性情况o存在问题：存在问题：在药物选择、轮换周期和耐药性监测等还存在一些问题。在药物选择、轮换周期和耐药性监测等还存在一些问题。所换用的药物同样会出现耐药性问题所换用的药物同样会出现耐药性问题抗生素与机体的关系抗生素与机体的关系o抗生素的作用有来与机体的状态抗生素的作用有来与机体的状态o提高机体免疫力尤为重要提高机体免疫力尤为重要 因此，要搞好合理用药，就必须做好因此，要搞好合理用药，就必须做好病人、病原和病人、病原和抗菌药物抗菌药物三方面的工作！而医生的工作是关键，包三方面的工作！而医生的工作是关键，包括辅助检查人员括辅助检查人员抗菌药物耐药对策抗菌药物耐药对策o减少抗菌药物的应用，对抗菌药物的应用要减少抗菌药物的应用，对抗菌药物的应用要严格控制严格控制o改善卫生条件，防止交叉感染，减少和防止改善卫生条件，防止交叉感染，减少和防止耐药细菌的扩散和传播。强调加强医务人员耐药细菌的扩散和传播。强调加强医务人员洗手，必要时戴手套洗手，必要时戴手套o加强病原检查，监测细菌耐药性，不同国家加强病原检查，监测细菌耐药性，不同国家和地区细菌的耐药性是不同的和地区细菌的耐药性是不同的o合理地、针对性地用药合理地、针对性地用药o优化用药优化用药抗菌药物临床合理应用抗菌药物临床合理应用o抗菌药物的应用抗菌药物的应用没有没有“金标准金标准”，但但不等于可随便使用，应合理应用！不等于可随便使用，应合理应用！抗生素应用原则抗生素应用原则o尽可能确立病因学诊断尽可能确立病因学诊断o了解所选药物的适应证、禁忌证、药效学、药动学、了解所选药物的适应证、禁忌证、药效学、药动学、副作用副作用o按个体情况因人而异按个体情况因人而异o下列情况尽量避免使用抗菌药物勿滥用下列情况尽量避免使用抗菌药物勿滥用 1 1 预防性用药预防性用药 2 2 皮肤粘膜局部皮肤粘膜局部 3 3 病毒感染病毒感染 4 4 发热原因不明发热原因不明 5 5 联合用药联合用药抗生素应用原则抗生素应用原则o适当选择给药方案、途径和疗程适当选择给药方案、途径和疗程o注意药物间相互作用，包括配伍禁忌注意药物间相互作用，包括配伍禁忌o强调综合治疗措施强调综合治疗措施何谓抗菌药物的合理应用何谓抗菌药物的合理应用o有明确的适应证有明确的适应证o选用合适的抗菌药物选用合适的抗菌药物o采用适当的剂量、方法和疗程采用适当的剂量、方法和疗程o达到杀灭致病微生物和控制感染的目的达到杀灭致病微生物和控制感染的目的o防止不良反应防止不良反应o治疗期间要随访和观察疗效和不良反应治疗期间要随访和观察疗效和不良反应o其它治疗：增强机体免疫力，提高抗菌药物的疗效其它治疗：增强机体免疫力，提高抗菌药物的疗效不合理用药的后果不合理用药的后果o疗效不佳，延误病情疗效不佳，延误病情o增加病人的痛苦、甚至增加病人的痛苦、甚至增加病死率增加病死率o增加细菌耐药性的产生及耐药细菌播散增加细菌耐药性的产生及耐药细菌播散o增加不良反应的发生增加不良反应的发生o增加病人和国家不应有的经济负担，浪费医疗增加病人和国家不应有的经济负担，浪费医疗资源资源o增加医务人员的工作量增加医务人员的工作量合理用药应包括合理用药应包括o病人病人o病原病原o抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物 抗菌药物选用原则或要求抗菌药物选用原则或要求o尽早确立尽早确立临床诊断和病原诊断临床诊断和病原诊断o熟悉抗菌药物的熟悉抗菌药物的适应证、抗菌作用、药动学、药效学、剂量、适应证、抗菌作用、药动学、药效学、剂量、用法及不良反应用法及不良反应等等o用药要用药要个体化个体化-包括年龄、生理、病理、脏器功能和免疫包括年龄、生理、病理、脏器功能和免疫等等o了解了解 t1/2、TMIC、PK/PD 和药物在体内的分布、在组织和药物在体内的分布、在组织或细胞内的浓度等。或细胞内的浓度等。o用药期间要注意用药期间要注意观察疗效和毒副反应观察疗效和毒副反应给药方法与剂量给药方法与剂量o应根据病情轻重及不同对象进行，在不影响治疗情应根据病情轻重及不同对象进行，在不影响治疗情况下，一般原则为能简则简。况下，一般原则为能简则简。o每日给药次数根据每日给药次数根据PK/PD 决定。给药次数减少，决定。给药次数减少，则顺应性增加。不能随意将需每日多次给药的改为则顺应性增加。不能随意将需每日多次给药的改为一天一天1 1次给药。次给药。o剂量剂量不能过大过小不能过大过小。 给药方法给药方法o剂量剂量o浓度依赖性浓度依赖性o时间依赖性时间依赖性oPAEPAEo药物配制时间与滴注时间药物配制时间与滴注时间 给药方法给药方法联合用药问题联合用药问题oo目的：增强疗效，减少单药剂量，目的：增强疗效，减少单药剂量，目的：增强疗效，减少单药剂量，目的：增强疗效，减少单药剂量， 减少单药毒副作用，减少单药毒副作用，减少单药毒副作用，减少单药毒副作用， 减少和延缓耐药性的产生减少和延缓耐药性的产生减少和延缓耐药性的产生减少和延缓耐药性的产生oo方式：联用以两联为主方式：联用以两联为主方式：联用以两联为主方式：联用以两联为主oo结果：结果：结果：结果：n n协同协同协同协同 1+121+121+121+12n n累加累加累加累加 1+1=21+1=21+1=21+1=2n n无关无关无关无关 1+1=11+1=11+1=11+1=1n n拮抗拮抗拮抗拮抗 1+111+111+111+11联合用药适应证联合用药适应证 严重感染严重感染 混合感染混合感染 病情严重而感染病源不明者病情严重而感染病源不明者 为减少和延缓耐药性的产生为减少和延缓耐药性的产生 免疫缺陷或中性粒细胞缺乏者感染免疫缺陷或中性粒细胞缺乏者感染 联合用药问题联合用药问题o o繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 快效抑菌剂快效抑菌剂 慢效抑菌剂慢效抑菌剂o 青霉素类青霉素类 氨基甙类氨基甙类 大环内酯类大环内酯类 磺胺类磺胺类o 头孢类头孢类 四环素四环素o 利福霉素利福霉素 林可霉素林可霉素o 喹诺酮类喹诺酮类 呋喃类呋喃类o o + 协同协同 + 协同或累加协同或累加o + 拮抗拮抗 ？ + 协同或累加协同或累加o + 无关无关 + 累加累加疗疗 程程o疗程不能过长过短，一般为疗程不能过长过短，一般为1-21-2周周，或，或体温正常、体温正常、症状消退后症状消退后3-43-4天天停药，某些情况下可延长。停药，某些情况下可延长。o少数轻症病例，有主张可用少数轻症病例，有主张可用3-53-5天天，但尚有不同，但尚有不同意见。意见。诊断策略和方法诊断策略和方法o临床策略临床策略o细菌学策略细菌学策略 抗生素的抗生素的治疗治疗o经验治疗经验治疗o靶向治疗（目标治疗）靶向治疗（目标治疗）抗生素的经验性应用抗生素的经验性应用积极寻找感染灶积极寻找感染灶采集标本留取培养采集标本留取培养尽早尽早( (4-6h4-6h) )始抗生素的经验性治疗始抗生素的经验性治疗尽早尽早( (48-72h48-72h) )转为抗生素的病因或目标性治疗转为抗生素的病因或目标性治疗抗生素的抗生素的治疗原则治疗原则o经验治疗经验治疗：根据病人情况判断可能致病菌选择抗生：根据病人情况判断可能致病菌选择抗生素素 48-7248-72小时小时（3-53-5天天？）得到病原菌）得到病原菌 48-7248-72小时小时病情重新评估。病情重新评估。o目标治疗目标治疗: : 根据培养致病菌药敏选择抗生素根据培养致病菌药敏选择抗生素抗生素治疗效果不佳的原因抗生素治疗效果不佳的原因o出现耐药菌株。出现耐药菌株。o抗生素的剂量不够。局部组织的浓度不足。抗生素的剂量不够。局部组织的浓度不足。o抗生素所针对的细菌不是来自病灶。抗生素所针对的细菌不是来自病灶。o抗生素抗生素抗生素不能覆盖的细菌。抗生素不能覆盖的细菌。o针对的细菌不是致病菌。针对的细菌不是致病菌。o患者有多个致病灶，是复合性感染。患者有多个致病灶，是复合性感染。o病灶不易清除。病灶不易清除。o病灶引流不通畅。病灶引流不通畅。o肠源性感染未控制，肠道肠源性感染未控制，肠道 持续缺血未改善。持续缺血未改善。o患者免疫功能严重低下。患者免疫功能严重低下。o真菌感染或其他特殊的微生物感染。真菌感染或其他特殊的微生物感染。抗生素的抗生素的治疗失败的对策治疗失败的对策oo检查分析，重新诊断。检查分析，重新诊断。检查分析，重新诊断。检查分析，重新诊断。oo临床资料，包括重新体检，临床资料，包括重新体检，临床资料，包括重新体检，临床资料，包括重新体检，X X X X线胸片，必要时作胸线胸片，必要时作胸线胸片，必要时作胸线胸片，必要时作胸部部部部CTCTCTCT检查检查检查检查oo病原菌培养结果和药敏试验报告。病原菌培养结果和药敏试验报告。病原菌培养结果和药敏试验报告。病原菌培养结果和药敏试验报告。oo必要的创伤性检查定量细菌培养和病理检查必要的创伤性检查定量细菌培养和病理检查必要的创伤性检查定量细菌培养和病理检查必要的创伤性检查定量细菌培养和病理检查治疗失败的对策治疗失败的对策 抗生素的调整抗生素的调整 病情迅速恶化，抗生素的调整或增加病情迅速恶化，抗生素的调整或增加病情迅速恶化，抗生素的调整或增加病情迅速恶化，抗生素的调整或增加要根据原来抗生素抗菌谱中的漏洞，予以弥补要根据原来抗生素抗菌谱中的漏洞，予以弥补要根据原来抗生素抗菌谱中的漏洞，予以弥补要根据原来抗生素抗菌谱中的漏洞，予以弥补 或加强或加强或加强或加强若初始病情改善而后又恶化，要考虑肺内若初始病情改善而后又恶化，要考虑肺内若初始病情改善而后又恶化，要考虑肺内若初始病情改善而后又恶化，要考虑肺内或肺外的继发感染，解剖因素或非感染性疾或肺外的继发感染，解剖因素或非感染性疾或肺外的继发感染，解剖因素或非感染性疾或肺外的继发感染，解剖因素或非感染性疾 病，找出恶化的原因病，找出恶化的原因病，找出恶化的原因病，找出恶化的原因若缓慢但进行性改善，只要密切观察，并不更若缓慢但进行性改善，只要密切观察，并不更若缓慢但进行性改善，只要密切观察，并不更若缓慢但进行性改善，只要密切观察，并不更 换抗生素治疗，可适当的延长疗程换抗生素治疗，可适当的延长疗程换抗生素治疗，可适当的延长疗程换抗生素治疗，可适当的延长疗程抗感染治疗拼图抗感染治疗拼图抗感染治疗拼图抗感染治疗拼图Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71感染的部位感染的部位抗生素抗生素致病菌致病菌MIC病人的病理病人的病理生理学状况生理学状况如何如何应对应对MDR非非发发酵菌相关感染？酵菌相关感染？如何遏制如何遏制MDR非非发发酵菌蔓延酵菌蔓延趋势趋势？碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。合理合理选择选择抗感染抗感染药药物是关物是关键键！舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之一：酵菌机制之一：有效有效灭灭活活-内内酰酰胺胺酶酶Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.1. 1. 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴舒巴坦通过细胞外膜坦通过细胞外膜2.2. 舒巴坦灭舒巴坦灭活活 -内酰胺酶内酰胺酶3. 头孢哌酮与头孢哌酮与青霉素结合蛋青霉素结合蛋白结合，发挥白结合，发挥抗菌作用抗菌作用头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之二：酵菌机制之二：快速通快速通过过孔蛋白孔蛋白舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之三：酵菌机制之三：有效抑制外排有效抑制外排被抑制的不动杆菌累计比例（%）舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之四：酵菌机制之四：两种两种组组分分协协同作用同作用头孢哌酮联合舒巴坦 对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用 对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用Jones RN, et al. Journal of Clinical Microbiology 1987; 25(9):1725-1729.*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg舒普深舒普深应对应对MDR非非发发酵菌机制之五：酵菌机制之五：在多种在多种组织组织、体液中分布良好、体液中分布良好