冠心病、糖尿病等高冠心病、糖尿病等高危人群血脂治疗策略危人群血脂治疗策略 湘雅二医院湘雅二医院 心内科心内科 王钟林王钟林主要内容主要内容冠心病的整体防治（他汀在其中的地位）冠心病的整体防治（他汀在其中的地位）LDL-C降低的目标或幅度降低的目标或幅度降脂观念的渐变降脂观念的渐变糖尿病降脂治疗考虑糖尿病降脂治疗考虑应用较大剂量辛伐他汀的必要性和安全性应用较大剂量辛伐他汀的必要性和安全性一、防止病变发生或进展一、防止病变发生或进展lASAS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变是一多危险因素所致的慢性、进展性病变l四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病压和糖尿病l血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素的危险因素l基础与临床研究证实：防止基础与临床研究证实：防止ASAS，降脂最重要降脂最重要Gould AL et al. Circulation. 1998;97:946-952.降低胆固醇的临床益处降低胆固醇的临床益处38个临床研究的个临床研究的 meta-分析证实总胆固醇每分析证实总胆固醇每下降下降10%CHD 死亡危险下降达死亡危险下降达 15% (P0.001)总死亡率下降达总死亡率下降达 11% (P0.001)所有的治疗形式下降是是相似的所有的治疗形式下降是是相似的降低胆固醇不增加非冠心病死亡降低胆固醇不增加非冠心病死亡LDL-C降低幅度与心脏事件减少（降低幅度与心脏事件减少（%）58项他汀临床试验（治疗者项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者；安慰者71962）Law MR. BMJ, 2003;326:1423) LDL-C降低降低 (mmol/l)试验时间试验时间02-0.70.8-1.41.5P值值第第1-2年年619330.015第第3-5年年19315042.6%冠脉内超声检测斑块体积冠脉内超声检测斑块体积Jensen LO, et al. AHA 2003辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUSIVUS测定）测定）测定）测定）Coronary Coronary plaque plaque volumevolume(mm(mm3 3) )Jensen l. et al Jensen l. et al Abstract AHA 2003Abstract AHA 2003Simvastatin Simvastatin 40 mg40 mg12 months12 monthsBaselineBaselineDietDietDiet3 months3 months3 months505040403030* p0.01 p0.01 vs. baselinevs. baseline二、缓解症状或防止事件二、缓解症状或防止事件（2.抗栓、抗心缺血治疗措施）抗栓、抗心缺血治疗措施）l抗血栓形成抗血栓形成抗血小板：阿司匹林；抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；受体抑制剂；他汀类他汀类；GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类他汀类l心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧老三类药（硝酸酯类、老三类药（硝酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂）阻滞剂和钙拮抗剂）新三类药（新三类药（他汀类他汀类、曲美他嗪、曲美他嗪、ACEI？）？）三、防范与减轻事件后果三、防范与减轻事件后果l尽早明确诊断（胸痛中心建立）尽早明确诊断（胸痛中心建立）l尽早冠脉介入治疗（建立绿色通道）尽早冠脉介入治疗（建立绿色通道）l尽早溶栓治疗尽早溶栓治疗l阿司匹林阿司匹林l阻滞阻滞剂剂l他汀他汀类类lACEI最新结果最新结果: PROVE-IT4162例急性冠脉综合征患者不同他汀治疗例急性冠脉综合征患者不同他汀治疗24个月个月LDL-C降至降至62mg/dl 或或95mg/dl(分别降低分别降低42%和和10%) 前者较后者一级终点降低前者较后者一级终点降低16%; 总死亡危险总死亡危险性降低性降低28%N ENG J Med 2004;April 8四、稳定易损心肌四、稳定易损心肌l防治心室重构：防治心室重构：ACEI；他汀类他汀类l防治心衰：防治心衰：ACEI； 阻滞剂；阻滞剂；他汀类他汀类l防治心律失常：防治心律失常：ICD；胺碘酮；胺碘酮； 阻滞剂；阻滞剂；他汀他汀类类他汀类他汀类抗心律失常的可能机制抗心律失常的可能机制l延缓斑块进展或促进斑块消退延缓斑块进展或促进斑块消退l稳定斑块稳定斑块l改善冠脉内皮功能改善冠脉内皮功能, 减轻心肌缺血减轻心肌缺血l抗氧化作用抗氧化作用, 减少氧自由基对心肌损伤减少氧自由基对心肌损伤l改善对心脏植物神经控制功能改善对心脏植物神经控制功能他汀益处与基线他汀益处与基线LDL-C浓度浓度LDL-C浓度越高他汀获益越大？浓度越高他汀获益越大？他汀获益与基线他汀获益与基线LDL-C无关？无关？基线基线LDL-C低他汀亦可获益？低他汀亦可获益？*LDL-C基线水平基线水平 (mmol/l)*2.6(n=3421) 2.6 3.4(n=7068) 3.4(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比患者百分比%安慰剂安慰剂 (n=10,267)舒降之舒降之 (n=10,269)HPS:不同不同LDL基线水平患者的基线水平患者的5年主要血管事件年主要血管事件舒降之舒降之40mg的益处与基线血脂水平无关？的益处与基线血脂水平无关？ LDL基线水平低基线水平低(50岁糖尿病或岁糖尿病或10年病史年病史起始值起始值: TC3.5mmol/L, 他汀类降脂治疗他汀类降脂治疗目标值目标值(1): TC降降30%; LDL-C降降40%目标值目标值(2): TC：4.0mmol/L; LDL-C：2.0mmol/LJ Hypertension, 2003,21:1011.述评：述评：v胆固醇达标，提法在先，较为普及，已被大胆固醇达标，提法在先，较为普及，已被大多数人接受。多数人接受。v胆固醇降低百分比，似有较多的科学证据，胆固醇降低百分比，似有较多的科学证据，且有其合理性。且有其合理性。v两个达标都可考虑两个达标都可考虑 ？LDL-C2.6者者, 用目标值用目标值; LDL-C2.6者者, 用降低百分比。用降低百分比。2001 年发表的年发表的ATP III将糖尿病视为将糖尿病视为CHD 等危症等危症 糖尿病作为冠心病等危症糖尿病作为冠心病等危症10年内患年内患CHD危险危险 20%患患CHD后死亡率高后死亡率高心肌梗死急性期死亡率高心肌梗死急性期死亡率高心肌梗死后死亡率高心肌梗死后死亡率高糖尿病常见的血脂异常糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）脂代谢相关酶活性改变（脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL）胆固醇逆转运障碍胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化载脂蛋白糖化脂蛋白氧化脂蛋白氧化Lp(a) 升高和修饰。升高和修饰。 英国前瞻性糖尿病研究（英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）19771991 2693例例2型糖尿病，无动脉粥型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄样硬化相关性疾病，年龄2565岁，空腹岁，空腹血糖血糖7mmol/L。所有资料齐全，追踪观。所有资料齐全，追踪观察察8年（中位时间）。年（中位时间）。每每3个月临床随访一次。个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。冠心病风险比估算冠心病风险比估算LDL-C 1mmol/L 1.57 (1.37-1.79)HDL-C 0.1mmol/L 0.15(0.08-0.22)SBP 10mm Hg 1.15(1.08-1.23)HbA1C 1% 1.11（1.02-1.20)LDL-C浓度是糖尿病者冠心病的最浓度是糖尿病者冠心病的最强预测指标强预测指标 Strong Heart Study对对4549位位受受试试者者（包包括括2034例糖尿病患者）进行评估例糖尿病患者）进行评估：LDL-C 10mg/dL，冠心病危险 12%。HDL-C 10mg/dL，冠心病危险 22%。Barbara V, et al. Arterioscler Thramb Vac Biol. 2000;20:830-835. Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.每每10,000 人人/年的心血管年的心血管死亡率死亡率糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病总胆固醇总胆固醇 (mmol/L)0204060801001201407.3160胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇水胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇水平高的非糖尿病患者平高的非糖尿病患者述评DM患者患者LDL 危险性更大：危险性更大：sLDL多，糖化多，糖化LDL更易氧化。更易氧化。TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。独立的。糖尿病患者冠心病的五大危险因素：糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C ，HDL-C ，高血压，高血糖，吸烟。，高血压，高血糖，吸烟。4S研究结果研究结果4444名受试者中有名受试者中有202例糖尿病患者例糖尿病患者进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能够降低糖尿病患者发生冠心病事件的够降低糖尿病患者发生冠心病事件的危险性达危险性达55%，较非糖尿病者更为有，较非糖尿病者更为有效。效。 0.600.700.800.901.004S研究: 糖尿病亚组总死亡率降低Pyrl K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.存活比例存活比例随机化后年随机化后年- P=0.08- P=0.001糖尿病，辛伐他汀糖尿病，辛伐他汀糖尿病，安慰剂糖尿病，安慰剂非糖尿病，辛伐他汀非糖尿病，辛伐他汀非糖尿病，安慰剂非糖尿病，安慰剂29%43%4S:糖尿病亚组主要冠心病事件减少Pyrl K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.无主要冠无主要冠心病事件心病事件比例比例随机化后年随机化后年- P=0.002- P=0.0001糖尿病，辛伐他汀糖尿病，辛伐他汀糖尿病，安慰剂糖尿病，安慰剂非糖尿病，辛伐他汀非糖尿病，辛伐他汀非糖尿病，安慰剂非糖尿病，安慰剂32%55%糖尿病血脂异常的治疗糖尿病血脂异常的治疗控制好血糖控制好血糖饮食治疗饮食治疗必要时减轻体重必要时减轻体重控制冠心病的其他危险因素控制冠心病的其他危险因素上述措施后血脂仍高，服用降脂上述措施后血脂仍高，服用降脂药物药物。糖尿病降脂治疗糖尿病降脂治疗糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；低冠心病危险性；治疗主要是针对降低治疗主要是针对降低LDL-C；对于已有冠心病者治疗目标值为对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C2.6mmol/L (5 被正常上限或被正常上限或 ALT 3 倍倍.# STATT 中中3个退出研究中的个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+ 病人舒降之治疗病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症天后维高甘油三脂血症 1 (1)+ 1 (1) #因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0 (0) 0 (0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7 (4)18 (14)*与药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15 (8)21 (16)实验室检查异常实验室检查异常n (%)n (%)GOALLSNon-Asian(N = 183)STATTAll Asian (N = 133)舒降之舒降之40mg对国人的疗效对国人的疗效和安全性如何？和安全性如何？舒降之舒降之40mg国内经验国内经验显著降低显著降低LDL-C和和TC舒降之舒降之舒降之舒降之40mg 40mg 治疗比治疗比治疗比治疗比20mg20mg更显著降低更显著降低更显著降低更显著降低LDL-C/TCLDL-C/TC，N=84,p0.05N=84,p0.05LDL-CLDL-C的疗效的疗效的疗效的疗效TCTC的疗效的疗效的疗效的疗效李帮清李帮清 胡大一等，中国医药导刊，胡大一等，中国医药导刊，2003 2003 第第4 4期期入组前入组前入组前入组前40mg40mg组和组和组和组和20mg20mg组组组组TC&LDL-CTC&LDL-C分别为分别为分别为分别为6.496.49 0.83,6.42 0.83,6.42 0.92; 3.74 0.92; 3.74 0.72,3.63 0.72,3.63 0.700.70舒降之舒降之40mg国内经验国内经验:进一步提高达标率进一步提高达标率Zocor 40mgZocor 40mg比比比比20mg20mg进一步提高达标率，进一步提高达标率，进一步提高达标率，进一步提高达标率，N=84*N=84*P0.05P10倍倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高肝酶升高3倍倍449(1.3%)383(1.1%)他汀类治疗合并肝衰竭他汀类治疗合并肝衰竭他汀类治疗合并肝衰竭他汀类治疗合并肝衰竭: : 临床试验中临床试验中临床试验中临床试验中, , 无无无无1987-2000 FDA1987-2000 FDA记录的报告记录的报告记录的报告记录的报告: 30: 30例例例例 小小 结结他汀类为冠心病防治带来一埸革命他汀类为冠心病防治带来一埸革命能有效地预防冠心病能有效地预防冠心病是治疗冠心病最有效的药物之一是治疗冠心病最有效的药物之一他汀降低他汀降低LDL-C幅度愈大，获益越显著幅度愈大，获益越显著他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大糖尿病也应以降低糖尿病也应以降低LDL-C为首要目标为首要目标较大剂量他汀是安全的。较大剂量他汀是安全的。 谢谢 谢谢