锥体外系疾病锥体外系疾病北京大学首钢医院神经内科 王惠芳一、锥体外系的组成组成纹状体、红核、黑质、丘脑底核，总称纹状体、红核、黑质、丘脑底核，总称为基底节。为基底节。纹状体包括尾状核和豆状核（壳核、苍纹状体包括尾状核和豆状核（壳核、苍白球）；尾状核和壳核称为新纹状体；白球）；尾状核和壳核称为新纹状体；苍白球又称为旧纹状体。苍白球又称为旧纹状体。锥体外系统结构锥体外系统结构尾核尾核豆状核豆状核壳核壳核苍白球苍白球外侧部外侧部旧纹状体旧纹状体基底节基底节内侧部内侧部黑质黑质红核红核丘脑底核丘脑底核新纹状体新纹状体纹状体纹状体二、锥体外系的纤维联系的纤维联系 纹状体内部交通纤维：壳核纹状体内部交通纤维：壳核苍白球；苍白苍白球；苍白球外侧部球外侧部苍白球内侧部；尾状核苍白球内侧部；尾状核豆状核豆状核 ;纹状体输入纤维：皮质抑制区纹状体输入纤维：皮质抑制区尾状核；丘尾状核；丘脑脑苍白球苍白球；红核、黑质、丘脑底核；红核、黑质、丘脑底核苍白苍白球球 ;纹状体输出纤维：苍白球纹状体输出纤维：苍白球丘脑前腹侧核；丘脑前腹侧核；苍白球苍白球红核、黑质、丘脑底核红核、黑质、丘脑底核 黑质致密部DA三、锥体外系的的生理功能生理功能 维持及调节身体姿势维持及调节身体姿势 担负半自动性、刻板性及反射性运动。担负半自动性、刻板性及反射性运动。 四、锥体外系损伤的表现四、锥体外系损伤的表现 运动起始紊乱继续运动困难和停下来困难肌张力的不正常不自主运动的发生（震颤或舞蹈）损害时症状损害时症状不自主动作不自主动作肌张力改变肌张力改变运动异常运动异常 基底节损害 2肌张力减低、运动过度肌张力减低、运动过度Hyperkinetic disorders舞蹈症舞蹈症 Chorea 投掷症投掷症 Ballismus手足徐动症手足徐动症 Athetosis扭转痉挛症扭转痉挛症 Distonia肌张力增高、运动减少肌张力增高、运动减少Hypokinetic disorders 帕金森综合征帕金森综合征Parkinsonism (震颤麻痹；Paralysis agitans)常见疾病帕金森病小舞蹈病肝豆状核变性肌张力障碍其他运动障碍疾病特发性震颤Huntington舞蹈病抽动秽语综合症迟发性运动障碍Parkinson病一、历史一、历史1817年由年由Parkinson首先报道首先报道; ;1960年发现多巴胺缺乏与本病有关，年发现多巴胺缺乏与本病有关，1967年应用左旋多巴治疗取得显著疗效年应用左旋多巴治疗取得显著疗效 ;二、病因二、病因(一一)年龄老化年龄老化(二二)环境因素（环境因素（MPTP、工农业毒素）工农业毒素）(三三)遗传因素（遗传因素（-共核蛋白、共核蛋白、Parkin基因）基因）三、病理三、病理 黑质致密区含色素神经元脱失黑质致密区含色素神经元脱失70%70%以上；以上；黑质、蓝斑核、交感神经节、中缝核、黑质、蓝斑核、交感神经节、中缝核、MeynertMeynert基底核等神经元胞浆中出现基底核等神经元胞浆中出现LewyLewy体。体。 黑黑质质致致密密部部含含黑黑色色素素的的神神经经元元变变性性，残残存存细细胞胞胞胞浆浆内内出出现现玻玻璃璃样样同心形包涵体同心形包涵体(lewy体体)四、生化改变四、生化改变正常情况：血液左旋酪氨酸正常情况：血液左旋酪氨酸经黑质多经黑质多巴胺神经元酪氨酸羟化酶巴胺神经元酪氨酸羟化酶左旋多巴左旋多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺黑质纹状体束黑质纹状体束 壳核和尾状核多巴胺受体壳核和尾状核多巴胺受体MAO-BMAO-B、COMT COMT 高香草酸高香草酸。病理状态：酪氨酸羟化酶减少，晚期多病理状态：酪氨酸羟化酶减少，晚期多巴脱羧酶亦减少，导致多巴胺合成减少，巴脱羧酶亦减少，导致多巴胺合成减少，而乙酰胆碱相对增多。而乙酰胆碱相对增多。 多巴胺的合成与代谢多巴胺的合成与代谢酪氨酸酪氨酸左旋多巴左旋多巴多巴胺多巴胺3，4-二羟扁桃酸二羟扁桃酸去甲去甲-3-O-甲基肾上腺素甲基肾上腺素二羟苯乙酸二羟苯乙酸3-O-甲基多巴甲基多巴苦杏仁酸苦杏仁酸高香草酸高香草酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶多巴脱羧酶（辅酶（辅酶Vit B6)被被苄丝肼苄丝肼卡别多巴抑制卡别多巴抑制多巴胺多巴胺- 羟化酶羟化酶COMTMAO-BCOMTMAO-BCOMTCOMTMAOMAO被被Deprenyl抑制抑制五、临床表现五、临床表现 震颤：静止、震颤：静止、粗大粗大、肢体远端明显，呈肢体远端明显，呈“N”字字形发展。形发展。 强直：铅管样或齿轮样肌张力增高，并呈躯干强直：铅管样或齿轮样肌张力增高，并呈躯干前屈、前倾，肢体微屈姿势。前屈、前倾，肢体微屈姿势。少动：动作起动困难，行动迟缓，呈面具脸、少动：动作起动困难，行动迟缓，呈面具脸、走路无肢体摆动，小写征等。走路无肢体摆动，小写征等。 姿势反射障碍：转身困难、容易跌倒、慌张步姿势反射障碍：转身困难、容易跌倒、慌张步态。态。 其他：植物神经功能障碍、认知功能障碍。其他：植物神经功能障碍、认知功能障碍。 六、辅助检查六、辅助检查颅脑CT或MRI：除脑沟增宽、脑室扩大外，无特征性改变脑脊液检查：少数患者中可有轻微蛋白升高，倘有多巴胺代谢产物高香草酸含量降低基因检测基因检测功能显像检测：功能显像检测：PETPET、SPECTSPECT等等PET显像七、诊断七、诊断 诊断标准：诊断标准：1.四大主征至少具备二项以上。四大主征至少具备二项以上。2.影像学诊断：脑部影像学诊断：脑部MRIMRI，CT:CT:排除其他导致运动障排除其他导致运动障碍的疾病。碍的疾病。3.3.神经功能显像诊断：神经功能显像诊断：采用采用PET或或SPECT与特定的放射性核素检测，与特定的放射性核素检测，可发现可发现PD患者脑内患者脑内DA转运载体转运载体(DAT)功能显功能显著降低，疾病早期即可发现，且与病变严重度著降低，疾病早期即可发现，且与病变严重度呈正相关；呈正相关；D2型型DA受体受体(D2R)活性在疾病早期活性在疾病早期超敏、后期低敏；以及超敏、后期低敏；以及DA递质合成减少。对递质合成减少。对PD的早期诊断、鉴别诊断、病情进展监测、疗的早期诊断、鉴别诊断、病情进展监测、疗效评估均有一定应用价值效评估均有一定应用价值。八、鉴别诊断八、鉴别诊断(一一)继发性帕金森综合征继发性帕金森综合征(parkinsonism)感染：甲型、乙型脑炎、感染：甲型、乙型脑炎、CJD.中毒：中毒：Co、Mn、MPTP.药药物物：抗抗精精神神病病药药物物：吩吩噻噻嗪嗪类类(如如氯氯丙丙嗪嗪)、丁丁酰酰苯苯类类(如氟哌啶醇如氟哌啶醇)降压药：如利血平、甲基多巴。降压药：如利血平、甲基多巴。钙拮抗：剂如氟桂嗪、脑益嗪钙拮抗：剂如氟桂嗪、脑益嗪外伤：拳击性脑病外伤：拳击性脑病血管性：脑动脉硬化、基底节区多发性腔梗血管性：脑动脉硬化、基底节区多发性腔梗其他脑部变性疾病其他脑部变性疾病（二）抑郁症（二）抑郁症（三）特发性震颤（三）特发性震颤（四）伴发帕金森表现的其他神经变性疾（四）伴发帕金森表现的其他神经变性疾病：病：弥散性路易体病弥散性路易体病肝豆状核变性肝豆状核变性Huntington舞蹈病舞蹈病多系统萎缩多系统萎缩进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹皮质基底节变性皮质基底节变性九、治疗九、治疗药药物物手手术术细细胞胞移移植植基基因因治治疗疗治疗的目的治疗的目的 延缓或阻止病情发展延缓或阻止病情发展控制症状，改善功能控制症状，改善功能避免或减少副作用避免或减少副作用（一）药物治疗（一）药物治疗 增加多巴胺的量，减少多巴胺的丢失，降低乙酰胆碱增加多巴胺的量，减少多巴胺的丢失，降低乙酰胆碱的活性的活性帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗多多巴巴替替代代疗疗法法多多巴巴胺胺受受体体激激动动剂剂促促多多巴巴释释放放剂剂单单胺胺氧氧化化酶酶B抑抑制制剂剂(MAOI-B)儿儿茶茶酚酚氧氧位位甲甲基基转转移移酶酶抑抑制制剂剂(COMTI)抗抗胆胆碱碱能能药药物物1.复方多巴复方多巴L-Dopa+外周多巴脱羧酶抑制剂。外周多巴脱羧酶抑制剂。Madopar：L-Dopa+Benserazide(苄丝肼苄丝肼)4:1Sinemet：L-Dopa+Carbidopa(卡比多巴卡比多巴)10:1初始剂量初始剂量125mgbid。逐渐加量逐渐加量,多巴量多巴量600mg/d。疾疾病病早早期期(代代偿偿期期)：对对生生活活与与工工作作无无明明显显影影响响时，时，尽尽量量推推迟迟应应用。用。疾疾病病明明显显期期(失失代代偿偿期期)：对对生生活活与与工工作作有有影影响响时时应应用。用。用用药药原原则：则：小小剂剂量、量、逐逐步步递递增；增；最最小小剂剂量量达达到到最最好好疗疗效；效；个个体体需需要要作作剂剂量量调调整。整。左左 旋旋 多多 巴巴 多多 巴巴 脱脱 羧羧 酶酶 抑抑 制制 剂剂( 复复 方方 左左 旋旋 多多 巴巴)左左 旋旋 多多 巴巴 与与 饮饮 食食 的的 关关 系系1.高高蛋蛋白白饮饮食食影影响响左左旋旋多多巴巴的的疗疗效效 2.影影响响左左旋旋多多巴巴在在十十二二指指肠肠中中的的吸吸收收 3.阻阻碍碍左左旋旋多多巴巴通通过过血血脑脑屏屏障障 4.用用药药宜宜在在餐餐前前1/2小小时时或或餐餐后后11/2小小时，时，5.餐餐前前用用药药比比餐餐后后用用药药疗疗效效更更好。好。食食谱：谱：早、早、中中餐餐以以碳碳水水化化合合物物为为主，主，晚晚餐餐以以蛋蛋白白质质为为主。主。副作用：外周副作用：外周胃肠道反应、直立性低胃肠道反应、直立性低血压、心律失常等血压、心律失常等中枢中枢精神症状精神症状运动障碍运动障碍(dyskinesia)症症状状波波动动(剂剂末末现现象象、开开关关现现象象)2、抗抗胆胆碱碱能能药药物物低低水水平平上上平平衡衡安安坦坦(Artane)12mg tid.po副作用：口干、便秘、尿潴留、副作用：口干、便秘、尿潴留、瞳孔调节不良。瞳孔调节不良。禁用：青光眼、前列腺肥大。禁用：青光眼、前列腺肥大。3、金刚烷胺、金刚烷胺(Amantadine)0.050.1bidpo副作用：不宁、失眠、幻觉。副作用：不宁、失眠、幻觉。忌用：肾功能不全、忌用：肾功能不全、Ep4.多多 巴巴 胺胺 受受 体体 激激 动动 剂剂 1.直直接接作作用用于于突突触触后后膜膜DA受受体，作体，作用用与与DA合合成成酶酶系系统统无无关，不关，不增增加加DA浓浓度。度。2.与与复复方方左左旋旋多多巴巴合合用用的的疗疗效效较较单单用用强，减强，减少少复复方方左左旋旋多多巴巴的的用用量。量。3.用用量量严严格格掌掌握握“个个体体化化”，小，小剂剂量量缓缓慢慢递递增。增。泰泰 舒舒 达达 缓缓 释释 片片(Trastal SR)l作作用：用：D1和和D2受受体体激激动动作作用用l剂量：剂量：150-250mg/日日l对对震震颤颤作作用用明明显。显。5.B型单胺氧化酶（型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂抑制剂1.增增加加脑脑内内DA释释放放与与合合成，成，减减少少DA的的分分解解代代谢，延谢，延长长DA的的作作用用时时间。间。2.增增强强左左旋旋多多巴巴的的疗疗效，效，减减少少左左旋旋多多巴巴用用量量约约253.疾疾病病早早期期与与维维生生素素E合合用用(DATATOP)可可能能有有延延缓缓疾疾病病进进展展的的作作用用4.适应症为帕适应症为帕 金金 森森 病病 伴伴 症症 状状 波波 动动 患患 者及帕者及帕 金金 森森 病病 无无 症症 状状 波波 动动 的的 早早 期期 患患 者者6.儿儿 茶茶 酚酚 氧氧 位位 甲甲 基基 转转 移移 酶酶 抑抑 制制 剂剂(COMTI)1.提提高高左左旋旋多多巴巴的的疗疗效效2.延延长长“开开”期期时时间间约约253.缩缩短短“关关”期期时时间间约约404.减减少少左左旋旋多多巴巴用用药药约约305.常用为常用为答答是是美美(Tasmar)或柯丹或柯丹(Comtan)运动并发症的处理运动并发症的处理分分次次服服用用或改或改用用控控释释片片或或弥弥散散型型加用加用MAOB抑制剂或抑制剂或COMT抑制剂抑制剂 加用多巴胺受体激动剂加用多巴胺受体激动剂: 同时减少左旋多巴剂量同时减少左旋多巴剂量 加用金刚烷胺加用金刚烷胺静静 脉脉 用用 药药 维维 持或消持或消 化化 道道 灌灌 注注精神障碍的处理精神障碍的处理排除其它代谢障碍状况排除其它代谢障碍状况 减少用药品种，停用引起精神症状的药物减少用药品种，停用引起精神症状的药物 （依次为：安坦、（依次为：安坦、DR激动剂、激动剂、MAOB抑制剂、左抑制剂、左旋多巴）旋多巴） 减少药物剂量减少药物剂量 加用神经安定剂：氯氮平加用神经安定剂：氯氮平 （注意监测白细胞与血小板）（注意监测白细胞与血小板）（二）（二）手术治疗手术治疗1、立体定向手术、立体定向手术.破坏丘脑腹外侧核破坏丘脑腹外侧核DBS2、神经移植神经移植.（三）（三）辅助治疗辅助治疗理疗、功能锻炼理疗、功能锻炼.肝豆状核变性肝豆状核变性 又叫又叫Wilson病，系常染色体隐性遗传致铜蓝蛋白合成障碍，病，系常染色体隐性遗传致铜蓝蛋白合成障碍，血清中铜不能与白蛋白结合，非结合铜含量增高，铜沉积血清中铜不能与白蛋白结合，非结合铜含量增高，铜沉积于肝脏、基底节、角膜等部位。于肝脏、基底节、角膜等部位。临床表现主要有锥体外系症状和肝硬化症状。诊断依靠阳临床表现主要有锥体外系症状和肝硬化症状。诊断依靠阳性家族史、临床表现、裂隙灯检查角膜性家族史、临床表现、裂隙灯检查角膜K-F环、血清铜蓝蛋环、血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性降低，白及铜氧化酶活性降低，24小时尿铜含量增高等。小时尿铜含量增高等。治疗目的在于减少体内铜的含量，包括限制含铜食品摄入，治疗目的在于减少体内铜的含量，包括限制含铜食品摄入，抑制铜吸收抑制铜吸收(硫化钾、硫酸锌、葡萄糖酸锌硫化钾、硫酸锌、葡萄糖酸锌)和增加铜排泄和增加铜排泄(青霉胺、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠青霉胺、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠)。 Huntington舞蹈病舞蹈病 是一种常染色体显性遗传性疾病，致病基因位于第4 号染色体短臂上。多于3050岁发病，呈缓慢进展性舞蹈样动作、精神症状和进行痴呆，有家族史，诊断比较容易。治疗可应用氟哌啶醇、利血平等，拮抗多巴胺功能。