2011 NCCN 宫颈癌治疗指南解读宫颈癌治疗指南解读林仲秋NCCN简介简介NCCN肿瘤学临床实践指南肿瘤学临床实践指南是由是由21家世界顶家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟制订级癌症中心组成的非营利性学术联盟制订指南，是美国肿瘤领域临床决策的标准，指南，是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。每年更新一次。泛的指南。每年更新一次。FIGO & IGCS 指南指南是由世界妇产科联盟和是由世界妇产科联盟和国际妇科肿瘤学会制订的指南，已在全世国际妇科肿瘤学会制订的指南，已在全世界广泛应用。每三年更新一次。界广泛应用。每三年更新一次。National Comprehensive Cancer NetworkNCCN对证据和共识的分类对证据和共识的分类类：类： 高水平证据，建议合适高水平证据，建议合适A类：低水平证据，建议合适类：低水平证据，建议合适B类：低水平证据，意见不一类：低水平证据，意见不一 致，但无较大分歧。致，但无较大分歧。类：类： 有较大分歧。有较大分歧。所有推荐都为所有推荐都为2A，除非特别注明。，除非特别注明。2011 NCCN 指南主要更新指南主要更新1.采用采用FIGO 2009 新分期，将新分期，将A期细分为期细分为A1期（肿瘤期（肿瘤直径直径4cm）和）和A2期（肿瘤直径期（肿瘤直径4cm）2.新增新增“放疗原则放疗原则”一节，详细论述了宫颈癌放射治疗原则。一节，详细论述了宫颈癌放射治疗原则。3.对于淋巴血管腔隙受累的对于淋巴血管腔隙受累的A1期患者，期患者，2011年指南更新年指南更新为可选择：为可选择：次广泛子宫切除次广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除术，或盆腔淋巴结切除术，或有生育要求者行宫颈切除术。有生育要求者行宫颈切除术。4.对于对于A2期患者患者，期患者患者，2010年指南推荐的放疗方案为年指南推荐的放疗方案为“近距离放疗盆腔放疗近距离放疗盆腔放疗”，2011年指南更新为：年指南更新为：“近距近距离放疗离放疗盆腔放疗盆腔放疗”，将常规盆腔放疗改为选择性。，将常规盆腔放疗改为选择性。2011指南主要更新指南主要更新5.重新缩小了宫颈广泛切除术适应症，仍推荐肿瘤直径重新缩小了宫颈广泛切除术适应症，仍推荐肿瘤直径2cm的的B1 期。期。6.2010年指南指出，对于非中心性复发可进行年指南指出，对于非中心性复发可进行“盆腔廓清盆腔廓清术或肿瘤切除并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中术或肿瘤切除并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗放疗”，2011版删去版删去“盆腔廓清术盆腔廓清术”，提示此类患者不，提示此类患者不易接受或没有必要接受盆腔廓清术。易接受或没有必要接受盆腔廓清术。7.对于发生远处复发且病灶可切除术的患者，对于发生远处复发且病灶可切除术的患者，2010年指南年指南推荐治疗方法包括推荐治疗方法包括“放疗放疗同步化疗同步化疗”，2011年指南修年指南修改为改为“放疗放疗同步化疗同步化疗”。8.复发或转移性宫颈癌的一线联合方案复发或转移性宫颈癌的一线联合方案“顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇”的的证据等级从证据等级从1类改为类改为“2A类类”。二线方案中删除。二线方案中删除“表柔比表柔比星星”和和“多柔比星脂质体多柔比星脂质体”，“培美曲赛培美曲赛”和和“长春瑞长春瑞滨滨”的证据等级由的证据等级由“2B级级”修改为修改为“3级级”。2011指南主要更新指南主要更新采用了采用了FIGO2009年分期标准；年分期标准；扩大了扩大了A1期合并淋巴血管腔隙浸润患者期合并淋巴血管腔隙浸润患者保守治疗治疗的指征，这些患者也可仅接保守治疗治疗的指征，这些患者也可仅接受宫颈切除术；受宫颈切除术；再次修订了宫颈广泛切除术的指征，采用再次修订了宫颈广泛切除术的指征，采用2008年指南推荐的适应症，只有肿瘤直径年指南推荐的适应症，只有肿瘤直径2cm的的B1期患者才适合接受宫颈广泛期患者才适合接受宫颈广泛切除术。切除术。宫颈癌分期宫颈癌分期仍然根据临床评估。仍然根据临床评估。采用采用 2009 FIGO临床分期。临床分期。淋巴血管腔隙浸润淋巴血管腔隙浸润(LVSI)不影响分不影响分期。期。 但有些专家认为：但有些专家认为：IA1期出现期出现LVSI，应按，应按IB1治疗。治疗。治疗分类治疗分类A1期期A2期期B1期，期，A 1期期B2期，期，A 2期期部分部分B2, A2、B、A、B 、期期意外发现浸润性宫颈癌意外发现浸润性宫颈癌IA1期：首次治疗期：首次治疗无淋巴血管腔隙浸润者，可选择：无淋巴血管腔隙浸润者，可选择：筋膜外子宫切除术筋膜外子宫切除术有有生生育育要要求求或或无无法法手手术术者者，可可行行锥锥切切，切切缘阴性者术后随访观察；缘阴性者术后随访观察；有淋巴血管腔隙浸润者，可选择：有淋巴血管腔隙浸润者，可选择：次广泛子宫切除次广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除术盆腔淋巴结切除术有生育要求者行宫颈切除术有生育要求者行宫颈切除术几个概念几个概念筋膜外子宫切除术（筋膜外子宫切除术（Piver 型）型）次广泛子宫切除术（次广泛子宫切除术（ Piver 型）型）广泛子宫切除术（广泛子宫切除术（ Piver 型）型）IA2期：首次治疗可选择期：首次治疗可选择1.广泛子宫切除广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除盆腔淋巴结切除主主动脉旁淋巴结取样；动脉旁淋巴结取样；2.近距离放疗近距离放疗盆腔放疗（盆腔放疗（A 点剂量为点剂量为7580Gy）；）；3.有生育要求者，可采用宫颈广泛切有生育要求者，可采用宫颈广泛切除术除术+盆腔淋巴结切除盆腔淋巴结切除主动脉旁淋主动脉旁淋巴结取样。巴结取样。淋巴结切除的几个概念淋巴结切除的几个概念盆腔淋巴结切除术盆腔淋巴结切除术主动脉旁淋巴结切除术主动脉旁淋巴结切除术淋巴结切除、取样、活检淋巴结切除、取样、活检盆腔淋巴结盆腔淋巴结（包括宫旁、（包括宫旁、骶前淋巴结）骶前淋巴结）主动脉旁主动脉旁淋巴结淋巴结淋巴结手术的几个概念淋巴结手术的几个概念切除（清扫）切除（清扫）取样取样活检活检切切除除取取样样活检活检在在NCCN宫颈癌指南中宫颈癌指南中盆腔淋巴结盆腔淋巴结切除切除主动脉旁淋巴结主动脉旁淋巴结取样取样出于出于“早期早期”和和“保护功能保护功能”的考虑，宫旁和阴的考虑，宫旁和阴道的切除范围相当于道的切除范围相当于型（次广泛）子宫切除术型（次广泛）子宫切除术宫宫颈颈广广泛泛切切除除范范围围B1B1和和A1A1期期: :首次治疗可选择首次治疗可选择1.广广泛泛子子宫宫切切除除+盆盆腔腔淋淋巴巴结结切切除除主主动动脉脉旁旁淋巴结取样；淋巴结取样；2.盆盆腔腔放放疗疗+近近距距离离放放疗疗，A点点剂剂量量8085Gy；3.要要求求保保留留生生育育功功能能的的B1 期期患患者者，肿肿瘤瘤直直径径2cm可可行行宫宫颈颈广广泛泛切切除除术术+盆盆腔腔淋淋巴巴结结切除切除主动脉旁淋巴结取样。主动脉旁淋巴结取样。4.未绝经未绝经45岁鳞癌：可保留卵巢岁鳞癌：可保留卵巢宫颈广泛切除术适应症宫颈广泛切除术适应症2011 NCCN 指南重大修订指南重大修订Ib1期期20082009201020112cm2cm4cm2cm出于出于“早期早期”和和“保护功能保护功能”的考虑，宫旁和阴的考虑，宫旁和阴道的切除范围相当于道的切除范围相当于II型（次广泛）子宫切除术型（次广泛）子宫切除术原原来来手手术术范范围围如果病灶如果病灶24cm，建议宫旁切除范围按，建议宫旁切除范围按型（广泛）子宫切型（广泛）子宫切除术的手术范围并以经腹手术为妥，还需考虑术后生育力问题除术的手术范围并以经腹手术为妥，还需考虑术后生育力问题手手术术范范围围B2B2期和期和A2A2期期: :首次治疗可选择首次治疗可选择1.盆盆腔腔放放疗疗+包包含含顺顺铂铂的的同同期期化化疗疗（指指顺顺铂铂单单药药或或顺顺铂铂加加5-FU）+近近距距离离放放疗疗，A点点总总剂剂量量85Gy（1级证据）级证据）2.广广泛泛子子宫宫切切除除+盆盆腔腔淋淋巴巴结结切切除除+主主动动脉脉旁旁淋淋巴巴结取样（结取样（2B级证据）级证据）3.盆盆腔腔放放疗疗+包包含含顺顺铂铂的的同同期期化化疗疗+近近距距离离放放疗疗，A点点总总剂剂量量7580Gy，放放疗疗结结束束后后行行辅辅助助性性子子宫切除术（宫切除术（3级证据）级证据）术后处理：术后处理：淋巴结阴性淋巴结阴性无高危因素：观察无高危因素：观察原发肿瘤大、深层间质浸润原发肿瘤大、深层间质浸润和和/或淋巴血管腔隙侵犯：盆或淋巴血管腔隙侵犯：盆腔放疗腔放疗(1类类) 顺铂同期化疗顺铂同期化疗(2B)术后处理：术后处理：盆腔放疗盆腔放疗+包含顺铂的同包含顺铂的同期化疗期化疗(1类类)阴道近距阴道近距离放疗（阴道切缘阳性离放疗（阴道切缘阳性 ）盆腔淋巴结、切缘、宫旁阳性盆腔淋巴结、切缘、宫旁阳性术后处理：主动脉旁淋巴结阳性术后处理：主动脉旁淋巴结阳性先做胸部先做胸部CT/PETv无远处转移：主动脉旁淋巴结放疗无远处转移：主动脉旁淋巴结放疗+包含顺铂包含顺铂的同期化疗的同期化疗+盆腔放疗盆腔放疗近距离放疗近距离放疗v有远处转移：可疑处活检有远处转移：可疑处活检活检阴性：主动脉旁淋巴结放疗活检阴性：主动脉旁淋巴结放疗+包含顺铂的同期包含顺铂的同期化疗化疗+盆腔放疗盆腔放疗阴道近距离放疗阴道近距离放疗活检阳性：全身治疗活检阳性：全身治疗个体化放疗个体化放疗 B, A, B, A影像学检查影像学检查 无淋巴结转移：无淋巴结转移： 盆腔放疗盆腔放疗+顺铂同期化疗顺铂同期化疗(1类类)+近距离放疗近距离放疗B, A, B, A 可选择：可选择：先进行影像学评估先进行影像学评估vCT/MR/PET进行手术分期进行手术分期 盆腔放疗盆腔放疗+包含顺铂的同期化疗包含顺铂的同期化疗（1级证据）级证据）+阴道近距离放疗。阴道近距离放疗。B, A, B, A影像学检查影像学检查无淋巴结转移：无淋巴结转移：盆腔淋巴结阳性盆腔淋巴结阳性/主动脉旁阴性主动脉旁阴性盆腔淋巴结阳性盆腔淋巴结阳性/主动脉旁阳性主动脉旁阳性有远处转移有远处转移B, A, B, A影像学检查影像学检查有淋巴结转移：有淋巴结转移：盆腔淋巴结阳性盆腔淋巴结阳性/主动脉旁阴性主动脉旁阴性v盆腔放疗盆腔放疗+近距离放疗近距离放疗+ 包含顺铂的同包含顺铂的同期化疗期化疗(1类类) 主动脉旁淋巴结放疗主动脉旁淋巴结放疗v腹膜后淋巴结切除腹膜后淋巴结切除主动脉旁阴性：盆腔放疗主动脉旁阴性：盆腔放疗+近距离放疗近距离放疗+包含顺铂的同期化疗包含顺铂的同期化疗(1类类)主动脉旁阳性：延伸野放疗主动脉旁阳性：延伸野放疗+近距离放疗近距离放疗+包含顺铂的同期化疗包含顺铂的同期化疗B, A, B, A影像学检查影像学检查盆腔淋巴结阳性盆腔淋巴结阳性/主动脉旁阳性：主动脉旁阳性：考虑腹膜后淋巴结切除，术后考虑腹膜后淋巴结切除，术后延伸野放疗延伸野放疗+包含顺铂的同期化包含顺铂的同期化疗疗+近距离放疗近距离放疗有远处转移：可疑处活检，全有远处转移：可疑处活检，全身治疗身治疗个体化放疗个体化放疗 B, A, B, A影像学检查影像学检查B, A, B, A手术分期手术分期腹膜外或腹腔镜下淋巴结切腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除除(2B)v阴性：盆腔放疗阴性：盆腔放疗+包含顺铂包含顺铂的同期化疗的同期化疗(1类类)+近距离近距离放疗放疗v阳性：见淋巴结情况阳性：见淋巴结情况B, A, B, A淋巴结情况淋巴结情况盆腔淋巴结阳性盆腔淋巴结阳性/主动脉旁阴性：盆腔主动脉旁阴性：盆腔放疗放疗+包含顺铂的同期化疗包含顺铂的同期化疗(1类类)+近距近距离放疗离放疗主动脉旁阳性：先做全身影像学检查主动脉旁阳性：先做全身影像学检查无远处转移：盆腔放疗无远处转移：盆腔放疗+主动脉旁放疗主动脉旁放疗+包含顺铂的同期化疗包含顺铂的同期化疗+近距离放疗近距离放疗有远处转移：可疑处活检有远处转移：可疑处活检v活检阴性：盆腔放疗活检阴性：盆腔放疗+主动脉旁放疗主动脉旁放疗+包含包含顺铂的同期化疗顺铂的同期化疗+近距离放疗近距离放疗v活检阳性：全身治疗活检阳性：全身治疗个体化放疗个体化放疗 单纯子宫切除术时单纯子宫切除术时意外发现为浸润性宫颈癌意外发现为浸润性宫颈癌IA1期：复核病理切片，无淋期：复核病理切片，无淋巴血管腔隙浸润：随访巴血管腔隙浸润：随访监测监测IA1期有淋巴血管腔隙浸润或期有淋巴血管腔隙浸润或IA2期：全身评估期：全身评估单纯子宫切除术时单纯子宫切除术时意外发现为浸润性宫颈癌意外发现为浸润性宫颈癌IA1期有淋巴血管腔隙浸润或期有淋巴血管腔隙浸润或IA2期：全身期：全身评估评估v切缘阴性切缘阴性/影像学阴性影像学阴性盆腔放疗盆腔放疗+近距离放疗近距离放疗顺铂同期顺铂同期化疗化疗宫旁广泛切除宫旁广泛切除阴道上段切除阴道上段切除+盆腔淋巴结切除盆腔淋巴结切除主动脉旁淋巴主动脉旁淋巴结取样结取样单纯子宫切除术时单纯子宫切除术时意外发现为浸润性宫颈癌意外发现为浸润性宫颈癌宫旁广泛切除宫旁广泛切除阴道上段切除阴道上段切除+盆腔淋巴结盆腔淋巴结切除切除主动脉旁淋巴结取样主动脉旁淋巴结取样术后处理术后处理p淋巴结阴性：观察或原发肿瘤大、深层间质淋巴结阴性：观察或原发肿瘤大、深层间质浸润和浸润和/或淋巴血管腔隙侵犯：盆腔放疗或淋巴血管腔隙侵犯：盆腔放疗阴阴道近距离放疗道近距离放疗p盆腔淋巴结、切缘、宫旁阳性：盆腔放疗盆腔淋巴结、切缘、宫旁阳性：盆腔放疗+若主若主动脉动脉旁旁淋巴淋巴结阳性结阳性行行主动脉旁放疗主动脉旁放疗顺顺铂同期化疗铂同期化疗经阴道近距离放疗（阴道切缘经阴道近距离放疗（阴道切缘阳性阳性 ）单纯子宫切除术时单纯子宫切除术时意外发现为浸润性宫颈癌意外发现为浸润性宫颈癌IA1期有淋巴血管腔隙浸润或期有淋巴血管腔隙浸润或IA2期：期：v切缘阳性或有大块病灶残留或影像学切缘阳性或有大块病灶残留或影像学检查发现病灶：检查发现病灶：影像学淋巴结阴性：盆腔放疗影像学淋巴结阴性：盆腔放疗+若若主动脉旁主动脉旁淋巴结阳性淋巴结阳性行主动脉旁行主动脉旁放疗放疗顺铂同期化疗顺铂同期化疗经阴道近距离放疗（阴道切缘阳性经阴道近距离放疗（阴道切缘阳性 ）影像学淋巴结阳性：切除淋巴结后盆腔放疗影像学淋巴结阳性：切除淋巴结后盆腔放疗+主动脉旁淋巴结放疗主动脉旁淋巴结放疗顺铂同期化疗顺铂同期化疗经经阴道近距离放疗（阴道切缘阳性阴道近距离放疗（阴道切缘阳性 ）局部复发的治疗局部复发的治疗先前无放疗或先前放疗部位外复发：先前无放疗或先前放疗部位外复发：建议先对可建议先对可切除的病灶行手术切除，再行肿瘤靶向放疗切除的病灶行手术切除，再行肿瘤靶向放疗+铂铂化疗化疗近距离放疗，再复发者化疗支持治疗和近距离放疗，再复发者化疗支持治疗和实验性治疗实验性治疗先前放疗后复发或病灶位于既往放疗野内先前放疗后复发或病灶位于既往放疗野内 v中心性复发：盆腔脏器去除术中心性复发：盆腔脏器去除术术中放疗；病灶术中放疗；病灶2cm可行广泛子宫切除术或近距离放疗可行广泛子宫切除术或近距离放疗v非中心性复发：可选择：非中心性复发：可选择：切除肿瘤并对切缘临近肿切除肿瘤并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗；瘤或切缘阳性者给予术中放疗；肿瘤靶向放疗肿瘤靶向放疗化疗化疗；化疗；化疗；支持治疗；支持治疗；参加临床试验。参加临床试验。 远处转移的治疗远处转移的治疗 多病灶或无法切除：铂基础联合多病灶或无法切除：铂基础联合化疗或支持治疗化疗或支持治疗可切除病灶可切除病灶：v切除病灶切除病灶术中放疗术中放疗v盆腔放疗盆腔放疗+同期化疗同期化疗v化疗化疗宫颈癌的放疗原则宫颈癌的放疗原则1、外照射放疗（、外照射放疗（External-Beam Radiation Therapy ，EBRT)2、近距离放疗、近距离放疗3、放疗剂量、放疗剂量4、初治宫颈癌的治疗性放疗、初治宫颈癌的治疗性放疗5、子宫切除术后的辅助放疗、子宫切除术后的辅助放疗6、术中放疗（、术中放疗（Intraoperative Radiation Therapy，IORT）宫颈癌的化疗宫颈癌的化疗主要用于放疗增敏和复发及转移主要用于放疗增敏和复发及转移 化疗无法有效改善预后和生活质量，只推荐化疗无法有效改善预后和生活质量，只推荐有盆腔外转移和无法接受放疗或手术的复有盆腔外转移和无法接受放疗或手术的复发性患者接受化疗。如果患者既往已接受发性患者接受化疗。如果患者既往已接受顺铂进行放疗增敏，再次需要化疗时，建顺铂进行放疗增敏，再次需要化疗时，建议使用含铂方案进行联合化疗，多药联合议使用含铂方案进行联合化疗，多药联合化疗的效果优于顺铂单药。化疗的效果优于顺铂单药。顺铂仍是最有效单药，如复发或转移前已接顺铂仍是最有效单药，如复发或转移前已接受顺铂进行放疗增敏，再使用顺铂效果不受顺铂进行放疗增敏，再使用顺铂效果不佳，肿瘤多数对顺铂耐药。佳，肿瘤多数对顺铂耐药。 复发或转移化疗方案复发或转移化疗方案一线联合治疗方案一线联合治疗方案v卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇v顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇(2A)v顺铂顺铂/拓朴替肯拓朴替肯(2A)v顺铂顺铂/吉西他宾吉西他宾 (2B) 复发或转移化疗方案复发或转移化疗方案可供选择的一线单药可供选择的一线单药v顺铂顺铂 v卡铂卡铂 v紫杉醇紫杉醇v拓朴替肯拓朴替肯(2B) 复发或转移化疗方案复发或转移化疗方案二线治疗药物二线治疗药物v贝伐单抗贝伐单抗(2B)v多烯紫杉醇多烯紫杉醇(2B)v5-FU (2B)v吉西他宾吉西他宾(2B)v异环磷酰胺异环磷酰胺(2B)v伊立替康伊立替康(2B)v丝裂霉素丝裂霉素(2B)v培美曲塞（力比泰）培美曲塞（力比泰） （3类）类）v长春瑞滨长春瑞滨（3类）类）同期化放疗同期化放疗对晚期宫颈癌同时进行顺铂为基础对晚期宫颈癌同时进行顺铂为基础的化放疗可以明显提高患者的生存的化放疗可以明显提高患者的生存预后预后v目前接受的方案：目前接受的方案： 顺铂（每周）顺铂（每周） 顺铂顺铂5-FU（每（每3-4周）周）v单独用单独用5-FU不是一个理想方案不是一个理想方案妊娠合并宫颈癌妊娠合并宫颈癌多为早期，以多为早期，以期为主。期为主。孕孕13周后行新辅助化疗是安全的。周后行新辅助化疗是安全的。应通过剖宫产终止妊娠，早期患者可应通过剖宫产终止妊娠，早期患者可在剖宫产同时行广泛子宫切除术在剖宫产同时行广泛子宫切除术+淋淋巴结切除术，避免放疗引起纤维化并巴结切除术，避免放疗引起纤维化并保留卵巢功能。保留卵巢功能。小结一小结一保留生育功能：保留生育功能：vIA1期：期：LVSI（）：锥切切缘阴性随访观察）：锥切切缘阴性随访观察LVSI（+）：宫颈切除术）：宫颈切除术vIA2期：广泛宫颈切除术期：广泛宫颈切除术+盆腔淋巴切除盆腔淋巴切除主动脉旁淋巴结取样主动脉旁淋巴结取样vB1期期2cm：广泛宫颈切除术：广泛宫颈切除术+盆腔淋盆腔淋巴切除巴切除主动脉旁淋巴结取样主动脉旁淋巴结取样小结二小结二不保留生育功能：不保留生育功能：vIA1期：筋膜外子宫切除术或次广泛子宫切除期：筋膜外子宫切除术或次广泛子宫切除+盆腔淋盆腔淋巴结切除巴结切除 vIA2期：广泛子宫切除期：广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除盆腔淋巴结切除主动脉旁淋主动脉旁淋巴结取样巴结取样或或放疗放疗vB1和和A1期期：广泛子宫切除：广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除盆腔淋巴结切除主主动脉旁淋巴结取样或放疗动脉旁淋巴结取样或放疗vB2和和A2期：同期放化疗或广泛子宫切除期：同期放化疗或广泛子宫切除+盆腔淋盆腔淋巴结切除巴结切除+主动脉旁淋巴结取样或放疗后辅助性子宫主动脉旁淋巴结取样或放疗后辅助性子宫切除术切除术小结三小结三B, A, B, Av先影像学检查先影像学检查无淋巴结转移：直接同期放化疗无淋巴结转移：直接同期放化疗有淋巴结转移：切除淋巴结后放疗有淋巴结转移：切除淋巴结后放疗v先手术分期，切除淋巴结后同期先手术分期，切除淋巴结后同期放化疗放化疗 谢谢！NCCN 指南下载网点：指南下载网点：http:/www.nccn-china.org/