一、质量风险管理一、质量风险管理l相同：l不同：风险VS收益低 风 险高 风 险低收益Out没 劲！Short没头脑！高收益Lottery ticket没那么便宜！ought常识！风险量、控制l概述l法规及指南要求l质量风险管理基本原则l质量风险管理基本流程l质量风险管理工具l企业质量风险管理务实l风险管理示例目目 录录l风险管理沿革 起源：20世纪30年代，经济危机至美国银行和企业破产业，美国企业为应对经营上的危机，许多大中型企业都在内部设立了保险管理部门，负责安排企业的各种保险项目。 形成：20世纪50年代，形成风险管理学科。 发展：20世纪80年代，美国、英国、法国、德国、日本等国家先后建立起全国性和地区性的风险管理协会。1983年通过了“101条风险管理准则”，它标志着风险管理的发展已进入了一个新的发展阶段。 中国的发展：始于80年代，一些学者将风险管理和安全系统工程理论引入中国，在少数企业试用中感觉比较满意，中国大部分企业缺乏对风险管理的认识，也没有建立专门的风险管理机构。（一）概（一）概 述述l风险管理概念 风险(Risk)：危害出现的可能性和危害严重性的结合，是衡量危险性的指标。(ISO/IEC Guide 51) 质量风险(Quality Risk):是在质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度二者的结合。 药品质量风险：是在药品整个生命周期内有关质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度二者的结合。 风险管理(Risk management)：是指通过识别风险、衡量风险、分析风险，从而有效控制风险，用最经济的方法来综合处理风险，以实现最佳安全生产保障的科学管理方法（ICH Q9语：质量管理政策、程序和规范在风险评估、控制、沟通和审核等任务方面的系统应用）。 产品生命周期(Product Lifecycle)：产品所经历的所有阶段，包括最开始的开发阶段，后来的批准前阶段，批准后阶段，再到产品的终止。 质量风险管理(Quality Risk Management,简称QRM)：在产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。（ICH Q9）l风险二要素 危害严重性 危害发生可能性 伤害Harm：对身体的伤害，包括那些由产品的质量或有效性的缺乏所引起的斜边在。危害Hazard：伤害的可能来源（ISO/IEC Guide 51）。严 重 性高 中 低小 可能性 大风险=严重度可能性l风险管理严 重 程 度 有什么风险？ 从哪儿来？ 对什么有影响？ 严重程度怎样？ 我们如何应对？应急方案积极管理力求突破忽略过程控制严重轻微几率低 几率高lICH Q9 人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）：1989年由美国、欧共体、日本三方政府药品注册部门和制药行业协商成立的机构。 ICH指导委员会于2005年3月发布ICH Q9草案，同年11月9日正式发布ICH Q9“质量风险管理”。 ICH已发布的指导原则从ICH Q1-ICH Q11 ICH Q10“药品质量体系”：质量风险管理是构成质量体系不可或缺的部分，能为识别、科学评估和控制晨的质量风险提供主动的方法，在整个产品生命周期内，促进工艺性能和产品质量持续改进。 关于药品，尽管有众多的风险涉众(Stakeholder)，其中包括患者、医药从业者及政府和工业，但通过管理质量风险以保护患者应该被认为是最重要的。（二）法规及指南要求（二）法规及指南要求lICH发布的指导原则 Q1 药品稳定必研究 Q2 分析方法验证 Q3 杂质 Q4 药典 Q5 生物技术产品质量 Q6 要求 Q7 GMP Q8 药品开发 Q9 质量风险管理 Q10制药质量系统 Q11活性物质（化学实体和生物技术/生物实体） 的研发和制造指南ICH Q9目录 1、绪论 2、范围 3、质量风险管理原则 4、质量风险管理的基本程序 5、风险管理方法学 6、质量风了敛宣怀工业和法规操作的融合 7、定义 8、参考文献 附录I：风险管理方法和工具 附录II：质量风险管理的可能应用目的： 1、作为独立于其它ICH质量文件而又对它们进行支持的基础文件或资源文件 2、对制药行业和法律法规里的已有质量规范、要求、标准和指导文件进行补充 3、特别是为质量风险管理的原则和一些工具提供指南作用：质量风险管理可以使管理者和行业在整个产品生命周期内在原料药和制剂的质量方面作出更有效的和更有一致性的基于风险的决策。并不打算超越现行的法规要求，创造新的期望。 独立于其他ICH质量指南 提供基础的或方法性文件 对其他ICH质量文件的支持 符合现有的质量规范、要求、标准和指南 是一种过程和工具，不是必需执行。l欧盟GMP 欧盟于2008年2月14日发布欧盟GMP附录20“质量风险管理”，同年3月1日生效，该附录等同采用了ICH Q9。 “GMP第一部分和第二部分的一章节修订后，质量风险管理成为生产企业质量体系不可分割的组成部分” 法规性要求 强制性要求lFDA及WHOFDA在2002年发布21世纪GMP中提出药品质量风险管理的概念，是“一种基于风险管理的办法”，鼓励制药企业采用先进技术，运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法，保证产品的质量。 2009年WHO-GMP第五章“制药业的危害及风险分析”GMP正式发布，并建议药品领域采用第五章的指南。与ICH Q9相比，WHO在强调产品风险的同时，强调生产人员的安全与风险。推荐“危害分析与关键控制点（HACCP）”。“在药品生产中，根据GMP要求，通过对关键操作和工艺的验证，在一定范围内控制危害。然而GMP并不包括生产人员的安全，而HACCP却同时包括这两者。l中国GMP（2010年版）第二章第四节质量风险管理 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。第七章确认与验证 第一百三十八条确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。强制性及法规性要求推荐采用ICH Q9l实施质量风险管理的必要性质量风险管理是质量体系的重要组成部分 质量风险管理是以保证人们用药安全有效及维护员工健康为目的。以保护人类生存环境为重要目标法规要求l理念的变化（三）质量风险管理基本原则（三）质量风险管理基本原则与流程与流程我们头脑中固化的我们头脑中固化的质量风险管理但是导的质量风险管理但是导的备注备注总总体体上上质量决策游离于科质量决策游离于科学和风险评估，偏学和风险评估，偏重于遵守注册方法重于遵守注册方法质量决策和注册方法基质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证风险管理，用设计保证质量质量”设计空间设计空间“概念，整合工概念，整合工艺知识和法规艺知识和法规评估评估质质量量事后的行动，如抽事后的行动，如抽样、检验、工艺验样、检验、工艺验证证管理着重于关键要素的管理着重于关键要素的控制，提但是质量的持控制，提但是质量的持续改进续改进“QbD“QbD“，控制，控制工艺参数控制工艺参数控制产品质量产品质量系系统统系统的设计目的是系统的设计目的是控制变化尽量降低控制变化尽量降低业务风险，不鼓励业务风险，不鼓励改进和创新改进和创新变化在质量体系框架内变化在质量体系框架内进行控制，实时放行变进行控制，实时放行变为可能为可能法规部门和业法规部门和业界建立更好的界建立更好的互信，进行多互信，进行多学科的评估和学科的评估和决策决策法法规规注重法规的符合性，注重法规的符合性，任何变化需事先批任何变化需事先批准准法规的检查南非要对工法规的检查南非要对工艺的深刻理解，允许在艺的深刻理解，允许在设计范围内的持续改进设计范围内的持续改进要求交流工艺要求交流工艺数据以帮助理数据以帮助理解解l谨记千万不能在质量风险管理的千万不能在质量风险管理的美丽外衣下藏污纳垢美丽外衣下藏污纳垢l质量风险管理基本原则应根据科学知识对质量风险的进行评估，评估应与最终保护患者的目标联系起来 质量风险管理过程的投入水准，形式和文件，应与风险的级别相适应，并要以科学知识为基础，以符合现行法律法规为前提。质量风险管理应与职业健康安全、环境保护及社会责任管理相关联。全员、全过程、全覆盖l人的保护：最大化原则，核心原则原则1原则3原则4原则2人l一般的风险管理原则经济性原则战术重视原则满意性原则最低成本达到企业安全目标重视每一个风险，杜绝松懈麻痹允许一定的不确定性，达到要求是原则l药品生命周期中的风险管理GLPGCPGMPGSPGDPGUP 研究 临床前 临床 上市 生产和销售 使用和再评价安全有效质量生命周期中止生命周期中止ICH Q9l风险管理的应用范围研发与工艺设计研发与工艺设计流流 程程物料及供应商物料及供应商环境与设施环境与设施生产制造生产制造市场销售市场销售用户用户在各个环节应用风险管理的模式在各个环节应用风险管理的模式ICH Q9ICH Q8ICH Q8ICH Q10ICH Q10药品质量体系药品质量体系l使用药品的风险管理可知的副作用可知的副作用可避免的可避免的 不可避免的不可避免的芗处理或设备有误芗处理或设备有误产品缺陷产品缺陷安全安全功效功效质量质量ICH ICH Q9Q9可预防的可预防的不良反应不良反应意外的结局意外的结局伤害或死亡伤害或死亡公共健康公共健康l质量风险管理基本流程ICH Q9质量风险管理基本流程风险识别风险识别风险分析风险分析风险评价风险评价风险消减风险消减风险的接受风险的接受事件的回顾事件的回顾开始风险管理程序开始风险管理程序风险管理的结果风险管理的结果风险评估风险评估风险控制风险控制风险回顾风险回顾风险信息的交流风险信息的交流风险评估的工具风险评估的工具不接受不接受l质量风险管理流程三个步骤 风险评估风险控制风险回顾不同的风险侧重点有所不同，中风险评估分为风险识别风险分析风险评价优化的流程应是在尽可能详细分析所有环节的基础上，整合所有影响因，如：人、机、料、环、测等。质量风险管理的严格和正式程度可以和所处理问题的复杂性和严重性相一致l质量风险管理基本要素风险管理三要素包括：风险分析、风险评价及风险控制，其相互关系如下图风险管理风险管理风险评价风险评价风险控制风险控制风险分析风险分析风险源辨识风险源辨识风险估计风险估计风险评定风险评定标准及可标准及可接受标准接受标准频率分析频率分析后果分析后果分析风险评估l风险分析与风险识别风险分析(Risk Analysis)：对确定危害相关风险的评估确定危害的过程就是风险识别的过程风险识别(Risk Identification)：系统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源。信息来源：历史数据、理论分析、现有判断、涉除人员及涉险人员关注点。历史数据：历史数据的采集、数据完整性、不宜选择，注意溯源、变更与偏差。理论分析：各学科、产品和工艺知识、注册溯源、相关设施设备知识。涉险人员：知识、经历、技能、培训、异常状况等。涉险人员关注点：意识、操作习惯、事件的认知等。知识管理(Knowledge Management)：收集、分析、储存和传播关于产品、生产工艺和组分信息的系统方法。设计空间(Design Space)：经证明可保证质量的输入变量（如物料属性、设施设备性能、场地）和工艺参数的多维组合和交互作用。l风险分析的内容风险分析的主要内容风险源辨识，主要分析研究哪里（什么技术、什么作业、什么位置）有风险，后果（形式、种类）如何，有哪些参数特征。风险估计，确定风险发生的概率与风险发生的后果及严重程度。风险分析是在特定的系统中进行风险辨识、频率分析、后果分析的过程。风险源辨识风险源辨识风险风险事故链事故链损失损失频率分析频率分析后果分析后果分析风险估计风险估计情景分析损失分析风险分析内容及过程风险分析内容及过程示意图示意图l风险评价风险评价(Risk Evaluation)：使用定量或定性测量工具将估计的风险与给定的风险标准进行比较以确定风险的严重性；是一个评估风险大小及确定风险是否容许的全过程。两个阶段：确定风险大小或严重程度；与标准比较，判断是否可接受或需要控制。风险评价五个逻辑要素：基本事件：低级的原始事件初始事件：对系统正常功能的偏离后果：初始事件的瞬时结果损失：描述死亡、伤害、环境破坏及财产损失等费用：损失的价值风险难以避免，从安全管理与事故预防的角度分析，如何将风险控制在可接受范围是风险管理的关键。风险评估l风险评估与风险评价风险评估(Risk Assessment)包括风险评价(Risk Evaluation) 和风险分析(Risk Analysis) ，犹如验证(Validation)涵盖了确认(Qualification)。风险评价风险评价l质量风险控制风险控制(Risk Control):执行风险管理决定的措施(ISO Guide 73)。 -做决定 -评估的风险超过接受标准 -采取什么行动可降低或消除风险 -在收益、风险和资源之间取得平衡 * 投入必须与风险水平相当目的 * 减轻严重程度 * 降低发生概率 * 增加可检测水平 * 控制措施不引入新的风险 接受 * 有些风险不可能完全消除 * 决定接受余下的风险 * 因个案而异l风险接受 * 风险接受(Risk acceptance)：是指接受风险的决定。 * 风险接受标准：最低合理可行(as low as reasonably practicable, ALARP)，也成为“二拉平原则” * 风险接受标准的制定应以ALARP原则为基础。 * 不可容忍线 该区也称“可容忍区”，需要通过风险控制 成本与风险大小分析，如果分析结果证明增 加风险控制成本对风险降低帮助小，则可考 虑风险是“可容忍的”，即允许该风险存在。 * 可忽略线风 险 水 平不可容忍区ALARP区可忽略区l药品质量风险接受药品质量风险接受准则：以患者为关注焦点，强调患者利益最大化；关注操作者，降低风险不以牺牲操作者劳动保护或安全及环境为代价。是否利于患者？如何为患者提供高质量安全有效的药物？如何才能按国际先进标准进行高质量临床试验？如何正确审评审批药品：如何有效监测ADR？风险接风险接受准则受准则不接受不可容忍的风险风险利益平衡接受合理的风险l风险沟通风险沟通：在决策者和其它涉险人员之间双向分享关于风险和风险管理的信息在质量风险管理的任何步骤进行沟通适当地沟通和记录质量风险管理程序的输出/结果沟通不是对每一个和所有的风险接受都必须进行采用在法规、掼和SOP中规定的现有沟通渠道有些时候可以是正式的场合可在内部的、或外部的如供应商、客户或药监部门正式流程时需要文件记录l风险回顾风险回顾就是为了：增加知识和经验用于计划内或计划外事件周期性举行重新审视以往决定风险管理=评估+控制+回顾l风险管理“YES”OR“NO”风险管理不是“NO”：为不做事找借口做监督检查中检查的事，或容易发现的事为违规变更穿上合法外衣为偏差发生产生的结果寻求庇护风险管理不是为违反法规条例寻找解脱的途径千万不能再质量风险管理的美丽外衣下，藏污纳垢风险管理是“YES”：对生产工艺和产品的认知识别风险是关键将有限的资源应用到高风险控制，并有可能对人产生有利影响的事件认真真实去做，诚信是不可以整改的风险管理尺度应适宜，表面的风险管理与意识，容易让监督部门产生不良印象企业不知道什么是最重要的如果任何事都重要，则没有事是最重要的“患者（人）是第一要素，对人有何影响？”，从这点出发会有收获l产品生命周期中完整的QRM过程获得经验获得经验说要做什么说要做什么改进改进做你所说的做你所说的 分析根本原因：分析根本原因： 持续提高持续提高 更新文件更新文件 批准批准 生产生产 失败失败(的风险的风险)？质量风险管理（QRM）l质量风险管理体系运行质量风险管理体系运行模式的理论基础：PDCA循环方针方针 、目、目标、计划标、计划职责、运职责、运行、实施行、实施评审、纠评审、纠正、改进正、改进监测、审监测、审核、检查核、检查PlanDoActionCheckl风险管理方法学基础理论海因里希：因果连锁理论( (四四) )质量风险管理方法与工具质量风险管理方法与工具管理缺陷管理缺陷人及环境人及环境损失损失(人员人员伤害或财伤害或财物损失物损失)直接原因直接原因(人人的不安全行的不安全行为及物不安为及物不安全状态全状态)事故事故(人或人或物超过允物超过允许的接触许的接触)基于人体信息处理 的人失误事故动态变化理论刺刺 激激随机因素随机因素无伤亡事故无伤亡事故伤亡事故伤亡事故失误失误否否危险危险否否NOYESYESNO变变 化化失失 误误事事 故故人的伤害人的伤害物的损坏物的损坏不安全行为不安全行为不安全状态不安全状态YESl风险管理工具常用风险管理工具基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析（故障模式与影响分析（FMEA）故障模式、影响及严重性分析（故障模式、影响及严重性分析（FMECA）故障树分析（故障树分析（FTA）危害分析及关键控制点（危害分析及关键控制点（HACCP）危害可操作性分析（危害可操作性分析（HAZOP）初步危害分析（初步危害分析（PHA）风险分级和过滤风险分级和过滤其他统计支持工具其他统计支持工具风风险险管管理理工工具具l简化的风险管理方法流程图：将一个过程（生产工艺过程、检验过程、质量改进过程等）的步骤用图的形式表示出来的一种图示技术。表示：安全检查表：用来系统收集资料和积累数据，确认事实并对事实进行粗略整理分析的统计图表。它能够促使人们按统一的方法收集资料并便于分析。绘制工艺图：结合HACCP方法绘制工艺图进行质量风险分析的方法：重点是质量控制要点的描述。开始和结束活动说明决策按顺序表示从一个活动到另一个活动的流向因果分析图：是用来表示质量波动性与其潜在原因的关系，即表达和分析因果关系的图表。也称为石川馨图、鱼刺图、树枝图。头脑风暴法逻辑推理法图图1 鱼刺图鱼刺图人员人员测量测量材料材料机器机器方法方法问题问题图图2 因果图因果图l鱼骨图分析方法培训6M方法常规图：人人机机料料法法环环测测问题问题/特性特性/结果结果中间原因中间原因l失效模式与效应分析（FMEA）失效模式与效应分析（FMEA） * 失效模式(Failure Mode)：指制造过程无法达到预定或规定的要求所表现出的现象；如：坏品、不良设备状况等。 * 效应(Effect)：指失效模式在客户处（包括下工序）所造成的结果 * FMEA是一种用来确认风险的分析方法，它包含： 确认潜在的失效模式并评价其产生的效应； 确认失效模式对客户所产生的影响； 确认潜在的产品/过程失效原因； 确认现有控制产品/过程失效的方法； 确定排除或降低失效改善方案； 设计之前预先进行风险分析，确保设计水平。 * FMEA可帮助我们量化确认： 哪一种失效会发生？ Failure mode 发生后会造成什么影响？ Effect 其影响的严重性有多大？ Severity 是哪一种原因导致失效？ Cause 失效发生概率？ Occurrence 当前工序控制方法？ Current Process Control Plan 检测失效的能力？ Detection 风险优先指数？ Risk Priority Number(RPN) 建议行动？ Recommended actionl什么是失效失效任何的错误或缺陷集体讨论？集体讨论？后果是后果是lFMEA之因果模式1、设计不当、设计不当2、制造不当、制造不当3、使用不当、使用不当4、磨损、磨损5、安装不正确、安装不正确6、老化、老化1、实体破坏、实体破坏2、操作中失效、操作中失效3、功能退化、功能退化4、功能不稳定、功能不稳定1、安全失效、安全失效2、功能失效、功能失效3、感官失效、感官失效(感觉、外观感觉、外观)人人 机机 料料 法法 环环 测测 CAUSE原因原因MODE模式模式EFFECT效应效应l风险优先度（RPN） * 风险优先度(风险指数)=严重性可能性可检测性 * 风险指数数值越高说明该风险的优先度越高 * 可能性：历史数据的积累与未来的预测，代表过去 * 可检测性：现有管理方法与技术手段下发现的难易程度，代表现在 * 严重性：失效模式发生的后果与效应，代表将来风险优先度风险优先度(RPN)=(RPN)=可能性可能性(O)(O)可检测性可检测性(D)(D)严重性严重性(S)(S)l风险严重性严重性分为：I、等四级失效I级失效：凡导致整个系统任务丧失或造成严重 之失效情况。级失效：凡主要系统受损将导致任务失败或造成严重伤害之失效情况。级失效：凡次要系统受损将减低甚至丧失可使用情况或导致无法完全达成任务或造成较小伤害之失效情况。 级失效：凡不致于造成伤害或系统之受损，惟将导致不定期之维护或修理之失效情况。l风险矩阵图风险等级后 果可 能 性人损害作业中没听说过不太可能发生可能发生有多次发生的可能普遍，每周、日都有发生A可忽略的可忽略的B轻微的轻微的C主要的局部的D个体死亡区域性的E群体死亡灾难性的l风险可能性失效机率可能的失效率等级极高：失效几乎不可避免1/21/3109高：一再重复失效1/81/2087中：偶尔发生失效1/801/4001/2000654低：较少失效1/150001/15000032极低：不太可能出现失效1/15000001发生度评估标准表l风险可检测性难检度检测的可能等级绝对不确定设计管制无法检测潜在原因及失效机制或根本无设计管制10极稀少设计管制极少有机会检测出晨原因及失败机制9很少设计管制很少有机会检测出潜在原因及失效机制8非常低设计管制只有非常低的机会检测出晨原因及失效机制7低设计管制检测出潜在原因及失效机制的机会低6中等设计管制检测出潜在原因及失效机制的机会中等5尚可设计管制检测出潜在原因及失效机制的机会尚可4高设计管制检测出潜在原因及失效机制的机会高3极高设计管制检测出潜在原因及失效机制的机会极高2几乎肯定设计管制一定可检测出潜在原因及失效机制1难检度稀量标准表lFMEA实施步骤确认分析对象系统系统系统 子系统子系统1子系统子系统2子系统子系统3子系统子系统n组件组件1组件组件1组件组件1组件组件1组件组件2组件组件n元素元素1元素元素2lFMEA实施步骤 分析无素失效类型和产生的原因： 因果分析图、头脑风暴 研究失效类型的后果 填写失效模式和后果分析表格 风险分析评价lFMEA 重点关注最脆弱的环节 优先采取行动 首先是对最大RPNs的环节 之后是较小RPNs的环节-如果对于所有环节 降低失效的概率 工艺优化 有针对性的IPC功工艺能/要求潜在的失效模式失效的影响严重性失败原因可能性控制可测定性风险优选系数ABCDEFGHI每个步骤的功能是什么描述可能出错的内容如果失败会怎样影响该步骤的功能失败的根本原因或理由是什么目前有哪些控制能找出或防止失败lFMECA失效模式、效应与危害分析（FMECA） 严重度（S） 频度（O） 危害性（CRIT）=S*O 探测度（D） 风险优先度（RPN）= S*O*D 与FMEA原理一致，无本质性的区别lHACCP七步骤危害分析和关键控制点体系（HACCP） 1、进行危害分析 生物危害 物理危害 2、确定关键控制点（CCP） 控制CCP，危害能被预防 能将危害消除的点可确定为CCP 能将危害降低到可接受水平的点可确定为CCP lCCP决策树 通过回答下面四个问题判断是否CCP 问题1：对于确定的危害是否有预防措施？ NO：不是CCP YES：进行问题2 问题2：该步骤是否可将识别的危害消除或降低到可接受水平？ NO：进行问题3 YES：是CCP 问题3：所识别的危害是否超过了可接受水平或增加至可接受水平？ NO：不是CCP YES：进行问题4 问题4：随后的工序是否将已识别的危害消除或降低至可接受的水平？ NO：是CCP YES：不是CCP 3、确定控制标准和关键限值 好的关键限值应该是：直观、易于监测、基于质量、出现偏差便能CAPA、合法 4、建立关键控制点的监控系统 监控计划(5W1H):Who、what、where、when、why、how 5、建立纠正和预防措施 确认偏离原因 确认偏高产品的处理 记录纠偏措施 再评估HACCP计划 6、建立检查HACCP系统有效动作的系统(验证系统) 验证是HACCP复杂的原因 验证程序的正确制定和执行，是HACCP计划成功实施的基础 7、建立HACCP文件系统 指南文件、规程、标准等 HACCP体系的记录主要有： HACCP计划和用于制定计划的支持性文件 关键控制点监控记录 纠偏行动记录 验证活动记录 培训记录 设备校验记录及确认记录 l故障树分析（FAT）其他常用工具 把系统可能发生或已发生的事故（顶事件）作为分析的起点，将导致事件的原因事件按因果逻辑关系逐层列出，用树形图表示出来，构成因果关系的逻辑模型。 1、假设或实际的产品或工艺存在功能性故障 2、一般先鉴别、然后预防、找出故障或问题的根本原因 3、评估整个系统（或亚系统）故障 4、通过鉴别因果关系链将多种原因结合起来。马达不转+开关未合开关合上后线路无电流线路上无电流l故障树示例图马达故障+人误使开关未合开关故障合不上+人误使开关未合开关故障合不上顶事件顶事件逻辑门逻辑门中间事件中间事件底事件底事件“马达不转马达不转”故障树故障树电机工作原理图电机工作原理图m电机电源开关l危险可操作性分析（HAZOP） 是以关键词为引导，找出系统工艺过程或状态的变化（偏差），然后分析偏差原因、后果及控制策略。 1、系统化的技术：假设风险事件是由来源于设计或操作意图的偏差所导致； 2、使用团队方法提供广泛的专业知识 3、用于鉴别来源于正常使用、运行的潜在偏差 lHAZOP引导词引 导 词意 义NONE（空白）设计成操作要求的指标和事件完全不发生，如无流量，无催化剂MORE（过量）同标准值相比，数值偏大；如温度、压力、流量等数值偏高LESS（减量）同标准值相比，数值偏小；如温度、压力、流量等数值偏低AS WELL AS（伴随）在完成既定功能的同时，伴随多余事件发生；如物料在输送过程中发生组分及相变化PART OF（部分）只完成既定功能的一部分；如组分的比例发生变化，无某些组分REVERSE（相逆）出现和设计要求完全相反的事或物；如流体反向流动，加热而不是冷却，反应向相反的方向进行OTHER THAN（异常）出现和设计要求不相同的事或物；如发中异常事件或状态、开停车、维修、改变操作模式l初级危害分析（PHA） 预先危险分析也称初始危险分析，指的是一个系统或子系统（包括设计、施工、生产）运转活动之前，对系统存在的危险类别、出现条件及可能造成的后果，作宏观的概略的分析。 目的：通过预先对系统存在的危险性分析、评价、分级，而后根据其危险性的大小，在设计、施工或生产中采取恰当的控制措施，避免事故的发生。 lPHA步骤表确确定定系系统统调调查查收收集集资资料料系系统统功功能能分分解解分分析析识识别别危危险险性性确确定定危危险险等等级级制制定定措措施施措措施施实实施施l帕累托图定义定义：定义： 根据搜集的数据，以根据搜集的数据，以不良在、不良状况、不不良在、不良状况、不良发生的位置等项目分良发生的位置等项目分类，计算出各分类项目类，计算出各分类项目所占之比例，用从高到所占之比例，用从高到低的顺序排列成矩形，低的顺序排列成矩形，同时表示累积和的图。同时表示累积和的图。核心内容：核心内容： 80%的问题的问题仅来源于仅来源于20%的主要原因，的主要原因，以有限的人力以有限的人力和时间来有效和时间来有效的解决问题。的解决问题。l帕累托图构成157135112906745220100%80%60%40%20%0% 毛刺毛刺 缺边缺边 磕碰磕碰 起皱起皱 开裂开裂 划伤划伤 其他其他 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 5 5 2 2 31.8% 57.3% 76.4% 89.2% 95.5% 98.7% 100.0%l在风险管理实施过程中我们担心什么成为“下一个大事情”成为一个额外的负担，而不是一个关注宝贵资源的方式升级为“想象出来的悲观主义” 来自行业 来自药监部门( (五五) )企业质量风险管理务实企业质量风险管理务实l制药企业存在不同的风险存在着许多不同类型的风险对病人对业务对操作人员公司在监管部门中的声誉 l如何开展风险没有所谓的无风险活动制造业,特别是无菌产品制造,都是具有高风险的 所以有必要实施QRM如果可能，消除风险 如何实施？如何实施？l建立风险管理组织机构 成立质量风险管理委员会或领导小组 明确质量管理部门为质量风险管理的职能部门 根据风险项目成立项目质量风险管理小组 质量风险管理委员会质量管理部项目风险管理小组1项目风险管理小组2项目风险管理小组3项目风险管理小组项目风险管理小组nl制定质量风险管理策略与方针 以患者为焦点 患者第一。不能忽视员工、环境等 领导者引领及资源保障 领导意识与行动 资源提供 参与，重点是风险管理方针与风险沟通 全员参与 风险源的查找 全过程管控 产品生命周期 供应商、经销商、临床应用 合适的管理工具与接收标准 不同的风险项目采用不同的管理方法 接收标准不是为了隐藏风险制定 基于事实的决策 数据的积累 还原真相 持续改进 l把握风险控制基本原则机环验料人法 以人为本是风险管理最高 准则 系统性原则：人-机=环境综合管理 闭环控制原则：PDCA循环 动态控制原则：空间-时间 分级控制原则：管控有主次、抓重点 多层次控制原则：6层 根本的预防性控制 补充性控制 维护性能的控制 经常性控制 紧急性控制l利用风险控制策略性及技术性方法 策略性方法 减轻风险:降低可能性及严重性 预防风险:工程技术、培训、程序流程 转移风险:保险 回避风险:主动放弃或终止项目 活动 自留风险:可接受风险 后备措施:预警及应急 纪律申诫纪律申诫保护保护程序控制程序控制隔离隔离降低降低替换替换排除排除技术性方法 是否存在风险定期评估l风险管理周期示意图 风险源辨识 存在何种风险NOYES风险接受标准是否已经评估YESNO风险能否接受风险评估NO风险测能否消除或降低风险接受标准实施风险沟通风险转换NO实施消除或降低措施不予理会YES风险再评估YES实施放弃效益是否大于风险YESNOl制订质量风险管理文件 系统化文件 质量风险管理方针 质量风险管理规程 风险源辨识SOP 风险评价SOP 风险评价方法及接受标准 风险控制指导原则 风险沟通SOP 风险管理计划 风险评价报告 风险管理其他相关记录文件的重要作用就是指导、规范操作文件的重要作用就是指导、规范操作, ,减少、降低或消除不规范操作引入的风险减少、降低或消除不规范操作引入的风险 非系统化文件 偏差管理文件 变更文件 CAPA文件 应急管理文件 产品质量趋势分析 质量投诉 质量审计 操作掼文件 l质量风险管理文件示例 GRP-200质量风险管理规程.doc 风险及危险源调查表.doc QA-GRS-200-R03质 量风险评估表.doc l风险源辨识 全员参与 每个产品 每个操作 每个区域 每台设施 每个操作者 风险及风险源调查表 班组岗位为单位 层级确认 质量部门确定 头脑风暴头脑风暴l风险分析 项目风险管理小组 优秀组织者 岗位操作者及管理者 质量管理人员 记录每人每句话 重视个建议 鼓励不同意见 据实汇总 基于事实与科学的总结 引导引导参与强参与强制发言制发言环境、不环境、不约束约束总结总结使用的方法及工具使用的方法及工具普通普通 详细详细系统风险系统风险(人与设施人与设施)系统风险系统风险工艺风险工艺风险产品风险产品风险(安全安全/有有效效)风险排列与过滤风险排列与过滤失效芨影响分析失效芨影响分析预先危险分析预先危险分析危害分析与关键控危害分析与关键控制点制点过程流程图过程流程图流程图流程图辅助性统计工具辅助性统计工具检查核对表检查核对表l风险评价 合适的风险管理工具合适的风险管理工具 适宜的风险接受标准适宜的风险接受标准 固定的风险值计算模式固定的风险值计算模式 风险接受标准：风险接受标准：* * 对对RPN20RPN20，或，或RPNRPN2020、且、且S*O8S*O8的失效模式（质量风险）的失效模式（质量风险）应采取质量风险控制措施，以应采取质量风险控制措施，以降低降低RPNRPN值及值及S*OS*O值值* *对对RPNRPN2020、且、且S*OS*O8 8的失效模的失效模式式( (质量风险质量风险) )，如果采取质量，如果采取质量风险控制措施都不能降低风险控制措施都不能降低S*OS*O值值时，启动风险沟通程序，由风时，启动风险沟通程序，由风险管理委员会及高管联系会议险管理委员会及高管联系会议共同决定是否接受该风险。共同决定是否接受该风险。* *对对RPN20RPN20的失败模式的失败模式( (质量风险质量风险) )，如果采取质量风险控制措施，如果采取质量风险控制措施都不能降低都不能降低RPNRPN值，应停止该活值，应停止该活动。动。 计分计分描述严重度(S)发生频率(O)可检测性(D)1可忽略稀少(发生频次小于每十年一次)总是发现(操作者能发现)2微小不太可能发生(发生频次为每十年一次)容易发现(管理人员能发现)3中等可能发生(发生频次为每五年一次)可以发现(需要特殊手段才能发现)4严重很可能发生(发生频次为每一年一次)难以发现(需要借助外部力量才能发现)5毁灭性经常发生(几乎每次都可能发生)不能发现(只有不良后果出现才能发现)风险发生风险发生频次频次风险危害程度风险危害程度第第1级级(忽略忽略)第第2级级(轻微轻微)第第3级级(中等中等)第第4级级(严重严重)第第5级级(灾难灾难)第第5级级510152026第第4级级48121620第第3级级3691215第第2级级246810第第1级级12345l风险接受标准（不考虑可发现性）风险接受标准：绿色部分为可接受的风险，黄色部分为可以在线风险接受标准：绿色部分为可接受的风险，黄色部分为可以在线优化的风险，红色部分为必须中止原行为的风险优化的风险，红色部分为必须中止原行为的风险l注意！ 依赖对生产过程的深入了解依赖对生产过程的深入了解风险控制风险控制 避免被早期的表面情形误导 5Ws原则和确定如何处理 问题的方方面面 - 单个或多个批次？ - 单个或多个车间？ - 单个或多个市场？ - 对病人的直接风险？ - 监管或“合规”的风险？ - 对供应链的风险？l剥洋葱的方式 目的 鼓励项目组长及实施人员一层层揭示出问题，避免过早地陷入过多的细节 根本原因根本原因l一个非常关键的问题 什么事情在什么时间发生了改变？ 厂房和设备 程序 人员 原料和组分 供应商和其他“第三”方 你是否可以依靠你的变更控制系统，提供这些信息？l建立你的“不确定性”的水平 接受你将永远无法“完全”理解问题这个事实 总是会有一些不确定性 越小的不确定性水平意味着的越好的决定 调查必须减少不确定性而达到一个“可接受的” 水平 “我知道什么”？（确实的数据，不争的事实） 什么“我可以放心地假设？根据经验，直觉以及软数据” 什么是“我不知道的”？l提出合适的问题积极倾听应该问 开放性的问题：收集信息 探针式的：把重点放在具体问题 调关闭性的问题（是或否）：取得一致 总结： 要确认已明白 如果是假设性的：生成有建设性的想法l提问技巧 询问正确的人 询问广泛的人员 - 操作员和专业人员 - 通才 集思广益，探究不同的意见不要忽视 保持开放的心态 注意倾听l做一个“专注的”倾听者 据了解，只有7%的交流是基于要谈的事实 只有7%的信息在口头词句中体现 - 另有35%的信息体现在语音语调上 - 剩下58%的信息是包含在身体语言及整体的生理学表现中 l风险管理应用 变更管理 硬件变更 软件变更 偏差管理 验证管理 供应商管理 文件系统管理 l变更控制/变更管理 现状： 需求过多 不能判定各个变更的优先次序 对常规变更耗时8-10周时间 变更控制系统的不合规现象 60%的变更执行不成功 花费巨大而没有效用 l变更控制：风险管理方法采取的行动： 定制的、基于风险的影响评价表帮助决策的制定 用风险管理决定优先次序，基于： - 成本：收益 - 对商业的风险l结果（参考大型制药公司） 40%的变更请求被拒绝（不能带来价值） 有可用资源成功实施变更 变更请求在几小时被批准，而不需要几个星期 被批准的变更中65%得到成功执行 被欧盟和美国注册部门“接受” l验证：风险管理的方法现状： （IQ、OQ、PQ）验证的黄金标准方法 - 花费大 - 效率低 - 不可靠！ 基于“需要”和“风险”的验证 - 严重性 - 可能性 - 可测性 在确认和再验证 - 变更控制和维护 - 趋势和性能风险管理的方法被注册部门“接受” 无菌灌装系统质量风险评估报告.doc无菌过程质量风险管理.doc人纤维蛋白原质量风险评估/人纤维蛋白原质量风险评估.docx人纤维蛋白原质量风险评估/人纤维蛋白原质量属性与关键工序相关性风险评估.xlsx人纤维蛋白原质量风险评估/人纤维蛋白原质量属性与原辅料相关性风险评估.xls ( (六六) )风险管理示例风险管理示例谢谢 谢谢 ！