第三章毒理学基本概念1严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 2严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒物及其分类毒性及其分级毒性及其分级毒作用及其分类毒作用及其分类损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用毒效应谱毒效应谱靶器官靶器官生物学标志生物学标志3严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒物及其分类毒物及其分类在一定条件下，一较小剂量进入机体就在一定条件下，一较小剂量进入机体就能能干扰干扰正常的生化过程或生理功能，引正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的起暂时或永久的病理改变病理改变，甚至，甚至危及生危及生命命的化学物质成为的化学物质成为毒物（毒物（poisonpoison）。）。4严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒物及其分类毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等； 环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种化学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种化学物质等； 生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素； 放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。5严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 化妆品中的毒物化妆品中的毒物2006年的年的“SK-”的揭密，暴露出铬、钕等违禁重金属。的揭密，暴露出铬、钕等违禁重金属。按照我国按照我国化妆品卫生标准化妆品卫生标准（GB7916）的有关规定，）的有关规定，化妆品中不能含有铬、钕等禁用物质。化妆品中不能含有铬、钕等禁用物质。因为铬是一种因为铬是一种皮肤变态反应源皮肤变态反应源，可引起过敏性皮，可引起过敏性皮炎炎或或湿湿疹疹，病程，病程长长，久，久而而不不愈愈；而；而钕钕对对眼睛和黏膜有很强的刺激眼睛和黏膜有很强的刺激性，对皮肤性，对皮肤有有中中度度刺刺激激性性，吸入，吸入还还可可导导致致肺肺栓栓塞塞和和肝损害。肝损害。6严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 1.氧化铅氧化铅粉末呈现纯白色，有很强的粉末呈现纯白色，有很强的附着和遮盖附着和遮盖能力。例如粉底、能力。例如粉底、粉饼的主要组成部分。消费者长期使用，造成铅累积中毒。粉饼的主要组成部分。消费者长期使用，造成铅累积中毒。2.汞汞在化妆品中主要有两种存在形式即硫化汞和氯化汞。在化妆在化妆品中主要有两种存在形式即硫化汞和氯化汞。在化妆品中，硫化汞一般添加在口红、胭脂等化妆品中颜色鲜艳持久。品中，硫化汞一般添加在口红、胭脂等化妆品中颜色鲜艳持久。氯化汞用于化妆品具有洁白、细腻之特点，汞离子能干扰人皮肤氯化汞用于化妆品具有洁白、细腻之特点，汞离子能干扰人皮肤内酪氨酸变成黑色素的过程，一般被添加于内酪氨酸变成黑色素的过程，一般被添加于增白、美白、祛斑增白、美白、祛斑化化妆品中。妆品中。3.镉镉并不起到美容的作用，镉作为杂质主要出现在粉底、粉饼等并不起到美容的作用，镉作为杂质主要出现在粉底、粉饼等含氧化锌的产品中。含氧化锌的产品中。金属镉的毒性很小，但镉化合物属剧毒，尤金属镉的毒性很小，但镉化合物属剧毒，尤其是镉的氧化物。其是镉的氧化物。甲醇甲醇常被作为溶剂添加在香水及喷发胶系列产品中。甲醇主要毒常被作为溶剂添加在香水及喷发胶系列产品中。甲醇主要毒性作用于人体中枢神经系统，具有明显的麻醉作用，可引起脑水性作用于人体中枢神经系统，具有明显的麻醉作用，可引起脑水肿、视神经萎缩，导致双目失明。肿、视神经萎缩，导致双目失明。氢醌氢醌（对苯二酚）主要存在于染发用品中，长期和氢醌接触，人（对苯二酚）主要存在于染发用品中，长期和氢醌接触，人体可能出现皮肤发红的现象。体可能出现皮肤发红的现象。7严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 军事毒剂军事毒剂1、神经性毒剂为、神经性毒剂为有机磷酸酯有机磷酸酯类衍生物；类衍生物；2、糜烂性毒剂主要代表物是、糜烂性毒剂主要代表物是芥子气芥子气、氮芥氮芥和和路易斯气路易斯气。3、窒息性毒剂是指损害呼吸器官，引起急性中毒性肺气而造成窒、窒息性毒剂是指损害呼吸器官，引起急性中毒性肺气而造成窒息的一类毒剂。其代表物有息的一类毒剂。其代表物有光气光气、氯气氯气、双光气双光气等。等。4、全身中毒性毒剂是一类破坏人体组织细胞氧化功能，引起组织、全身中毒性毒剂是一类破坏人体组织细胞氧化功能，引起组织急性缺氧的毒剂，主要代表物有急性缺氧的毒剂，主要代表物有氢氰酸氢氰酸、氯化氢氯化氢等。二战期间，等。二战期间，德国法西斯曾用氢氰酸一类毒剂残害了集中营里德国法西斯曾用氢氰酸一类毒剂残害了集中营里250万战俘和平民。万战俘和平民。5、刺激性毒剂是一类刺激眼睛和上呼吸道的毒剂。按毒性作用分、刺激性毒剂是一类刺激眼睛和上呼吸道的毒剂。按毒性作用分为催泪性和喷嚏性毒剂两类。为催泪性和喷嚏性毒剂两类。催泪性毒剂催泪性毒剂主要有氯苯乙酮、主要有氯苯乙酮、西埃西埃斯斯。喷嚏性毒剂喷嚏性毒剂主要有主要有亚当氏气亚当氏气。6、失能性毒剂是一类暂时使人的思维和运动机能发生障碍从而丧、失能性毒剂是一类暂时使人的思维和运动机能发生障碍从而丧失战斗力的化学毒剂。其中主要代表物是失战斗力的化学毒剂。其中主要代表物是1962年美国研制的年美国研制的毕兹毕兹(二苯基羟乙酸二苯基羟乙酸-3-奎宁环酯奎宁环酯)，使用状态为烟状，主要通过呼吸道，使用状态为烟状，主要通过呼吸道吸入中毒。吸入中毒。8严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 放射性物质放射性物质(1)原子能工业排放的废物，原子能工业中核燃料的提原子能工业排放的废物，原子能工业中核燃料的提炼、精制和核燃料元件的制造，都会有放射性废弃物炼、精制和核燃料元件的制造，都会有放射性废弃物产生和废水、废气的排放。国外就有因原子能工厂发产生和废水、废气的排放。国外就有因原子能工厂发生故障而被迫全厂封闭的实例。生故障而被迫全厂封闭的实例。(2)核武器试验的沉降物，在进行大气层、地面或地下核武器试验的沉降物，在进行大气层、地面或地下核试验时，排入大气中的放射性物质与大气中的飘尘核试验时，排入大气中的放射性物质与大气中的飘尘相结合，由于重力作用或雨雪的冲刷而沉降于地球表相结合，由于重力作用或雨雪的冲刷而沉降于地球表面，这些物质称为放射性沉降物或放射性粉尘。面，这些物质称为放射性沉降物或放射性粉尘。(3)医疗放射性医疗放射性(4)科研放射性科研放射性9严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒毒 性性一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的该物质的毒性毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。毒性。但是一个物质的但是一个物质的“有毒有毒”与与“无毒无毒”，毒性的，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。的量。10严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）：）：指一种化指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。青霉素和先锋霉素等，可杀灭细菌而对人体细胞相对青霉素和先锋霉素等，可杀灭细菌而对人体细胞相对无损害。无损害。磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。化合物化合物N-甲基甲基-N-硝基脲（硝基脲（N-methyl-N-nitrosourea，MNU）耐大鼠诱发的肿瘤主要在脑部，在肝脏中从未）耐大鼠诱发的肿瘤主要在脑部，在肝脏中从未发现。发现。11严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用及其分类毒作用及其分类化化学学物物质质的的毒毒作作用用（toxic toxic effecteffect）又又称称为为毒毒效效应应。是是化化学学物物质质对对机机体体所所致致的的不不良良或或有有害害的的生生物物学学改改变变，故故又又可可称称为为不不良良效效应应、损损伤伤作作用用或或损损害害作作用用。是是其其本本身身或或代代谢谢产产物物在在作作用用部部位位达达到到一一定定数数量量并并停停留留一一定定时时间间，与与组组织织大大分分子子成成分分互互相相作作用用的的结结果。果。12严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用及其分类毒作用及其分类毒作用的分类：毒作用的分类： 速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部与全身作用局部与全身作用 可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 过敏性反应过敏性反应 特异体质反应特异体质反应13严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速发或迟发性作用： 速速发性毒作用性毒作用( (immediate effect)immediate effect) 是指是指 某些外源化学物在一次接触后的短某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用内所引起的即刻毒性作用。 14严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 迟发性毒作用性毒作用( (delayed effect)delayed effect)是指是指在一在一次或多次接触某种外源化学物后，次或多次接触某种外源化学物后，经一一定定时间间隔才出隔才出现的毒性作用的毒性作用。扫烟道灰工人和吸烟的人肺癌发病率很高，苯并芘等稠扫烟道灰工人和吸烟的人肺癌发病率很高，苯并芘等稠环化合物；环化合物；-萘胺、联苯胺、萘胺、联苯胺、4-氨基双联苯等是膀胱癌致癌物，是制氨基双联苯等是膀胱癌致癌物，是制造染料的中间产物或橡胶塑料工业的防老剂，长期接造染料的中间产物或橡胶塑料工业的防老剂，长期接触这类物质容易发生膀胱癌。触这类物质容易发生膀胱癌。15严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 日本水俣病事件日本水俣病事件1925年，日本氮肥公司在这里建厂，随后开设了合成醋酸厂。年，日本氮肥公司在这里建厂，随后开设了合成醋酸厂。1949年，这个公司又开始生产氯乙烯。长期以来，工厂把没年，这个公司又开始生产氯乙烯。长期以来，工厂把没有经过任何处理的废水排放到水俣湾中。有经过任何处理的废水排放到水俣湾中。1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病，这种病最初出现年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病，这种病最初出现在猫身上，被称为在猫身上，被称为“猫舞蹈症猫舞蹈症”。病猫步态不稳，抽搐、麻。病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为痹，甚至跳海死去，被称为“自杀猫自杀猫”。随后不久，发现也。随后不久，发现也有人患有这种病。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，有人患有这种病。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，口齿不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹或变形、视觉丧口齿不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹或变形、视觉丧失，严重者神经失常，或酣睡，或兴奋，身体弯弓高叫直至失，严重者神经失常，或酣睡，或兴奋，身体弯弓高叫直至死亡。死亡。在制造氯乙烯和醋酸乙烯的过程中，要使用在制造氯乙烯和醋酸乙烯的过程中，要使用含汞的催化剂含汞的催化剂，这使排放的废水中含有大量的汞。当汞在水中被水生生物食这使排放的废水中含有大量的汞。当汞在水中被水生生物食用后，会转化成用后，会转化成甲基汞甲基汞。甲基汞被人的肠胃吸收，侵害脑部。甲基汞被人的肠胃吸收，侵害脑部和身体其他器官。进入脑部的甲基汞会使脑萎缩，侵害神经和身体其他器官。进入脑部的甲基汞会使脑萎缩，侵害神经细胞，破坏掌握身体平衡的小脑和知觉系统。细胞，破坏掌握身体平衡的小脑和知觉系统。16严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 痛痛病痛痛病痛痛病是首先发生在日本富山县神通川流域的一种痛痛病是首先发生在日本富山县神通川流域的一种奇病，因为病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不奇病，因为病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名止，因而取名“痛痛病痛痛病”（亦称骨痛病）。（亦称骨痛病）。在日本富山县，当地居民同饮一条叫作神通川河的在日本富山县，当地居民同饮一条叫作神通川河的水，并用河水灌溉两岸的庄稼。后来日本三井金属水，并用河水灌溉两岸的庄稼。后来日本三井金属矿业公司在该河上游修建了一座炼锌厂。炼锌厂排矿业公司在该河上游修建了一座炼锌厂。炼锌厂排放的废水中含有大量的镉，整条河都被炼锌厂的含放的废水中含有大量的镉，整条河都被炼锌厂的含镉污水污染了，河水、稻米、鱼虾中富集大量的镉，镉污水污染了，河水、稻米、鱼虾中富集大量的镉，然后又通过食物链，使这些镉进入人体富集下来，然后又通过食物链，使这些镉进入人体富集下来，使当地的人们得了一种奇怪的骨痛病（又称痛痛病）使当地的人们得了一种奇怪的骨痛病（又称痛痛病）。镉镉进入人体，使人体骨胳中的钙大量流失，使病人进入人体，使人体骨胳中的钙大量流失，使病人骨质疏松、骨骼萎缩、关节疼痛。曾有一个患者，骨质疏松、骨骼萎缩、关节疼痛。曾有一个患者，打了一个喷嚏，竟使全身多处发生骨折。另一患者打了一个喷嚏，竟使全身多处发生骨折。另一患者最后全身骨折达最后全身骨折达73处，身长为此缩短了处，身长为此缩短了30厘米，病厘米，病态十分凄惨。痛痛病在当地流行态十分凄惨。痛痛病在当地流行20多年，造成多年，造成200多人死亡。多人死亡。17严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用及其分类毒作用及其分类v局部与全身作用：局部与全身作用： 局部毒性作用局部毒性作用( (local effect)local effect)是指某些是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。害作用。 全身毒性作用全身毒性作用( (systemic effect)systemic effect)是指外是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所全身后所产生的生的损害作用害作用。 18严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用及其分类毒作用及其分类v可逆与不可逆作用：可逆与不可逆作用： 可逆作用可逆作用( (reversible effect)reversible effect)是是指停止指停止接触接触外源化学物外源化学物后可逐后可逐渐消失的毒性作用。消失的毒性作用。 不可逆作用不可逆作用( (irreversible effect)irreversible effect)是指在停是指在停止接触外源化学物后其毒性作用止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，存在，甚至甚至对机体造成的机体造成的损害作用可害作用可进一步一步发展。展。19严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 肉毒杆菌肉毒杆菌肉毒杆菌是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐头食品及密封肉毒杆菌是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，其分泌毒素是目前毒性最强腌渍食物中具有极强的生存能力，其分泌毒素是目前毒性最强的毒素之一。的毒素之一。肉毒杆菌是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是毒性最肉毒杆菌是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是毒性最强的蛋白质之一。军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食强的蛋白质之一。军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。困难和肌肉乏力等症状。医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症，医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症，用它来麻痹肌肉神经，以此达到停止肌肉痉挛的目的。用它来麻痹肌肉神经，以此达到停止肌肉痉挛的目的。科学家和美容学家正是看中了科学家和美容学家正是看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹、瘦脸、瘦身的整容手这一功效，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹、瘦脸、瘦身的整容手术应运而生术应运而生。注射肉毒杆菌素以后，还需要不断注射，才能让效果延续。注射肉毒杆菌素以后，还需要不断注射，才能让效果延续。20严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 朱令铊中毒事件朱令铊中毒事件朱令的尿液，脑脊液，血液，指甲和头发进行检验。认为朱令为朱令的尿液，脑脊液，血液，指甲和头发进行检验。认为朱令为两次铊中毒，第二次中毒后朱令体内铊含量远远超出致死剂量。两次铊中毒，第二次中毒后朱令体内铊含量远远超出致死剂量。开始服用对症药普鲁士蓝，服用当天，血液中的铊离子浓度开始开始服用对症药普鲁士蓝，服用当天，血液中的铊离子浓度开始下降，一个月后，体内的铊被排出。但是，由于铊离子在体内滞下降，一个月后，体内的铊被排出。但是，由于铊离子在体内滞留的时间太长，朱令的神经系统遭到严重损害，视觉几乎完全丧留的时间太长，朱令的神经系统遭到严重损害，视觉几乎完全丧失，肌体功能也受到严重损伤，且仍处在昏迷中。失，肌体功能也受到严重损伤，且仍处在昏迷中。 21严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用及其分类毒作用及其分类v过敏性反应：过敏性反应： 过敏反敏反应( (hypersensitivity)hypersensitivity)也称也称变态反反应( (a11ergic reaction)a11ergic reaction)，是机体是机体对外源化外源化学物学物产生的一种病理性免疫反生的一种病理性免疫反应。v特异体质反应：特异体质反应： 特异体特异体质反反应( (idiosyncratic reaction)idiosyncratic reaction) 通常是指机体通常是指机体对外源化学物的一种外源化学物的一种遗传性异常反性异常反应。22严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 花粉中含有的油质和多糖物质被人吸入后，可被鼻腔花粉中含有的油质和多糖物质被人吸入后，可被鼻腔的分泌物消化，随后释放出十多种抗体。如果这种抗的分泌物消化，随后释放出十多种抗体。如果这种抗体和入侵的花粉相遇，并大量积蓄，就会引起过敏。体和入侵的花粉相遇，并大量积蓄，就会引起过敏。花粉过敏的症状：不断地打喷嚏、流清鼻涕，呕吐、花粉过敏的症状：不断地打喷嚏、流清鼻涕，呕吐、腹泻、腹痛，皮肤、耳朵、眼结膜、口腔上腭粘膜等腹泻、腹痛，皮肤、耳朵、眼结膜、口腔上腭粘膜等处奇痒难熬，皮肤上出现一团团风疹块，严重时还会处奇痒难熬，皮肤上出现一团团风疹块，严重时还会发生哮喘、呼吸困难，甚至休克。发生哮喘、呼吸困难，甚至休克。23严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 过敏常常发生在一部分相对固定的人群中，是过敏常常发生在一部分相对固定的人群中，是具有过敏体质的人。具有过敏体质的人。属于先天免疫功能异常，往往由遗传而来，也属于先天免疫功能异常，往往由遗传而来，也就是说，具有这种体质的人，发生过敏性的可就是说，具有这种体质的人，发生过敏性的可能将伴随终生。能将伴随终生。24严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损害作用损害作用( (adverse effect)adverse effect)的特点的特点：1.1.机机体体的的正正常常形形态态学学、生生理理学学、生生长长发发育育过过程受到影响，寿命可能缩短。程受到影响，寿命可能缩短。2.2.机体功能容量降低。机体功能容量降低。3.3.机体对外加应激的代偿能力降低。机体对外加应激的代偿能力降低。4.4.机机体体对对其其他他某某些些环环境境因因素素不不利利影影响响的的易易感感性增高性增高。25严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用非损害作用非损害作用( (non-adverse effect)non-adverse effect)的特点的特点：1.1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2.2.不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；3.3.不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4.4.机机体体发发生生的的一一切切生生物物学学变变化化应应在在机机体体代代偿偿能能力力范范围围之之内内，当当机机体体停停止止接接触触该该种种外外源源化化学学物物后后，机机体体维维持持体体内内稳稳态态的的能能力力不不应应有有所所降降低低，机机体体对对其其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。26严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒效应谱毒效应谱( (spectrum of toxic effects)spectrum of toxic effects)： 指指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性的性质和和剂量，可引起多种量，可引起多种变化化，可以表可以表现为： 机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡毒效应谱27严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 28严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 靶器官靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的该物质的靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。原因。 靶器官靶器官29严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 脑脑-甲基汞甲基汞甲状腺甲状腺-碘化物碘化物肾脏肾脏-镉镉30严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 靶器官不一定是效应器官靶器官不一定是效应器官。毒物作用于。毒物作用于靶器官后，其毒作用直接由靶器官表现靶器官后，其毒作用直接由靶器官表现出来，则此靶器官是效应器官。出来，则此靶器官是效应器官。有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系，而因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。31严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 靶器官也不同于蓄积器官靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是。蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位。毒物在蓄积器毒物在体内的蓄积部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官并不一定显示毒作用。官并不一定显示毒作用。如如DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。积在脂肪组织之中。32严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：种原因：该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的代谢毒物的能力和活化能力和活化解毒系统平衡；解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。靶器官靶器官33严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 34严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 生物学标志生物学标志(biomarker，biological marker)指针对通过生物学屏障进入组织或指针对通过生物学屏障进入组织或体液的体液的化学物质化学物质及及其代谢产物其代谢产物、以及它们、以及它们所引起的所引起的生物学效应生物学效应而采用的检测指标，而采用的检测指标，可分为可分为接触生物学标志、效应生物学标志接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志和易感性生物学标志三类。三类。生物学标志生物学标志35严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 v接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质定值，可提供有关化学物质暴露暴露的信息。的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志体内剂量标志可以反映机体中特定可以反映机体中特定化学物质及其代谢化学物质及其代谢物的含量物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物可以反映化学物质及其代谢产物与与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量量。生物学标志生物学标志36严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 37严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 黄曲霉毒素（黄曲霉毒素（AF）：）：AFB1-DNA和血和血AFB1-白蛋白加合物；白蛋白加合物；多环芳烃类（多环芳烃类（PAH）：）：PAH-DNA体内剂量标志体内剂量标志生物效应剂量标生物效应剂量标志志38严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 v效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的的异常异常或病理组织学方面的或病理组织学方面的改变改变，可反映与不，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对对健康有害效应的信息健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应( (early biological early biological effect)effect)、结构和或功能改变结构和或功能改变( (altered altered structurestructurefunction)function)、及疾病及疾病( (disease)disease)三类三类标志物。标志物。生物学标志生物学标志39严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 效应生物学标志效应生物学标志早期生物效应早期生物效应40严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 效应生物学标志效应生物学标志结构功能改变和疾病结构功能改变和疾病41严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 v易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基代谢酶及靶分子的基因多态性因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。危人群。生物学标志生物学标志42严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 杂环胺类杂环胺类黄曲霉毒素黄曲霉毒素43严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系44严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平定量确定个体的暴露水平；效应标志可效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量用于确定剂量反应关系反应关系和有助于在高剂量暴露下获得和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可易感性标志可鉴定易感个体和易感人群鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。价和危险度管理中予以充分的考虑。 生物学标志生物学标志45严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 第二节第二节剂量、剂量量反应关系剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系和剂量质反应关系剂量剂量量反应与质反应量反应与质反应剂量剂量-量反应关系和剂量质反应关系量反应关系和剂量质反应关系剂量剂量-反应曲线反应曲线46严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 剂剂 量量剂量剂量剂量剂量( (dose)dose) 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接接触触剂剂量量( (exposure exposure dose)dose) 又又称称外外剂剂量量( (external external dose)dose)是是指指外外源源化化学学物物与与机机体体( (如如人人、指指示示生生物物、生生态态系系统统) )的的接接触触剂剂量量，可可以以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸吸收收剂剂量量( (absorbed absorbed dosedose) ) 又又称称内内剂剂量量( (internal internal dose)dose)，是是指指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量到达剂量( (delivered dosedelivered dose) ) 又称靶剂量又称靶剂量( (target dose)target dose)或生物有或生物有效剂量效剂量( (biologically effective dose)biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器是指吸收后到达靶器官官( (如组织、细胞如组织、细胞) )的外源化学物和或其代谢产物的剂量。的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 47严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 效应（效应（effecteffect）-量反应量反应 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。属于计量资料，有指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。如血压、血糖水如血压、血糖水平、排尿量、每视野内的细胞数、单位时间内的心跳数等。平、排尿量、每视野内的细胞数、单位时间内的心跳数等。反应（反应（responseresponse）-质反应质反应 指接触某一化学物质的群体中出现某种效应的个体在群体中所占指接触某一化学物质的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值的比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以表示，而只能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表示，死亡或来表示，死亡或存活、患病或未患病等。存活、患病或未患病等。 效应与反应效应与反应48严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低的活力降低;四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高力增高;苯可使血液中白细胞计数减少。苯可使血液中白细胞计数减少。49严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 50严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 51严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 剂量剂量- -效应关系和效应关系和剂量剂量- -反应关系反应关系剂量效应关系剂量效应关系（graded dose-response relationshipgraded dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 应强度之间的关系。应强度之间的关系。剂量反应关系剂量反应关系 （quantal dose-response relationshipquantal dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与某一群体中指质反应发表示化学物质的剂量与某一群体中指质反应发生率之间的关系。生率之间的关系。52严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 剂量剂量- -量反应关系和量反应关系和剂量剂量- -质反应关系质反应关系剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系剂量反应关系，是毒理学的重要概念。，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。53严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 剂量剂量-反应曲线反应曲线对称对称S形曲线形曲线S形曲线形曲线非对称非对称S形曲线形曲线直线直线抛物线抛物线54严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 55严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 56严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 57严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 第三节第三节表示毒性常用指标表示毒性常用指标致死剂量致死剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带毒作用带58严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 致死剂量致死剂量 致致死死剂剂量量或或浓浓度度 指指在在急急性性毒毒性性试试验验中中外外源源化化学学物物引引起起受受试试实实验验动动物物死死亡亡的的剂剂量量或或浓浓度度，通通常常按按照照引引起起动动物物不不同同死死亡亡率所需的剂量来表示。率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度( (LDLD100100或或LCLC100100) )半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度( (LDLD5050或或LCLC5050) )最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度( (MLD,LD01MLD,LD01或或MLC,LC01)MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度( (MTD,LDMTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0) )59严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 致死剂量致死剂量绝绝对对致致死死量量或或浓浓度度( (LDLD100100或或LCLC100100) )：指指引引起起一一组组受受试实验动物试实验动物全部死亡全部死亡的最低剂量或浓度。的最低剂量或浓度。半半数数致致死死剂剂量量或或浓浓度度( (LDLD5050或或LCLC5050) )：指指引引起起一一组组受试实验动物受试实验动物半数死亡半数死亡的剂量或浓度。的剂量或浓度。最最小小致致死死剂剂量量或或浓浓度度( (MLDMLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101) )：指指一一组组受受试试实实验验动动物物中中，仅仅引引起起个个别别动动物物死死亡亡的的最小剂量最小剂量或浓度。或浓度。最最大大耐耐受受剂剂量量或或浓浓度度( (MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0) )：指指一一组组受受试试实实验验动动物物中中，不不引引起起动动物物死死亡亡的的最最大大剂剂量量或浓度。或浓度。60严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 61严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（阈剂量（threshold dosethreshold dose）指化学物质指化学物质引起受试对象中的少数个体引起受试对象中的少数个体出现某种最出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量轻微的异常改变所需要的最低剂量，又，又称为称为最小有作用剂量（最小有作用剂量（minimal effect minimal effect level,MELlevel,MEL）。急性阈剂量（急性阈剂量（acute threshold dose, acute threshold dose, LimLimacac）为与化学物质一次接触所得。为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold dose, chronic threshold dose, LimLimchch）则为长期反复多次接触所得。则为长期反复多次接触所得。62严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量观察到的损害作用的最低剂量观察到的损害作用的最低剂量( (lowest lowest observed adverse effect level, LOAEL)observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体种物质引起机体( (人或实验动物人或实验动物) )形态、功能、形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常正常( (对照对照) )机体是可以区别的。机体是可以区别的。63严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量最大无作用剂量（最大无作用剂量（maximal no-effect maximal no-effect dose,EDdose,ED0 0）指化学物质在一定时间内，按指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。用的最高剂量。64严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量未观察到的损害作用剂量未观察到的损害作用剂量( (no observed no observed adverse effect leveladverse effect level，NOAEL)NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体一种物质不引起机体( (人或实验动物人或实验动物) )形形态、功能、生长、发育或寿命可检测到态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。的有害改变的最高剂量或浓度。65严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用带毒作用带毒作用带（毒作用带（toxic effect zonetoxic effect zone）是表是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。用带。66严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒性参数和安全限量的剂量轴毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带毒作用带 低 高 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 67严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用带毒作用带急急性性毒毒作作用用带带（acute acute toxic toxic effect effect zone,Zzone,Zacac）为为半半数数致致死死剂剂量量与与急急性性阈阈剂剂量量的比值，表示为：的比值，表示为：Z Zacac=LD=LD5050/Lim/Limacac Z Zacac值小，说明化学物质从产生轻微损害值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大亡的危险性大；反之，则说明引起死亡；反之，则说明引起死亡的危险性小。的危险性小。68严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 毒作用带毒作用带慢慢 性性 毒毒 作作 用用 带带 （ chronic chronic toxic toxic effect effect zone,Zzone,Zchch）为为急急性性阈阈剂剂量量与与慢慢性性阈阈剂剂量量的的比比值值，表示为：表示为： Z Zchch= Lim= Limacac /Lim /Limchch Z Zchch值大值大，说明，说明LimLimacac 与与LimLimchch之间的剂量范围大，之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生发生慢性中毒的危险性大慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。中毒的危险性小。69严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 第四节第四节 安全限值安全限值 安全限值即卫生标准安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质对生活和生产环境和各种介质( (空气、水、食空气、水、食物、土壤等物、土壤等) )中与人群身体健康有关的各种因中与人群身体健康有关的各种因素素( (物理、化学和生物物理、化学和生物) )所规定的浓度和接触时所规定的浓度和接触时间的限制性量值。间的限制性量值。 在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。对个体或群体健康的危险度是可忽略的。70严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 每每日日容容许许摄摄人人量量( (acceptable acceptable daily daily intakeintake，ADI)ADI)是是允允许许正正常常成成人人每每日日由由外外环环境境摄摄入入体体内内的的特特定定化化学学物物质质的的总总量量。在在此此剂剂量量下下，终终身身每每日日摄摄入入该该化化学学物物质质不不会会对对人人体体健康造成任何可测量出的健康危害。健康造成任何可测量出的健康危害。最最高高容容许许浓浓度度( (maximal maximal allowable allowable concentration concentration ，MAC)MAC)系系指指某某一一外外源源化化学学物物可可以以在在环环境境中中存存在在而而不不致致对对人人体造成任何损害作用的浓度。体造成任何损害作用的浓度。阈阈限限量量 ( (threshold threshold limit limit value,TLV)value,TLV)为为美美国国政政府府工工业业卫卫生生学学家家委委员员会会推推荐荐的的生生产产车车间间空空气气中中有有害害物物质质的的职职业业接接触触限限值值。为为绝绝大大多多数数工工人人每每天天反反复复接接触触不不致致引引起起损损害害作用的浓度。作用的浓度。 参参考考剂剂量量 ( (reference reference dosedose，RfD) RfD) 是是指指一一种种日日平平均均剂剂量量和和估估计计值值。人人群群( (包包括括敏敏感感亚亚群群) )终终身身暴暴露露于于该该水水平平时时，预预期期在在一一生生中中发发生生非非致致癌癌( (或或非非致致突突变变) )性性有有害害效效应应的的危危险度很低，在实际上是不可检出的。险度很低，在实际上是不可检出的。71严选内容毒毒理理学学的的基基本本概概念念 甜菊糖苷每日允许摄入量（甜菊糖苷每日允许摄入量（ADIS）为）为0-4mg/kg体重；体重；日落黄每日允许摄入量为日落黄每日允许摄入量为2.5mg/kg；最大允许使用量；最大允许使用量为为0.10g/kg；三聚氰胺三聚氰胺0.2毫克毫克/公斤体重公斤体重”的每日耐受的每日耐受摄入量摄入量(tolerabledailyintake，TDI)；每公斤体重脱氧瓜类萎蔫醇每日可允许最大摄入量为每公斤体重脱氧瓜类萎蔫醇每日可允许最大摄入量为1g。72严选内容