抗菌抗菌药物发展简史药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素1939HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。1942青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950s 大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol 抗菌药物的开发,临床应用时间 开发开发 临床应用临床应用 抗生素 发现年代 临床应用年代 青霉素 1940年 1943年 链霉素 1944年 1947年 四环素 1948年 1952年 庆大霉素 1963年 1970年 红霉素 1952年 1955年 万古霉素 1956年 1972年 喹诺酮类 1962年 1980s年 头孢菌素 1962年 1962年 恩唑烷酮 1962年 2000年 （利奈唑胺）“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998抗生素时代感染仍是抗生素时代感染仍是人类健康的主要人类健康的主要“杀手杀手”在临床应用抗菌药物不久也伴随着耐药菌的产生. 开发开发 临床应用临床应用 耐药性发生耐药性发生 抗生素 发现年代 临床应用年代 发现耐药年代 青霉素 1940年 1943年 1940年 链霉素 1944年 1947年 1947年 四环素 1948年 1952年 1956年 红霉素 1952年 1955年 1956年 庆大霉素 1963年 1970年 1972年 万古霉素 1956年 1972年 1987年 喹诺酮类 1962年 1980s年 1987年 头孢菌素 1962年 1962年 1963年 恩唑烷酮 1962年 2000年 2001年 （利奈唑胺） 新耐药菌株的发现 年代 耐药菌1961年 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年 产ESBLs菌1986年 耐氨基糖肽类肠球菌（GRE） 耐万古霉素肠球菌（VRE），1990年 耐氨苄西林流感嗜血杆菌（BLNAR）1992年 耐多药结核杆菌（MDR-TB）1997年 耐糖肽金葡菌（GISA）1997年 多重耐药肺炎球菌（PRSP）1997年 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）1998年 耐药的产超广谱酶（ESBLs）的革兰阴性菌2001年 耐恩唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和肠球菌2010年 新型超级病菌 (新德里金属酰胺酶NewDelthiMetallo-bataLactamase，也称NDM-1）过去近过去近7070年细菌耐药性的年细菌耐药性的三个变化趋势三个变化趋势n194019401960,1960,青霉素时代青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药n7070年代年代头孢菌素时代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药绿假单胞菌的耐药n9090年代年代万古霉素时代万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，的再次出现，MRSAMRSA、肠球菌感染增加，静脉导管、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加 在大量滥用抗菌药物的今日，一些过去很容易治疗的细菌感染发生了巨大的变化，原来有效的抗菌药物已经不能有效控制这些细菌的感染。致病细菌对抗菌药物产生的耐药性不断在医院和社区范围发生和传播。我国：医院里抗菌药物的使用占总量的我国：医院里抗菌药物的使用占总量的30-5030-50，基层医院可能高达，基层医院可能高达5050。欧美发达国家：抗菌药物的使用量大致欧美发达国家：抗菌药物的使用量大致占到所有药品的占到所有药品的1010左右左右 。抗菌药物滥用是我们不可回避的问题抗菌药物滥用是我们不可回避的问题 。我国抗菌药物应用现状医院数医院数使用率使用率% %二联使用二联使用率率% %三联使用三联使用率率% %按药敏用按药敏用药药% %858579(67-80)79(67-80) 31(21-50)31(21-50)10(5-21)10(5-21)14(4-35)14(4-35)住院病人抗生素使用情况国内调查住院病人抗生素使用情况国内调查住院病人抗生素使用情况国内调查住院病人抗生素使用情况国内调查20052005年中华医院感染管理专业委员会调查资料年中华医院感染管理专业委员会调查资料一级医院一级医院一级医院一级医院 90% 90% 90% 90% 二级医院二级医院二级医院二级医院 80% 80% 80% 80% 三级医院三级医院三级医院三级医院 70%70%70%70%1.医院不合理用药现象严重。 表现为： （1）过度使用抗菌药物，用量过大或用药时间过长，以及注射剂的过度使用。如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70%以上，二级医院80%以上，一级医院达90%以上。欧美发达国家：抗生素的使用量大致占到所有药品的10左右 。 （2）适应症过宽或失控。将抗菌药物当作“万能药”、“保险药”，对病毒性上呼吸道感染用抗菌药物治疗。无菌手术不合理的预防性用抗菌药物非常普遍，而且用药“规格”高、剂量大、疗程长。 （3）经验性或臆断性用药过多。我国用抗菌药物的病人中仅十分之一的病人在用药前做菌培养和药敏试验。 （4）用药方法不当，不正确的联合用药；种类过多，剂量过大或过小；疗程过长或过短，更换频繁等。 （5）不根据药代学和药效学参数、感染部位及病原菌特征选择抗菌药物，用药随意和盲目。 2、对抗菌药物监管失控。 普通人群对抗菌药物滥用的危害性认识不足，自行服用或主动要求用抗菌药物，而且因监管无力致使抗菌药物随处可得，商家又起着推波助澜的作用等原因，促使抗菌药物应用失控。 3、养殖业滥用抗菌药物不容忽视 目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜（禽类、渔类）的促生长药物，无节制使用。其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源。已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例。应引起高度关注。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状住院病人抗菌药物使用情况国际调查美国使用率美国使用率 20%20%WHOWHO调查使用率调查使用率 30%30%DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000 U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRCU.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD 2000抗菌药物滥用的宏观原因 国家制药工业宏观政策落后：国家制药工业宏观政策落后：低低水水平平重重复复生生产产：西西药药9999是是仿仿制制药药，而而且且其其中中6060还处于专利保护期。还处于专利保护期。20052005年年SFDASFDA批批准准新新药药和和仿仿制制药药达达1000010000余余个个，其其中中真真真真的新药近不足的新药近不足3030个，创新药极少。个，创新药极少。僧多粥少，剂型、规格泛滥，僧多粥少，剂型、规格泛滥，“商品名商品名”过多、过滥。过多、过滥。国国内内20052005年年4 4月月底底有有28002800家家药药品品生生产产企企业业通通过过GMPGMP认认证证，中国特色中国特色GMPGMP。抗菌药物滥用的宏观原因 国家医疗卫生体制导致以药养医；国家医疗卫生体制导致以药养医； 医院经济效益与社会效益的冲突；医院经济效益与社会效益的冲突； 国国家家在在临临床床应应用用上上缺缺少少宏宏观观制制约约措措施施，仅仅限限于于医院自行约束；医院自行约束； 处处方方药药制制度度尚尚未未完完善善，患患者者随随意意购购药药、盲盲目目用用药；药； 医医生生及及病病人人的的用用“药药”观观念念错错误误：对对药药品品的的基基本认识模糊，新药知识欠缺；本认识模糊，新药知识欠缺； 医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。不正确使用或滥用抗菌药物与医生用药意识及业务水平相关1. 1. 未能严格掌握适应证，不适当预防用药；未能严格掌握适应证，不适当预防用药；2. 2. 病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；泛使用广谱药物及不适当的联合用药；3. 3. 不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；4. 4. 剂量及其分配、疗程、给药途径不当；剂量及其分配、疗程、给药途径不当；5. 5. 过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；6. 6. 市场误导，不必要地使用高档、价高药物。市场误导，不必要地使用高档、价高药物。滥用误区抗菌药消炎退热药抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理个人老经验就是真理 滥用抗菌药物导致的后果 1、诱导和选择耐药细菌生长，滥用抗菌药物是引起耐药的首要原因。 2、导致医院内感染且难以控制。近年来以耐药菌和条件致病菌导致医院感染的问题日趋严重，已造成的严重后果。因医院感染而增加住院病人的死亡率、额外的住院费用和延长住院时间。 3、抗菌药物滥用导致严重的二重感染，尤其是机会致病菌感染、真菌感染等，而且使病情复杂化。新出现或“再出现”的感染性疾病emergingandre-emerginginfectiousdiseasesn新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosisn老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热n免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎n细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌 美国每年因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!临床关注的细菌耐药问题临床关注的细菌耐药问题Resistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌n金葡菌 MRSA, VISA, VRSAnVRE (地理上差别)n肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌n肠杆菌科ESBLsu喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类u碳青霉烯类n非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)u喹诺酮, 头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类抗菌药物耐药导致的临床问题细细细细菌菌菌菌耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制耐药性耐药性耐药性耐药性G+球菌球菌MRSAMRSA、MRSCoNMRSCoN耐耐耐耐 - - - -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类等等等等耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌(PRP)(PRP)耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素VRSA/VISAVRSA/VISA耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素抗菌药物耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌细细菌菌耐药机制耐药机制耐药性耐药性肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌大肠埃希菌大肠埃希菌产产ESBLsESBLs质粒质粒AmpCAmpC酶酶耐三、四代头孢，耐三、四代头孢，安曲南安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体产染色体AmpCAmpC酶酶耐三代头孢、安曲耐三代头孢、安曲南、头霉素、酶抑南、头霉素、酶抑制剂制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属外膜屏障、金属酶、酶、ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶、外排泵酶、外排泵耐三、四代头孢，耐三、四代头孢，耐碳青霉烯耐碳青霉烯抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB. NEJM, 1998)抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力。 1985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：（1）引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；（2）医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；（3）抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；（4）抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；（5）抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；（6）抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的机会更多；（7）抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。 Resistant bacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistant bacteriaGene transfer ResistantStrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素选择压力抗生素选择压力耐药菌的播散细菌产生耐药性机制细菌产生耐药性机制细菌产生灭活酶细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统细胞膜主动外排系统细菌生物被膜细菌生物被膜(BBF)(BBF)耐药屏蔽耐药屏蔽细菌耐药机制细菌耐药机制4422131.1.细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变：如铜绿如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药失导致碳青霉烯类抗生素耐药2.2.产生各种酶：产生各种酶：如如-内酰胺酶内酰胺酶等等3.3.泵出机制：泵出机制：如铜绿假单胞菌的如铜绿假单胞菌的MexAB-OprMMexAB-OprM系统的主动外排作用系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性导致铜绿假单胞菌的多重耐药性4.4.抗生素结合靶位改变抗生素结合靶位改变: :如青如青霉素结合蛋白霉素结合蛋白(PBPs)(PBPs)的改变导致的改变导致内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 (一) 产生灭活酶-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶: 包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素 红霉素 林可霉素、克林霉素 (二)靶位改变（三）摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。（四）主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。外排机制(五五)细菌产生生物被膜细菌产生生物被膜细菌生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是细菌为适应自然环境，在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式，是由多细菌组成的膜状结构，而并非单一细菌的膜成分。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中，临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面，具有极强的耐药性及免疫逃避性，是造成临床慢性感染的主要原因之一。 细菌生物被膜(BBF)，国内也有学者译为生物膜，是指附着于生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有机组织的细胞群体。细菌耐药机制细菌耐药机制形成生物被膜形成生物被膜v生物被膜是细菌在自然界存在的主要形生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。式。v美国美国CDCCDC的研究结果表明，约的研究结果表明，约6565的感染的感染性疾病与细菌生物被膜有关。性疾病与细菌生物被膜有关。v随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。临床广泛关注。 成熟生物被膜的特点成熟生物被膜的特点*高度有组织的结构，具有不均质性高度有组织的结构，具有不均质性*由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。聚基质所占据。*较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101010001000倍。倍。细菌菌膜结构示意图 细菌菌膜结构示意图细菌菌膜结构示意图 细菌形成菌膜的电镜照片 铜绿假单胞菌形成菌膜(A)和浮生细菌从菌膜中游离(B)的过程 细菌生物被膜中水分可高达97%，除了水和细菌外，细菌生物被膜还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此，细菌生物被膜中存在各种主要的生物大分子物质如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。 细菌起始黏附细菌生物被膜多细胞结构的形成是一个动态过程。细菌起始黏附是第一步，主要是细菌表面特定的黏附素蛋白识别宿主表面受体的结果，其具有选择性和特异性。细菌黏附于表面可免于被流体带到不利于其生长的环境。在细菌黏附阶段，由于缺乏成熟的细菌生物被膜的结构保护，抗生素药物的效果相对较好。 细菌生物被膜的发展 细菌黏附到表面后，在生长繁殖的同时分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏结单个细菌形成细菌团块，即微菌落(microcolony)，大量微菌落使细菌生物被膜加厚。此阶段，细菌对抗生素、紫外线抗性增加,这些变化是细菌为适应自然环境而采取的生存策略。 细菌生物被膜的成熟 成熟的细菌生物被膜形成高度有组织的结构，该结构具有不均质性，它是由类似蘑菇形状的微菌落组成，在这些微菌落之间围绕着输水通道，可以运送养料、酶、代谢产物和排除废物等。当细菌增殖时可因菌种营养附着的表面和环境的不同，形成疏松或致密以及厚薄不等的细菌生物被膜结构。 细菌生物被膜细菌生物被膜形成具有以下一些特性 1）细菌生物被膜容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如子宫内避孕器等上形成；子宫内避孕器等上形成；2）细菌生物被膜也能在活组织上形成如心内膜炎；也能在活组织上形成如心内膜炎；3）细菌生物被膜形成速度缓慢，因而由形成速度缓慢，因而由细菌生物被膜引起的感染其引起的感染其出现明显症状的时间较长，但一当包裹在出现明显症状的时间较长，但一当包裹在细菌生物被膜内的细菌内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的大量释放，则可以引起急性感染，这时的细菌生物被膜可以认为可以认为是急性感染的病灶；是急性感染的病灶；4）形成）形成细菌生物被膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在体不仅不能杀灭包裹在细菌生物被膜内的细菌，反而可能引起周内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏。围免疫系统的破坏。体内形成细菌生物被膜细菌生物被膜后的一系列反应 (a)：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞清除，并对抗菌药物敏感；：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞清除，并对抗菌药物敏感；(b)：黏附的细菌细胞优先在惰性表面形成菌膜，这些黏附细胞群体对：黏附的细菌细胞优先在惰性表面形成菌膜，这些黏附细胞群体对抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；(c)：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶被释放；被释放；(d)：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生细菌从菌膜中释放。释放：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生细菌从菌膜中释放。释放出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。 细菌生物被膜引起耐药性 1）阻滞抗菌药物的渗透）阻滞抗菌药物的渗透 2）被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往）被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的； 3）吸附抗菌药物灭活酶）吸附抗菌药物灭活酶,降解抗菌药物。降解抗菌药物。 4 ） 阻滞机体免疫系统清除细菌阻滞机体免疫系统清除细菌,产生免疫产生免疫逃逸现象逃逸现象.细菌对各种不同抗菌药物产生耐药性机制的概括1 药物传递药物传递 2 药物转入药物转入 3 药物流出药物流出 4 药物活化药物活化 5药物去毒药物去毒 6 药物钝化药物钝化 7 被破坏的靶位被破坏的靶位 8 靶位靶位 9 靶位功能受抑靶位功能受抑 10 药物药物 11 修复效应修复效应 12 细胞周期细胞周期效应效应 13 保护性修饰保护性修饰 14 靶位扩增靶位扩增 15 无功能的靶位无功能的靶位 16 被修饰的靶位被修饰的靶位 17 靶位数量增加（以此维持活性）靶位数量增加（以此维持活性）寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 - -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外( (畜牧业畜牧业) )使用使用 - -减少对人类的影响减少对人类的影响合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 - -分级和分线分级和分线加强医院感染的控制加强医院感染的控制 - -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance- -减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Optimal Patient CarePatient CareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinicalPharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologistsInfectiousDiseasesExpertResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Optimal Patient CarePatient CareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinicalPharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologists合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物抗菌药物的出现具有划时代的意义。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果正确合理应用抗菌药物是提高疗效、减少或减缓细菌耐药发生的关键应用抗菌药物的条件应用抗菌药物的条件诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者查确诊为细菌性感染者查确诊为细菌性感染者查确诊为细菌性感染者缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用抗菌药物的指征抗菌药物的指征抗菌药物的指征抗菌药物的指征选择抗菌药物需参照的依据选择抗菌药物需参照的依据相应学科制定的指南n n指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议疗建议参照细菌流行病学特点n n不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物病学特点选择抗菌药物n n选择合理的治疗方案选择合理的治疗方案药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点相应学科制定的指南相应学科制定的指南选择抗菌药物需参照的依据之一 遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则 国外相应学科的指南国外相应学科的指南国外相应学科的指南国外相应学科的指南 国内相应学科的指南国内相应学科的指南国内相应学科的指南国内相应学科的指南遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性国外最新指南推荐意见国外最新指南推荐意见常用指南介绍常用指南介绍患者情况患者情况推荐意见推荐意见IDSA/ATS2007CAPIDSA/ATS2007CAP门诊患者门诊患者* *单用氟喹诺酮单用氟喹诺酮 或或 -内酰胺类内酰胺类+ +大环内酯大环内酯住院非住院非ICUICU患者患者氟喹诺酮氟喹诺酮 或或 -内酰胺类内酰胺类+ +大环内酯大环内酯ICUICU住院患者住院患者氟喹喏酮氟喹喏酮 或或 -内酰胺类内酰胺类+ +阿齐霉素阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAPIDSA/ATS2005HAP早发早发HAPHAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星 或头或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发合并铜绿假单胞菌感染迟发HAPHAP联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮( (环丙沙星环丙沙星) )Gold2007Gold2007AECOPDAECOPD急性加重患者急性加重患者-内内酰酰胺胺酶酶抑制抑制剂剂、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类、第二、第二、三代三代头孢头孢菌素菌素类类、20032003年年IDSAIDSA腹腔内腹腔内感染治疗指南感染治疗指南复杂性腹腔感染患者复杂性腹腔感染患者联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑* *既往既往既往既往3 3月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物参照细菌流行病学特点参照细菌流行病学特点选择抗菌药物需参照的依据之二 关注流行病学关注流行病学关注流行病学关注流行病学变迁趋势变迁趋势变迁趋势变迁趋势 治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及药敏数据药敏数据药敏数据药敏数据关注流行病学变迁趋势关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物n n经验性抗感染治疗时显得尤为重要经验性治疗经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择目标性治疗时抗菌药物的选择经经验验性性治治疗疗：根根据据患患者者临临床床表表现现及及其其他他证证据据，参参考考既既往往经经验验及及本本区区域域细细菌菌耐耐药药监监测测数数据据，推推断断可可能能的的致致病病菌菌，选选用用合合适适的的抗抗菌药物进行抗感染治疗菌药物进行抗感染治疗目目标标性性治治疗疗：获获取取病病原原学学证证据据后后，根根据据药药敏敏选选择择抗抗菌菌药药物物进进行行抗感染治疗抗感染治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗 目标性治疗目标性治疗目标性治疗目标性治疗 患者入院后患者入院后患者入院后患者入院后 根据流行病学特点根据流行病学特点根据流行病学特点根据流行病学特点 根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断助检查等结果作出判断助检查等结果作出判断助检查等结果作出判断 收集标本送检收集标本送检收集标本送检收集标本送检 培养或药敏结果培养或药敏结果培养或药敏结果培养或药敏结果 选择抗菌药物选择抗菌药物选择抗菌药物选择抗菌药物 根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物住院的危重患者需经验性治疗住院的危重患者需经验性治疗危重患者在未获知病原菌及药危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可推断敏结果前，可推断最可能的病最可能的病原菌原菌，并结合当地细菌耐药状，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗况先给予抗菌药物经验治疗大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 (28%)(28%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 (18.3%)(18.3%)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (14.1%)(14.1%)本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离108137108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌3327833278株，占株，占株，占株，占30.8%30.8%革兰阴革兰阴革兰阴革兰阴性菌性菌性菌性菌7485974859株，占株，占株，占株，占69.2%69.2%2006-20072006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测年度卫生部全国细菌耐药监测年度卫生部全国细菌耐药监测年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)(Mohnarin)报告。报告。报告。报告。20072007年年年年8 8月月月月鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 ( (10.2%10.2%) )1.1.大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌2.2.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌3.3.肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌4.4.鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌转化为目标性治疗的时机转化为目标性治疗的时机一旦获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案抗菌药物的特点抗菌药物的特点选择抗菌药物需参照的依据之三 抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱 抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性 药代动力学特点药代动力学特点药代动力学特点药代动力学特点 适应症适应症适应症适应症 安全性安全性安全性安全性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌非典型病原体青霉素类+-头孢菌素类+O-碳青酶烯碳青酶烯类类+-大环内酯类+-O+喹喏酮类 第二代O+- 第三代+O+ 第四代+桑福德。热病。第桑福德。热病。第桑福德。热病。第桑福德。热病。第3737版版版版+: +: 具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；OO：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性结合药代动力学特点结合药代动力学特点2020世纪世纪7070年代以来药物代谢动力学的发展使这年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用指导作用抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等近年来，药代动力学近年来，药代动力学(PK)(PK)和药效学和药效学(PD)(PD)两者相结两者相结合合(PK/PD)(PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义重要意义汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。20042004年年年年药代动力学药代动力学PK 药效学药效学 PD药动药动/ /药效药效PK/PDPK/PDAUC、 Cmax、T1/2MIC AUC/MIC TMIC TMIC 选择安全性好的抗菌药物选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要反应的发生极为重要药物的不良反应包括药物的不良反应包括n n毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等染药物引起的二重感染等n n不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关n n不良反应的程度可分为轻、中或重度不良反应的程度可分为轻、中或重度汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。20042004年年年年 预防性应用抗菌药物*易感因素多加强术前矫正*手术创伤大，时间长充分评价*术中污染重根据切口分类病人术前已有3 种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）（或一般手术2 h)抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则有明确应用预防指征者仅限于少数情况原则n只能预防一或二种特定病原体n只能一段时间内，不能长期使用n不用于原发疾病不能治愈或缓解者n不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤n不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等n不用于应用肾上腺皮质激素预防对象 抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素（青霉素过敏者 流行性脑脊髓膜炎SD、环丙沙星（成人）或头孢曲松 结核病（与排菌者密切接触儿童） 异烟肼 疟疾（进入疫区者） 青篙素、氯喹 新生儿眼炎 四环素、红霉素或硝酸银 实验中不慎直接接触布鲁菌菌、鼠疫杆菌等 四环素链霉素 菌尿症（孕妇、婴幼儿、老人等） SMZ Co、喹诺酮、阿莫西林抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药内科抗菌药物预防用药指征综合病症或易发感染综合病症或易发感染 预防用药指征预防用药指征 昏迷昏迷1 1、 体温体温38382 2、 周围血象周围血象WBC1210WBC12109 9/L/L，N80%N80%3 3、 呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）呼吸道分泌物明显增加（喉头痰鸣）4 4、 有多器官功能衰竭有多器官功能衰竭5 5、 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒6 6、 心肺复苏后心肺复苏后 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 中性粒细胞中性粒细胞1101109 9/L /L 重症肝炎重症肝炎1 1、肝性脑病、肝性脑病2 2、重度腹水、重度腹水3 3、使用激素、使用激素上呼吸道感染患者上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一项者：病毒感染并伴有下述一项者：1 1、疑有继发细菌感染、疑有继发细菌感染2 2、年龄、年龄36060岁岁3 3、周围血象、周围血象WBC1010WBC10109 9/L,N80% /L,N80% Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep InfectionsStaphylococcusStaphylococcusStreptococcusStreptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficial infectionDeep infectionNichols RL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(suppl 2):S84-S93.类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）术、骨关节、门脉高压症手术）类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）免疫低下，高龄）类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术预防性应用抗菌药物的适应证类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。严重污染的严重污染的类切口及类切口及类切口，应治疗性使用抗类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防菌药物，不属于预防4类（清洁类（清洁- -污染）切口及部分污染）切口及部分类（污染）切口手术，类（污染）切口手术，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术抗菌药物给药时机与手术感染率的关系给药时间给药时间定义与描述定义与描述SSISSI发生率发生率早期早期手术前手术前2-242-24小时小时3.8%3.8%术前术前手术前手术前2 2小时内小时内0.6%0.6%术中术中手术开始后手术开始后0-30-3小时小时1.4%1.4%术后术后手术开始后手术开始后3-243-24小时小时3.3%3.3%抗菌药物抗菌药物应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用导开始时使用2847例选择性清洁或清洁污染切口例选择性清洁或清洁污染切口 Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286 Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286 围术期抗菌药物选药的原则 临临床床围围术术期期选选药药结结合合手手术术部部位位常常见见的的正正常常菌菌丛丛与与致致病病微微生生物物，一一般般选选择择针针对对性性强强、疗疗效效肯肯定定、安安全全、使使用用方方便便及及价价格格相相对对较较低廉的一线品种低廉的一线品种 头孢菌素类为首选头孢菌素类为首选 一般不用喹诺酮类药物一般不用喹诺酮类药物首剂用药时机极为关键首剂用药时机极为关键 n应在手术开始前应在手术开始前202030 min30 min开始给药，保证在发生开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC(MIC9090) )在手术室给药而不是在病房给药在手术室给药而不是在病房给药应静脉给药，应静脉给药，202030 min30 min滴完滴完常用常用 - -内酰胺类内酰胺类抗菌药物抗菌药物半衰期为半衰期为1 12 h2 h，若，若手术超过手术超过h h，应给第个剂量，必要时，应给第个剂量，必要时还可用第次还可用第次 围术期抗菌药物应用方法 围术期抗菌药物应用方法抗抗菌菌药药物物的的有有效效覆覆盖盖时时间间应应包包括括整整个个手手术术过过程程和和手手术术结结束束后后4 4小小时时，总总的的预预防防用用药药时时间间不不超超过过2424小小时时，个个别别情情况况可可延延长长至至4848小小时时。手手术术时时间间较较短短(2(2-3h)失血量大(心脏,肝脏手术）最大程度减少术后给药：多数手术0次恰当某些手术用到48h预防性应用抗感染药物怎么用？预防性应用抗感染药物用几次？抗感染药物的临床应用治疗性应用经验治疗 ：因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素治疗性应用目标治疗： 确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素预防性应用：慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热 WBC不高（无感染灶）病毒！ WBC增高（核左移） 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 l培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen?l某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection 经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection抗菌谱抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料通读药物说明书和相关资料组织穿透性组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质费用费用/ /效益效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗药物选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）抗菌谱抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料通读药物说明书和相关资料组织穿透性组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质费用费用/ /效益效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗药物选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy药物动力学指导临床用药药物的吸收、分布、转化、消除药物的吸收、分布、转化、消除 比较重要的药代动力学指标有：比较重要的药代动力学指标有： 吸收率吸收率 生物利用度生物利用度 蛋白结合率蛋白结合率 血药浓度血药浓度 组织药物浓度组织药物浓度 消除途径消除途径 消除速率消除速率依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时与时间有关，但抗菌活性持续时间较长间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycin daptomycin、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数主要参数 TMIC和和AUCMIC主要参数主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性TMICTMIC为两次用药之间血清中抗生素浓度高于细菌的MIC，以剂量时间的百分比表示，。动物试验提示，TMIC是预测时间依赖性的抗生素如内酰胺类和糖肽类抗菌药物疗效酰胺类和糖肽类抗菌药物疗效的关键参数，因此半衰期长的药物比半衰期短的关键参数，因此半衰期长的药物比半衰期短的药物更具优势。另外，若在总的给药剂量不的药物更具优势。另外，若在总的给药剂量不变的情况下，增加给药次数可以提高血清药物变的情况下，增加给药次数可以提高血清药物的最低浓度而增强疗效。的最低浓度而增强疗效。 T TMICMIC0TMICTMICConcentrationConcentrationTime (hours)Time (hours)MICMIC TimeaboveMICTimeaboveMIC Time above Time above MICMICAntibiotic Antibiotic concentrationconcentrationMICMIC Time intervalTime interval Time above MIC Time above MIC = = the time that serum concentrations of free the time that serum concentrations of free antibiotic exceed MIC, expressed as a percentage antibiotic exceed MIC, expressed as a percentage of the dosing intervalof the dosing interval时间-浓度曲线下面积与MIC的比值（AUC/MIC）AUC/MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值，一般以24小时AUC与MIC的比值表示，即AUC24/MIC。在预测浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类的杀菌活性时AUC24/MIC尤其重要，因高血清浓度峰值或较长的半衰期可维持长时间的血清浓度而提高了AUC24值。AUC24/MIC的值因感染菌和抗菌药物的不同而有明显差别。 AUC/MICAUC/MIC0AUC:MICAUC:MICConcentrationConcentrationTime (hours)Time (hours)MICMICAUC=AreaundertheconcentrationtimecurveAUC=Areaundertheconcentrationtimecurve 抗生素后效应（Post-antibiotic tffect, PAE）PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时，其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。不同的菌种和不同的抗生素所产生的抗生素后效应（PAE）时间是不同的。如氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌的PAE为12小时，对革兰阴性杆菌的PAE为26小时。抗生素浓度越高，接触时间越长，则PAE越长，如每日单次使用大剂量的氨基苷类抗生素。选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类分类 抗微生物药抗微生物药A. 在孕妇中研究证实无危险性在孕妇中研究证实无危险性B. 动物中研究无危险性，但人类动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D. 已证实对人类有危险性，但仍已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多可能受益多氨基糖苷类四环素类X. 对人类致畸，危险性大于受益对人类致畸，危险性大于受益 奎宁乙酰异烟胺利巴韦林肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B B、异烟肼、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者不宜用者四环素类四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapyTheDurationofAntimicrobialTherapyBacteria loadClinical courseRecurrence 急性感染急性感染Acuteinfection慢性感染，疗程不足慢性感染，疗程不足Chronicinfection,durationnotenough慢性感染，足疗程慢性感染，足疗程Chronic infection, duration enough产产ESBLsESBLs菌药物选择菌药物选择v碳青霉烯类碳青霉烯类v氧头孢烯类氧头孢烯类v头霉素类头霉素类v - -内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂v氨基糖苷类氨基糖苷类v氟喹诺酮类氟喹诺酮类体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLsESBLs细菌感染，细菌感染，目前尚有争议。目前尚有争议。vNCCLSNCCLS规定，产规定，产ESBLsESBLs细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药。敏感，也应视为耐药。 v有研究表明，有研究表明， 如果体外试验敏感，头孢吡肟可有效治疗产如果体外试验敏感，头孢吡肟可有效治疗产ESBLsESBLs细菌所致感染细菌所致感染产产AmpCAmpC酶细菌感染的抗生素选择酶细菌感染的抗生素选择v第四代头孢菌素第四代头孢菌素v碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素v非非-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素2002年美国发现VRSA，已报道2例，多例VISA可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗：利福平、阿米卡星/阿贝卡星新型抗生素：喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺等VRSA的抗生素选择其 他MRSA和MRSE：多重耐药。治疗用糖肽类嗜麦芽窄食假单胞菌：多重耐药，包括泰能。治疗用特美汀、SMZ、环丙沙星耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和青霉素中介耐药的肺炎链球菌（PISP）：对青霉素耐药或中介耐药。PISP所致肺炎用大剂量青霉素治疗；PRSP可用头孢曲松、头孢噻肟、泰能、头孢吡肟、氟喹诺酮类和万古霉素治疗。细菌生物被膜处理细菌生物被膜处理 十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、罗红霉素及十五元环的大环内酯类如阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性,减少藻酸盐的合成,同时,激活溶解藻酸盐合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用,可以达到杀灭BF 内部细菌的作用。 寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 - -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外( (畜牧业畜牧业) )使用使用 - -减少对人类的影响减少对人类的影响合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 - -分级和分线分级和分线加强医院感染的控制加强医院感染的控制 - -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance- -减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy)短程治疗策略(short-coursetherapy)联合治疗（combinationtherapy）优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)指南（Guidelines）限制处方（formularyrestriction）抗生素轮换(AntibioticCycling)抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy序贯疗法（sequential therapy）是指同一种抗菌药物不同剂型间的转换，即由静脉给药改为口服给药，其疗效不变。序贯疗法要求抗菌治疗在不影响疗效的基础上，抗菌药物由静脉给药改为口服用药。转换疗法是指不同抗菌药物由静脉给药改为口服给药，其药效不变。一般是同一级的不同抗菌药物之间的转换。最先提出SAT仅限于同一种抗菌药物间转换，如临床上既有注射剂，又有口服剂型的青霉素、氨苄青霉素、头孢拉定、头孢呋辛、阿奇霉素、左氧氟沙星、依诺沙星、可林霉素等。目前，已明确证实这种SAT治疗模式可以在不同种药物，但抗菌谱相仿的抗菌药物间转换，如头孢噻肟/头孢呋辛酯、头孢噻肟/头孢克肟、头孢曲松/头孢地尼、头孢曲松/头孢氨苄、头孢他啶/环丙沙星或左氧氟沙星、红霉素/阿奇霉素等之间互换。序贯疗法适用于急性扁桃体炎、下呼吸道细菌感染、皮肤软组织感染、泌尿系感染、以及其它感染如细菌性痢疾、预防围术期后感染、预防妇科术后感染、胆道感染等。降阶梯治疗降阶梯治疗 因院内获得性感染的重症患者死亡率很高，需要立即控制严重感染，尤其是高度怀疑有耐药菌感染或有威胁生命的感染存在时，初始经验性治疗应给予能够覆盖所有可能致病菌的高效广谱抗菌药物，以控制感染及防止病情迅速恶化，待细菌培养和药敏结果报告后，再根据病原菌及药敏检测结果和临床情况适时地降阶（降级）换用具有针对性的窄谱抗菌药物，以减少耐药发生。严重感染与降阶梯治疗策略De-escalatingstrategy 开始开始选用能够覆盖可能病原体药物选用能够覆盖可能病原体药物联合治疗联合治疗细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物物 确保治疗成功，降低病死率！Avoidingtheadverseoutcomesofresistanceindividualpatientperspective对象 -严重感染药物选择 -充分估计病原体/充分估计耐药性 -到位不越位及时降阶梯尽力短疗程SepsisSIRSplusDocumentedInfectionInfection严重严重感染感染SevereSepsisSepsisplusorganfailureorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensionHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT38Cor90beats/minRR20breaths/minWBC12,000cells/ml,10%immatureformsACCP/SCCM consensus conference 1992重症感染宿主因素Hostfactorn免疫缺陷u高龄u疾病u治疗临床疾病感染所致临床综合征n中枢神经系统CNSn医院获得性肺炎HAPu呼吸机相关肺炎ventilatorassociatedpneumonnian菌血症Bacteremiau肺炎pneumoniau原发性或不明原因Primaryorunknownn严重软组织感染Severesofttissue重症感染病原体和背景高致病性病原体High virulence pathogensu金黄色葡萄球菌S. aureusu铜绿假单孢菌P. aeruginosau化脓性链球菌S. pyogenes医院获得性感染Nosocomial infectionsu病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically illu病原体因素Pathogen factors高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organismsAvoidingtheadverseoutcomesofresistanceindividualpatientperspective应用耐药可能性低的药物到位！应用耐药可能性低的药物到位！n治疗决定个体化治疗决定个体化u耐药的可能性？耐药的可能性？l病人的致病微生物？病人的致病微生物？ 病人来源病人来源? l选择压力选择压力n用当地的监测资料不越位！用当地的监测资料不越位！u耐药耐药u交叉耐药资料交叉耐药资料对象？-严重感染！药物选择？-充分估计病原体-充分估计耐药性-到位不越位！及时降阶梯尽力短疗程重症感染与和耐药病原体感染重症感染与和耐药病原体感染重症感染耐药菌感染！重症感染革兰阴性杆菌感染！ 军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染是否重症依据临床表现 氧和、血液动力学、肾功能是否耐药菌感染依据宿主相关因素 高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院 病人来源：社区、养老院 耐药病原体流行状况Risk factors for infection with ESBL producers outside hospitalFactorOddsratioRx3genceph15.8Rx2genceph10.1Hospitalinlast3months8.95Rxquinolone4.1Rxpenicillins4.0AntibioticRxinlast3months3.23Age60years2.65Diabetes2.57Colodneret al EJCMID200423,163.产产ESBL 细菌感染的危险因素细菌感染的危险因素Prospectiveobservationalstudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitalsn30.8%为医院获得,ICU中43.5%产ESBLsnESBLs危险因素 先期使用氧亚氨基-内酰胺类抗菌药物 过去14天内使用2 d (OR= 3.9). n其它危险因素肾功衰竭,烧伤n没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类Patersonetal:AnnInternMed2004;140:26-32.VAP耐药菌感染的危险因素耐药菌感染的危险因素135次VAPICU变量ORPMV7days6.0.009先期ABs 13.57 days / prior ABsTrouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy)短程治疗策略(short-coursetherapy)联合治疗（combinationtherapy）优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)指南（Guidelines）限制处方（formularyrestriction）抗生素轮换(AntibioticCycling)抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy 抗菌治疗的疗程：抗菌治疗的疗程：8 8 vs. 15 Days of Antibiotic vs. 15 Days of Antibiotic TherapyTherapy Ventilator-Associated PneumoniaVentilator-Associated Pneumonia前瞻,随机,双盲临床研究n 51 法国ICUs至少进行机械通气48 hs药物由治疗医生选择n 方案遵从ATS 指南主要观察指标n 病死率n 微生物学证实的感染复发n VAP发生后28天不用抗菌药物的时间Chastre J, et al. Chastre J, et al. JAMAJAMA. 2003;290:2588-2598. . 2003;290:2588-2598. 8 vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd)Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy)短程治疗策略(short-coursetherapy)联合治疗（combinationtherapy）优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)指南（Guidelines）限制处方（formularyrestriction）抗生素轮换(AntibioticCycling)抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足补充单一用药的抗菌谱不足防止单药治疗中出现耐药防止单药治疗中出现耐药抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy)短程治疗策略(short-coursetherapy)联合治疗（combinationtherapy）优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)指南（Guidelines）限制处方（formularyrestriction）抗生素轮换(AntibioticCycling)抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy 药效学指标反映体内活性药效学指标反映体内活性药效学指标反映体内活性药效学指标反映体内活性PharmacodynamicParametersPharmacodynamicParameters（InVivoInVivoPotency)Potency)0AUC:MICAUC:MICTMICTMICCCmaxmax:MIC:MICConcentrationConcentrationTime (hours)Time (hours)MICMICAUC=AreaundertheconcentrationtimecurveAUC=AreaundertheconcentrationtimecurveCCmaxmax=Maximumplasmaconcentration=MaximumplasmaconcentrationBaquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantnetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria细菌发生耐药突变并获得选择性扩增优势生长是耐药菌产生的必要条件。实验研究发现结核分支杆菌对不同浓度的氟喹诺酮应答显示细菌恢复生长的菌落数有两次锐减。第一次的菌落数锐减发生在MIC90时，随后菌落数处于相对平稳期，DNA分析发现此期生长的是第一步突变（single-step mutants）耐药菌。第一次的菌落数锐减是由于野生型细菌被抗菌药物抑制所致。当药物浓度继续增加出现第二次菌落数锐减，甚至无菌生长。说明此时的抗菌药物浓度能杀灭或抑制耐药菌株。实验证实确实存在有选择性扩增耐药菌株的危险浓度，并由此提出了防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）和防突变选择窗（mutation selective window，MSW）的概念以及防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论。 MPCMPC与与MSWMSW的概念与意义的概念与意义防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）是能够防止第一步耐药突变菌株选择性增长的最低抗菌药物浓度，在此浓度下病原菌必须发生两步以上的突变才能生长。突变选择窗（mutant selection window，MSW）是指从抑制敏感菌的药物浓度（用MIC90或MIC99表示）至抑制第一步突变菌的药物浓度范围即为突变选择窗。即MIC是突变选择窗的下限，MPC是上限。在此浓度范围内敏感菌不能生长，但获得第一步突变耐药变异的菌株不但可以生长，而且能被选择性扩增和富集，成为优势菌。在临床治疗中以MIC为给药参考，抗菌药物浓度几乎都落在了MSW范围之内，虽然可以有效抑制敏感菌的生长繁殖，但也使第一步耐药突变菌株得到选择性扩增或富集。因此，这种用药方案很有可能诱导出现耐药突变菌株并使之选择性扩增。这可以解释为什么部分病人在用抗菌药物治疗感染的过程中常常是刚开始有效，再继续用药就无效果的现象。过去认为当抗菌药物浓度小于MIC时，易诱导致病菌产生耐药变异，因而制定抗菌药物的使用策略和方案主要以MIC为依据，简单地认为只要能杀灭或抑制致病菌的生长就能消灭致病菌防止耐药菌的产生，因此在使用抗菌药物时的药物浓度大多数在突变选择窗范围内。防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论则强调抗菌药物的浓度一定要大于MPC，才能达到即杀灭细菌又防止耐药突变的目的。 -内酰胺类优化暴露时间-Lactam:OptimizingExposure -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal:n 40% for carbapenemsn 50% for penicillinsn 70% for cephalosporinsDrusanoGL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl1):S42-S50.抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40% Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42S50MaximizingTMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing ExposureDandekarPKetal.Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0ConcentrationConcentration(mcg/mL)(mcg/mL)Time (h)Time (h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion MeropenemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime (h)Time (h)ConcentrationConcentration (mcg/mL) (mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLTMICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy短程治疗策略(short-coursetherapy)联合治疗（combinationtherapy）优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)指南（Guidelines）限制处方（formularyrestriction）抗生素轮换(AntibioticCycling)抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy消除定植策略对于重症监护的特殊高危人群，预防性经静脉给予抗生素可有效减少了医院感染的发生26，局部应用抗生素(如选择性消化道除菌)，同时给予或不给予静脉抗生素也可以减少医院感染的发生27但常规进行选择性消化道除菌治疗也可能促使细菌耐药性增加因此，仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株暴发流行时并需要联合其它感染控制措施使用1、SirventJM,TorresA,El-EbiaryM,etal:Aprotectiveeffectofintravenouslyadministeredcefuroximeagainstnosocomialpneumoniainpatientswithstructuralcoma.Am J Respir Crit Care Med 1997;155:172917342、DAmicoR,PifferiS,LeonettiC,etal:Effectivenessofantibioticprophylaxisincriticallyilladultpatients:Systemicreviewofrandomizedcontrolledtrials.BMJ 1998;316:12751285优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy细菌生物被膜的预防措施 预防慢性感染在细菌急性感染期应选用敏感抗生素给于足量疗程治疗，使之难以形成细菌生物被膜。手术植入生物材料后预防性抗生素治疗是现行普遍的做法，但并发症常会发生，因此并不提倡。在移植物相关性感染的预防措施中，使用无菌技术防止细菌的污染是被公认推荐的。 从细菌生物被膜中鉴定新的抗生素物质，发现新型的抗生素药物，如转肽酶基因几乎存在于所有的革兰阳性细菌中，它是一种很有价值的新药目标，能抑制转肽酶形成的药物预计能有效预防革兰阳性细菌引起的感染；Elafin为特异性的蛋白酶抑制剂，也是体内的一种天然生态抗生素。 十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、罗红霉素及十五元环的大环内酯类如阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性,减少藻酸盐的合成,同时,激活溶解藻酸盐合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用,可以达到杀灭BF 内部细菌的作用。研究人体健康微生物细菌生物被膜的组成及其与宿主和睦相处的分子机制，发展新型抗感染微生态制剂。通过竞争营养、空间和产生微生物拮抗物质，特异性的抑制病原菌的黏附、定植和在生物被膜中的代谢，克服由于传统抗生素的使用所引起的正常菌群失调、真菌二次感染和抗生素抗性等问题。 抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy短程治疗策略(short-coursetherapy)联合治疗（combinationtherapy）优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)指南（Guidelines）限制处方（formularyrestriction）抗生素轮换(AntibioticCycling)抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy指南(guideline)是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 -使不良反应发生率降至最低 1、ClassenDC,PestotnikSL,EvansRS,etal:Adversedrugeventsinhospitalizedpatients.Excesslengthofstay,extracosts,andattributablemortality.JAMA1997;277:301-3064.2、EvansRS,ClassenDC,PestotnikSL,etal:Improvingempiricantibioticselectionusingcomputerdecisionsupport.Arch Intern Med1994;154:878-88493优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy限制处方（限制处方（formulary restrictionformulary restriction）限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药性、不良反应以及费用1尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和对医生进行教育则效果更为明显限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现毒性者(如氨基糖苷类)方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物则耐药性可能增加KollefMH,FraserVJ:Antibioticresistanceintheintensivecareunit.Ann Intern Med2001:134:298-314优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后 的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用 药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生 素的选择压力 抗生素轮换策略(AntibioticsRotationorCycling）1、LavinBS:Antibioticcyclingandmarketinginthe21stcentury:Aperspectivefromthepharmaceuticalindustry.InfectControlHospEpidemiol2000;21(Suppl):S32-S352、GrusonD,HilberG,VargasF,etal.Rotationandrestricteduseofantibioticsinamedicalintensivecareunit:impactontheincidenceofventilator-associatedpneumoniacausedbyantibiotic-resistantgram-negativebacteria.AmJRespirCritCareMed2000;162:837-8433、RaymondDP,Pelletieetie,CrabtreeTD,etal.Impactofarotatingempiricantibioticscheduleoninfectiousmortalityinanintensivecareunit.CritCareMed2001;29:1101-1108优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy抗生素干预策略(Antibiotics intervention)针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。针对ESBLS 的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用两个目的治疗感染/不诱导细菌耐药 用于进行抗生素干预药物选择：用于进行抗生素干预药物选择：n对主要（被干预）耐药细菌有效n目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。n不应诱导出其他耐药菌优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 轮换/替换(干预)有效抗菌药物使用与细菌对该抗菌药物耐药性相关抗菌药物使用与其它耐药细菌增加相关抗菌药物轮换/替换导致耐药性改变对于耐药菌爆发流行采取干预策略有效.Time courseNosimplisticpolicy(homogenousprotocoles)HomogenousprotocolRotation/CyclingMixing寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 - -新药越来越少新药越来越少限制人以外限制人以外( (畜牧业畜牧业) )使用使用 - -减少对人类的影响减少对人类的影响合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 - -分级和分线分级和分线加强医院感染的控制加强医院感染的控制 - -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance- -减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力2004年10月 全 国抗菌药物临床应用指导原则 第一部分第一部分 抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则第二部分抗菌药物临床应用的管理第二部分抗菌药物临床应用的管理第三部分第三部分 各类抗菌药物的适应证和各类抗菌药物的适应证和 注意事项注意事项第四部分第四部分 各类细菌性感染的治疗原则及各类细菌性感染的治疗原则及 病原治疗病原治疗 临床抗菌药物使用的管控重点 降低降低内科（非手术感染）抗菌药物预防内科（非手术感染）抗菌药物预防使用，提高合理使用抗菌药物水平使用，提高合理使用抗菌药物水平 推行推行外科围手术期抗菌药物预防使用外科围手术期抗菌药物预防使用 实施实施抗菌药物的分级使用管理抗菌药物的分级使用管理指导原则指导原则特点特点强调强调抗菌药物抗菌药物应用指征应用指征治疗性应用治疗性应用细菌性感染细菌性感染真菌、分枝杆菌、支原真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染立克次体、原虫感染 合理使用抗菌药物提高临床微生物知识提高临床微生物知识熟悉常用抗菌药物熟悉常用抗菌药物提高临床诊断水平提高临床诊断水平重视病原学送检重视病原学送检选择合适的抗菌药物及经验用药选择合适的抗菌药物及经验用药掌握合理使用方法掌握合理使用方法动态掌握细菌耐药状况动态掌握细菌耐药状况熟悉熟悉耐药机制耐药机制药物经济学知识的应用药物经济学知识的应用兼顾兼顾宿主的机体状况宿主的机体状况抗菌药物的分级管理原则 第第一一线线药药物物：窄窄谱谱、疗疗效效肯肯定定、不不良良反反应应小小、价价格格低低廉廉、货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。 指指导导原原则则（非非限限制制使使用用）：经经临临床床长长期期应应用用证证明明安安全全、有有效效，对对细细菌菌耐耐药药性性影影响响较较小小，价价格格相相对对较较低低的的抗抗菌菌药药物物 严格掌握抗菌药物使用指征严格掌握抗菌药物使用指征抗菌药物的分级管理 第第二二线线药药物物：抗抗菌菌谱谱较较广广、疗疗效效好好，但但不不良良反反应应较较明明显显或或价价格格较较贵贵的的药药物物，或或近近年年来来耐耐药药发发展展较较为为迅迅速速的的品品种种，属控制使用。属控制使用。指指导导原原则则（限限制制使使用用）：与与非非限限制制使使用用抗抗菌菌药药物物相相比比较较，这这类类药药物物在在疗疗效效、安安全全性性、对对细细菌菌耐耐药药性性影影响响、药药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。抗菌药物的分级管理 第二线药物（限制使用）管理措施：第二线药物（限制使用）管理措施：指指导导原原则则规规定定：应应经经具具有有主主治治医医师师以以上上专专业业技技术职务任职资格的医师同意，并签名；术职务任职资格的医师同意，并签名； 指导方案指导方案规定：有药敏结果证实；若无，规定：有药敏结果证实；若无， 应由高级职称医师查房签名，应由高级职称医师查房签名， 无高级职称医师的科室须由科室主任查无高级职称医师的科室须由科室主任查 房签名或有感染专科医生会诊记录房签名或有感染专科医生会诊记录 医院对临床抗菌药物使用的管理 第第三三线线药药物物：该该类类药药品品抗抗菌菌谱谱极极广广、或或疗疗效效独独特特但但毒毒性性较较大大、或或新新研研制制上上市市且且价价格格昂昂贵贵的的抗抗菌菌药药物物以以及及一一些些处处方方依依据据不不足足、疗疗效效与与安安全全性性缺缺乏乏足足够够研研究究资资料料的的-内内酰酰胺胺/ /酶酶抑抑制制剂剂的的复复合合制剂等，且该类抗菌药品制剂等，且该类抗菌药品一旦发生耐药即会产生严重后果。一旦发生耐药即会产生严重后果。指指导导原原则则（特特殊殊使使用用）：不不良良反反应应明明显显，不不宜宜随随意意使使用用或或临临床床需需要要倍倍加加保保护护以以免免细细菌菌过过快快产产生生耐耐药药而而导导致致严严重重后后果果的的抗抗菌菌药药物物；新新上上市市的的抗抗菌菌药药物物；其其疗疗效效或或安安全全性性任任何何一一方方面面的的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。 医院对临床抗菌药物使用的管理 第三线药物（特殊使用）：第三线药物（特殊使用）：管理措施：管理措施：指指导导原原则则规规定定：应应具具有有严严格格临临床床用用药药指指征征或或确确凿凿依依据据，经经抗抗感感染染或或有有关关专专家家会会诊诊同同意意，处处方方需需经经具具有有高高级级专专业业技技术术职职务任职资格医师签名。务任职资格医师签名。 指指导导方方案案规规定定：应应由由具具有有高高级级职职称称的的科科主主任任（或或医医疗疗小小组组组组长长）查查房房签签名名或或感感染染专专家家会会诊诊记记录录，或或有有全全院院疑疑难难病病例例讨讨论意见，或报院论意见，或报院“专家小组专家小组”批准。批准。强制性培训制度培培训训对对象象：各各地地市市卫卫生生局局管管理理人人员员、医医院院相相关关管管理理人员、所有拥有处方权的医务人员、药剂科人员、所有拥有处方权的医务人员、药剂科培培训训内内容容：目目前前抗抗菌菌药药物物滥滥用用的的严严峻峻态态势势、细细菌菌耐耐药药的的现现状状以以及及管管理理的的具具体体措措施施等等。使使受受培培训训者者充充分分认认识识到到严严格格管管理理抗抗菌菌药药物物临临床床应应用用的的必必要要性性和和紧紧迫迫性，从而使得性，从而使得指导方案指导方案得以顺利贯彻落实得以顺利贯彻落实培培训训方方法法：地地区区性性、全全院院性性、专专业业学学科科授授课课；结结合合相相关关知知识识的的考考试试；学学术术会会议议、制制药药公公司司组组织织的的会会议议；资料散发；网络媒体资料散发；网络媒体抗菌药物使用政府管理 处方药管理制度应落到实处；处方药管理制度应落到实处； 政府宣传：政府宣传：重点宣传抗菌药物合理使用、药品不良重点宣传抗菌药物合理使用、药品不良反应、药品分类管理等知识；反应、药品分类管理等知识； 制药工业：制药企业规模、研发实力有待大幅度提制药工业：制药企业规模、研发实力有待大幅度提高，彻底改变低水平重复生产现状；高，彻底改变低水平重复生产现状； 农业、林业、养殖业、畜牧业等领域抗菌药物使用农业、林业、养殖业、畜牧业等领域抗菌药物使用的管理应同步进行。的管理应同步进行。贯彻落实抗菌药物应用管理措施的医院组织结构设立设立“合理使用抗菌药物专家小组合理使用抗菌药物专家小组”“专家咨询小组专家咨询小组”人员组成：人员组成： 主主管管业业务务院院长长、感感染染管管理理科科、医医务务科科、临临床床抗抗感感染染专专家家、临临床床微微生生物物医医师师、临临床药师床药师医院的管理措施监视与督查 药房定期监视：药房定期监视： 抗菌药物使用总量及增长趋势抗菌药物使用总量及增长趋势 主要品种异常增长情况主要品种异常增长情况 主主要要品品种种使使用用集集中中度度（前前五五位位科科室室使使用构成比）用构成比）Avoiding the adverse outcomes of resistancepublic health perspective减少耐药减少耐药n减少耐药的传播减少耐药的传播u感染控制感染控制n减少耐药出现减少耐药出现u减轻抗生素压力减轻抗生素压力u减少使用可能诱发耐药减少使用可能诱发耐药 和交叉耐药的药物和交叉耐药的药物u恰当的给药方案恰当的给药方案1847年维也纳某医院产科一部产妇产褥热死亡率寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 限制人以外限制人以外( (畜牧业畜牧业) )使用使用 加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略 加强医院感染的控制加强医院感染的控制 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance减缓减缓/ /逆转细逆转细菌耐药菌耐药THANK YOU