药物不良反应Adverse drug reaction1第一节 概述(introduction)2“海豹肢畸形海豹肢畸形”婴儿婴儿3一、基本概念l1.药物不良反应(adverse drug reaction, ADR) 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应4l2.药物不良事件(adverse drug event, ADE) 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。5l3.非预期不良反应(unanticipated adverse reaction) 为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或根据药物的特性无法预料的不良反应。6二、不良反应的分类uA）据不良反应与药物剂量有无关系分类）据不良反应与药物剂量有无关系分类uB B）据不良反应的性质分类）据不良反应的性质分类uC) WHOC) WHO关于不良反应的分类关于不良反应的分类7A A）据不良反应与药物剂量有无关系分类）据不良反应与药物剂量有无关系分类A A型药物不良反应（量变型异常）型药物不良反应（量变型异常）B B型药物不良反应（质变型异常）型药物不良反应（质变型异常）8A型不良反应（量变型异常） 与药物的剂量有直接关系，并随剂量与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。一般可以预测，发生率高，死亡率低。 9B型不良反应（质变型异常） 与药物剂量无关，发生率较低，但死亡与药物剂量无关，发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。发现。 10Table1 Characteristic of ADR of two typesTypeA-type B-typeSignificance of symbolaugmentedbizzareDose dependabilityrelatedunrelatedFrequency of appearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscover periodbefore going to the marketafter going to the marketPredictabilitypredictableunpredictableAlteration of dose scheduledecrement or discontinuationdiscontinuation11B)B)据不良反应的性质分类据不良反应的性质分类1.1.副反应副反应（side reactionside reaction） 药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。学作用所引起的反应。2.2.毒性反应毒性反应（toxic reactiontoxic reaction） 药物剂量过大或用药时间过长对机体产生药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（性中毒（acute toxicityacute toxicity），长期应用引起），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（的毒性反应称慢性中毒（chronic chronic toxicitytoxicity）。）。 123.后遗效应后遗效应（residual effect） 停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。浓度的药物所引起的药物效应。4.特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）/特异特异反应性反应性（idiosyncrasy） 药物引起的一类遗传学性异常反应，发生药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。135.变态反应变态反应（allergic reaction）/过敏反应过敏反应（hypersensitive reaction） 机体因事先致敏而对某药或结构与之相似机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应。的药物发生的一种不良反应。6.6.停药反应停药反应/ /撤药反应撤药反应（withdrawl reaction） 指突然停药后原有疾病加剧。指突然停药后原有疾病加剧。147.特殊毒性特殊毒性(special toxicity) 致畸作用（致畸作用（teratogenesisteratogenesis）、致癌作用）、致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突变作用）和致突变作用（mutagenesismutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性，）是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。达所发生的相互作用的结果。15C)WHOC)WHO关于不良反应的分类关于不良反应的分类q1.副反应副反应(side effect)q2.不良事件不良事件(adverse event)q3.不良反应不良反应(adverse reaction)q4.意意 外外 不不 良良 反反 应应 (unexpected adverse reaction)q5.5.信号信号(signal) 16第二节 药物不良反应的原因（Reasons）17一、发生A型药物不良反应的有关因素 药物动力学因素药物动力学因素 药效学因素药效学因素 患者的个体差异患者的个体差异 药物因素药物因素18药动学因素吸收（absorption）v 吸收指药物未经化学变化而进入血流的吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。过程。 大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起用药不当可引起A A型不良反应。型不良反应。19v 胍乙啶的剂量范围是胍乙啶的剂量范围是10 mg100 mg/d10 mg100 mg/d，但吸收率可从但吸收率可从3%3%27%27%不等，较高的剂量给予不等，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成吸收率较高的患者即可造成A A型不良反应型不良反应。20药动学因素分布（distribution） 药物进入血液即通过各种生理屏障向不同部位转药物进入血液即通过各种生理屏障向不同部位转运。运。a)器官血流量器官血流量心衰时心衰时lidocaine的消除速率的消除速率下降下降b)与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合低蛋白血症时低蛋白血症时phenytoin sodium的游离浓度增加的游离浓度增加c)与组织成分的结合与组织成分的结合tetracyline与钙新生骨与钙新生骨的螯合，的螯合，chloroquine与黑色素的结合与黑色素的结合21药动学因素代谢（metabolism） 1）氧化反应的速率主要取决于基因遗传，氧化反应的速率主要取决于基因遗传，因此有很大的个体差异。因此有很大的个体差异。 22 2）酶诱导作用：有些药物能诱导肝药酶诱导作用：有些药物能诱导肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢加速。加速。 3） 酶抑制作用：有些药物能抑制肝药酶抑制作用：有些药物能抑制肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢延缓。延缓。23 4 4）乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因）乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快代谢型乙酰化有快代谢型(extensive (extensive metabolism,EM)metabolism,EM)和慢代谢型和慢代谢型(poor (poor metabolism,PM)metabolism,PM)两种，主要由遗传因子控两种，主要由遗传因子控制。制。24药动学因素排泄（excretion）a)a)肾脏是最重要的药物排泄器官。肾脏是最重要的药物排泄器官。 婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，易产生易产生A A型药物不良反应。型药物不良反应。 尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素菌素E E的毒性较大，要特别注意。的毒性较大，要特别注意。25b) 经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制发生竞争性抑制 probenecid与对氨水杨酸合用与对氨水杨酸合用 26药效学因素v药物作用靶器官的敏感性增高药物作用靶器官的敏感性增高a)a) 疾病状态疾病状态b)b) 合用药物合用药物 27患者个体差异a)种族种族b)性别因素性别因素c)年龄因素年龄因素d)生理状态生理状态e)血型血型f)疾患疾患28药物因素a)a)立体异构体的代谢和药效差异立体异构体的代谢和药效差异b)b)药物相互作用药物相互作用 29表表2 合用药物数与不良反应发生率合用药物数与不良反应发生率合用药物数（种）合用药物数（种）不良反应发生率（）不良反应发生率（）2-52-56-106-1011-1511-1516-2016-2020204.24.27.47.424.224.24040454530c)c)药理作用药理作用 长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，出现类肾腺上皮质功能亢进症出现类肾腺上皮质功能亢进症 31二、发生二、发生B B型药物不良反应的有关因素型药物不良反应的有关因素药物异常性药物异常性病人异常性病人异常性32药物异常性a)a)新的剂型新的剂型b)药物有效成份的分解产物药物有效成份的分解产物 c)c)添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂d)d)药物中的杂质药物中的杂质e)e)不恰当的给药途径不恰当的给药途径33病人异常性a)遗传异常遗传异常 少数病人的特异性遗传素质使机体产少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。生异常药物反应。b)b)免疫异常免疫异常 绝大多数药物过敏反应为绝大多数药物过敏反应为B B型不良反型不良反应。应。34第三节 药物不良反应的识别（Identification） 35一、识别要点u1.药物治疗与药物不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）u2.符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性u3.有相关文献报道 36u4.去激发(dechallenge)反应 撤药的过程即为去激发。减量则可看作撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。是一种部分去激发。 去激发后反应强度减轻，有利于因果关去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。系的判断。 37u5.再激发（rechallenge）反应 再次给患者用药，以观察可疑的药物不再次给患者用药，以观察可疑的药物不良反应是否再现，从而验证药物与药物不良良反应是否再现，从而验证药物与药物不良反应间是否存在因果关系。反应间是否存在因果关系。 38u6.病人用药史 病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应相同的反应u7.应用安慰剂 在应用安慰剂后，反应是否仍然发生在应用安慰剂后，反应是否仍然发生 39二、不良反应的可能度 我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法将药物与药物不良反应间的相关性分为将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：个等级：Definite 肯定肯定 probable 很可能很可能 possible 可能可能 doutful 怀疑怀疑 impossible 不可能不可能40表表3 药物不良反物不良反应因果关系判断因果关系判断标准准标准标准肯定肯定很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的时间顺序合理的时间顺序是是是是是是是是否否已知的药物反应已知的药物反应类型类型是是是是是是否否否否去激发可以改善去激发可以改善是是是是难以判难以判定定难以判难以判定定否否再激发重现再激发重现是是不明不明不明不明不明不明否否反应可用其他因反应可用其他因素解释素解释否否否否难以判难以判定定难以判难以判定定是是41第四节 药物不良反应的监测（Monitoring）42一、监测的意义v 药物不良反应监测是药物上市后研究的药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。应的重要方法。43二、监测报告系统 国家药品不良反应监察中心国家药品不良反应监察中心 药物不良反应专家咨询委员会药物不良反应专家咨询委员会 省、自治区、直辖市药品不良反应监察省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心中心 44三、监测方法自发呈报系统自发呈报系统重点医院监测重点医院监测重点药物监测重点药物监测速报制度速报制度记录联结记录联结队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究45自发呈报系统 (Spontaneous reporting system) 由国家或地区设立专门的药物不良反应由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。不良反应报告，并反馈相关信息。 优点是简单易行、监测覆盖面大，不足优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。之处在于有漏报现象。 监测方法46重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点医院监测系指定有条件的重点医院监测系指定有条件的医院医院，报，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。研究。监测方法47重点药物监测（intensive medicines monitoring） 重点药物监测主要是对重点药物监测主要是对一部分新药一部分新药进行进行上市后监察，以便及时发现一些未知或非预上市后监察，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。系统。监测方法48速报制度（expedited reporting） 许多国家要求许多国家要求制药企业制药企业对其产品有关的对其产品有关的药物不良反应作出药物不良反应作出“迅速报告迅速报告”。 监测方法49记录联结（recorded linkage） 通过一种独特方式把分散在不同数据里通过一种独特方式把分散在不同数据里的的相关信息相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。法。监测方法50队列研究（cohort study） 将将人群人群按是否使用某药物分为按是否使用某药物分为暴露组暴露组与与非暴露组非暴露组，然后对两组人群都同样地追踪随，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两药物不良访一定时期，观察在这一时期内两药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。事件的发生率，从而验证因果关系的假设。监测方法51病例对照研究（case-control study） 通过调查一组发生了某种药物不良事件的通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群（人群（病例病例）和一组未发生该药物不良事件）和一组未发生该药物不良事件的人群（的人群（对照对照），了解过去有无使用过（或），了解过去有无使用过（或暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。监测方法52