从GOLD2017更新到中国慢阻肺临床实践重庆市九龙坡区第二人民医院呼吸与危重症科林国娟GOLD2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议 正式发布20012011200620172011GOLD对慢阻肺评估方式和管理的模式有了较大的更新，并涵盖了2个新的章节：COPD急性加重期和合并症。2001年第一版GOLD发布，为慢阻肺的规范化诊治提供了指导。GOLD2017对多个章节进行了更新，主要涉及慢阻肺定义、综合评估工具、治疗方案等方面。为慢阻肺的个体化治疗提出更多的治疗选择。2006GOLD对慢阻肺的定义、肺功能评估、发病机制、治疗策略等方面进行了更新。2011 REPORT2001 REPORTGOLD 2001,2006,2011,2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD个体化方案中国实践权威诊疗策略全球视野权威诊疗策略推荐与个体化治疗，如何平衡？在临床运用中，针对不同患者的病情进行个体化治疗十分重要，需要将GOLD诊疗策略与中国临床的实践结合起来。CONTENTS目目录录GOLD2017诊疗策略更新要点01思考：结合诊疗策略更新，如何为中国患者制定个体化的治疗策略？02GOLD2017共六个章节的主要更新点章节主要更新点Chapter 1慢性阻塞性肺病的定义修正为包括呼吸道症状的影响和慢阻肺疾病进展过程中肺组织和气道的异常。讨论了慢性阻塞性肺疾病的发生发展与宿主因素和环境因素的相互作用。Chapter 2ABCD组评估工具修订为使用呼吸道症状和急性加重来评估ABCD分组。肺功能在慢阻肺全程管理的作用被更新。Chapter 3增加了吸入器技术的评估和定期评估以期改善治疗结果。增加自我管理、肺康复、综合治疗和姑息治疗等证据。根据最新信息，建议实施无创通气,氧疗和肺减容等措施。Chapter 4评估症状和未来急性加重的风险提供稳定期慢阻肺药物管理地图。介绍了更为个体化的治疗方法及升降级的药物治疗方法。Chapter 5提出了详细的出院和跟进标准,包括综合护理团队。Chapter 6详细介绍了心血管疾病和其他重要的合并症的管理策略。概述了多重发病和复方用药等复杂问题。GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD定义和概述 更新解读GOLD2017慢阻肺定义的更新GOLD2016慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。GOLD2017慢性阻塞性肺疾病(COPD )是一种常见的以持续的呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呼吸道症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起的。首次将“持续的呼吸道症状”写入定义。以“气道和/或肺泡异常”的病理结果取代旧定义中的“慢性炎症反应的增加”病理机制，炎症反应增加带来的结果更为直观展现。“持续的呼吸道症状”更贴近临床实践，给临床医生一个清晰提示，需要重视伴有慢性呼吸道症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难）的患者。GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD2017:肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理机制之一GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD病因学吸烟和污染物宿主因素病理生理学肺生长受损肺功能加速下降肺损伤肺部&全身性炎症病理学小气道紊乱或异常肺气肿全身性症状气流受限持续性气流受限临床表现症状急性加重并发症慢性炎症导致肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏，降低肺弹性回缩力。烟草烟烟草烟雾及其他及其他刺激物刺激物1肺泡巨噬肺泡巨噬细胞胞上皮上皮细胞胞肺泡壁破坏肺泡壁破坏(肺气肺气肿)蛋白蛋白酶中性粒中性粒细胞胞弹性蛋白性蛋白酶MMP-9腺体分泌增加腺体分泌增加（慢性支气管炎）（慢性支气管炎）TGF-纤维化化(慢性阻塞性支气管炎慢性阻塞性支气管炎)成成纤维细胞胞中性粒中性粒细胞胞Tc1细胞胞单核核细胞胞Th1细胞胞CXCL1CXCL8CXCR3CXCR3CXCR2CXCR2CCR2CCR2CCL2CXCL9,10,111.Ichinose M. Allergology International. 2009;58:307-313.2.ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制1,21.Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20172.Hogg JC, et al. Lancet 2004;364(9435):709-721小气道病变（阻塞性支气管炎）慢性炎症导致：小气道结构改变和狭窄（气道纤维化，气道腔粘液栓，气道阻力增加）肺实质破坏（肺气肿）炎症过程导致：肺泡支撑结构丧失弹性回缩力降低气流受限（通过肺功能检测评估）慢阻肺气流受限发病机制1：残障死亡气流受限进行性下降2：从未吸烟或对香烟不敏感50岁时戒烟65岁时戒烟年龄（岁）FEV1（占25岁时数值的百分比）气道炎症导致慢阻肺气流受限进行性发展1. Wedzicha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796.2. Anzueto A, et al. Proc Am Thorac Soc 2007:4:554564.全身性炎症全身性炎症支气管狭窄支气管狭窄水水肿；痰液；痰液呼气性气流受限呼气性气流受限心血管疾病心血管疾病急性加重症状急性加重症状动态性肺性肺过度充气度充气气道炎症气道炎症发生生气道炎症加气道炎症加剧诱发因素因素（细菌、病毒、菌、病毒、污染等）染等）慢阻肺急性加重机制：慢阻肺急性加重机制：慢性炎症基慢性炎症基础上上发生的急性生的急性炎症加重炎症加重2气道炎症加剧导致慢阻肺急性加重诊断和初始评估 更新解读GOLD2017慢阻肺诊断的更新GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD症状呼吸困难慢性咳嗽慢性咳痰危险因素宿主因素（如遗传因素、先天/发育异常等）吸烟职业室内外空气污染肺功能检查：确立诊断必需吸烟是最常见的影响慢阻肺发生、发展的危险因素，除了吸烟、室内外环境和职业因素外，还增加遗传因素、先天/发育异常等宿主因素。慢阻肺的诊断标准仍未变，即基于临床因素进行肺功能检测，若支气管舒张剂后FEV1/FVC70%即可确诊慢阻肺。GOLD2017综合评估工具的更新GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD肺功能检查确诊慢阻肺评估气流受限程度评估症状/急性加重风险吸入支扩剂后FEV1/FVC0.7FEV1%预测值急性加重史症状2或1次导致住院0或1（未导致住院）慢阻肺ABCD评估工具的更新是GOLD2017报告更新要点之一，修订后的评估工具将症状和急性加重单独作为ABCD分组依据，而将肺功能从评估工具中独立出来。肺功能分级和ABCD分组单独评估更有助于个体化治疗推荐ABCD评估工具和肺功能分级分开之后，AD组用来评估症状和急性加重病史的程度（即ABCD分组），数字14级用来评估气流受限程度（即肺功能分级）。GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD肺功能分级和症状及急性加重病史的评估分开更能凸显各自的作用，从而使治疗方案的推荐更加准确。GOLD2017:急性加重史是评估急性加重风险的最佳指标1,21. GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD2. Hurst JR, et al. NEJM 2010;363:1128-1138第一年第二年无急性加重1次急性加重2次急性加重n=36180% (n=289)一项分析研究共纳入2138例慢性阻塞性肺疾病患者，根据患者病情分为不容阶段，随访3年，主要考察急性加重的发生频率和严重程度。既往1年内频繁出现急性加重的患者，第二年再次发生急性加重的比例高达80%GOLD2017：肺功能检查在慢阻肺总体管理中的作用GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD制定治疗决策特定情况下药物选择（比如：肺功能水平和症状水平相矛盾）考虑其他诊断，当症状和气流受限程度不成比例）非药物治疗（比如：介入治疗）识别肺功能快速下降用于预后随访评估评估气流受限严重程度诊断预防和维持治疗的证据支持 更新解读GOLD2017：增加预防策略内容，强调慢阻肺患者需要维持治疗GOLD2016 第三章治疗选择GOLD2017 第三章预防和维持治疗的证据支持GOLD2017报告增加了慢阻肺预防策略的内容，并进一步强调慢阻肺患者需要维持治疗。戒烟对慢阻肺自然史可产生最大的影响作用，应充分重视戒烟在慢阻肺预防中的重要地位。戒烟是核心关键GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD2017：药物治疗选择遵循个体化治疗原则联合支气管舒张剂（1）LABA/LAMA联合治疗较单药治疗可增加FEV1和减少症状（证据级别A）（2）LABA/LAMA联合治疗较单药或ICS/LABA治疗可减少急性加重（证据级别B）GOLD2017报告也同时明确指出，大多数LABA/LAMA联合治疗研究的入组人群是急性加重发生率较低的患者，由此提示LABA/LAMA对于频繁急性加重的患者没有足够的医学证据。减少症状，减少急性加重率和严重度，改善运动耐量和健康状况药物治疗的作用遵循个体化治疗原则：症状严重程度、急性加重风险、药物的副反应、合并症、药物的可及性和治疗费用、患者对药物的治疗反应、患者对吸入装置的偏好药物类别的选择GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD主要更新点GOLD2017：单独提出了抗炎药物的小结内容GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD与LABA联合治疗比单药使用能改善中重度慢阻肺患者的肺功能和健康状态，并降低急性加重（A类证据）。ICS/LABA/LAMA三联治疗相比单用LAMA或ICS/LABA可改善肺功能，症状，健康状态及急性加重（A类证据）。规律使用ICS可增加肺炎风险，尤其对重症患者（A类证据）。吸入激素ICS长期使用口服激素副作用巨大（A类证据），没有获益（A类证据）。口服激素对于慢支炎，重度到极重度慢阻肺患者和有急性加重史的慢阻肺患者，PDE4改善肺功能并减少中重度急性加重（A类证据），对于那些已经在使用ICS/LABA联合制剂的患者也可以改善肺功能并减少急性加重（A类证据）。PDE4长期使用阿奇霉素和红霉素治疗减少一年内急性加重（A类证据）。阿奇霉素治疗与增加细菌耐药（A类证据）及听力障碍发生率相关（B类证据）。抗生素规律使用NAC和羧甲司坦在特定人群可降低急性加重风险（B类证据），没有获益（A类证据）。粘液溶解剂和抗氧化剂白三烯调节剂的作用在慢阻肺患者中没有足够的验证。其他抗炎药物GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD2017报告告对ICS/LABA联合治合治疗的推荐意的推荐意见：在 有 急 性 加 重 史 的 中 度 至 极 重 度 慢 阻 肺 患 者 中 ，ICS/LABA联合治疗相比二者单药治疗，可更好改善肺功能和健康状态，并减少急性加重。（A类证据）。ICS/LABA/LAMA三联治疗相比单用LAMA或ICS/LABA，可更好改善肺功能、症状、健康状态和减少急性加重。（A类证据）。GOLD2017：ICS/LABA推荐用于有急性加重史的中度至极重度慢阻肺患者慢阻肺稳定期管理 更新解读GOLD2017:ABCD分组推荐方案进行初始治疗，随后根据个体化的症状和急性加重风险评估，进行升级和/或降级治疗GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD值得注意的是，对于于C和和D组患者的治患者的治疗推荐意推荐意见缺少直接缺少直接证据支持的据支持的。当有其他可用数据支持的情况下，将对这些推荐意见进行重新评估。LABA/LAMA相关研究纳入患者绝大多数1年内AE2次LABA/LAMA相关研究纳入的患者患者类型一：l过去1年无急性加重患者类型三：l过去1年急性加重2次患者类型二：l过去1年急性加重1次GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD2017：含：含ICS/LABA的治的治疗方案方案对于于有急性加重史的患者仍然十分重要有急性加重史的患者仍然十分重要GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD 2017：对于有急性加重史的患者，除了给予长效支扩剂适当治疗外，可考虑ICS联合LABA长期治疗（证据等级A）“对于于D组患者，患者，“若接受若接受LABA/LAMA治治疗仍仍发生急性加重，生急性加重，建建议升升级为三三联治治疗（ICS/LABA/LAMA）。”对于于C组患者，患者，”若若存在持存在持续急性加重急性加重，则添加一种添加一种长效支气管舒效支气管舒张剂（LABA/LAMA）或）或联合合LABA和和ICS治治疗可能可能获益。益。BAICS/LABA在D组初始治疗人群1血嗜酸性粒细胞血嗜酸性粒细胞（EOS）计数高）计数高也被认为是支持也被认为是支持使用使用ICS的一个的一个指标指标具有哮喘具有哮喘-慢阻慢阻肺重叠综合征肺重叠综合征（ACOS）病史）病史和和/或临床表现或临床表现提示提示ACOSGOLD2017：ICS/LABA在D组初始治疗人群研究结果发现血EOS的作用包括2：在有急性加重史的患者中作为急性加重风险的生物标志物可预测ICS预防急性加重的作用目前关于EOS仍存在争议，未来尚需开展前瞻性临床试验，进一步验证血EOS预测ICS疗效的作用，确定可用于临床实践的血EOS预测急性加重风险的临界值11.GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD2.Watz H, et al. Lancet Respiratory Medicine, 2016, 4(5):390-398.急性加重管理 更新解读慢阻肺急性加重的定慢阻肺急性加重的定义GOLD2016报告：”是一种急性事件，特征为患者的呼吸道症状加重，症状症状变化程度超化程度超过日常日常变异异，且导致药物治疗方案的改变。“2GOLD2017报告：“呼吸道症状的急性加重，导致额外的治疗。1主要治疗目标减轻当前急性加重的负面影响预防急性加重再次发生GOLD2017报告明确提出，“在慢阻肺急性加重患者出院前，就应尽早开始维持药物治疗。在急性加重后，即应开始预防急性加重的适当治疗措施。药物治疗短效支气管扩张剂作为起始治疗糖皮质激素的应用可以改善肺功能和缺氧情况，缩短恢复时间和住院时间抗生素的应用可以缩短恢复时间，降低早期复发风险、治疗失败率和住院时间考虑到茶碱的副作用，不推荐在急性加重期应用茶碱类药物1.GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD2.GOLD 2016 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD2017：慢阻肺急性加重后，应尽早开始维持药物的治疗GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPDGOLD2017：急性加重出院后应早期随访，定期随访确保患者恢复至稳定期，并评估患者的症状、肺功能、采用多维之指标如BODE指数评估预后、血氧饱和度和血气分析有助于判断是否需要长期氧疗。进一步随访：出院后3个月全面评患者出院时的治疗，如是否需要长期氧疗、是否需要调整抗生素和激素治疗等。早期随访：出院后1个月内干预种类干预方法支气管扩张剂LABAsLAMAsLABA+LAMA含激素的治疗方案LABA+ICSLABA+LAMA+ICS抗炎（非激素）罗氟司特抗感染药物疫苗长期大环内酯类粘液调节剂N-乙酰半胱氨酸羧甲司坦其他戒烟康复肺减容注：LABA：长效2受体激动剂；LAMA：长效胆碱能拮抗剂；ICS：吸入糖皮质激素预防慢阻肺急性加重的干预措施慢阻肺和合并症 更新解读GOLD2017:合并症并不改变慢阻肺原有治疗方案，但同时应治疗合并症Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2017心血管疾病是最常见和最为重要的合并症。骨质疏松和抑郁症也是重要合并症，常与健康状况不佳和疾病预后差有关，但经常被漏诊，需要临床医生关注。肺癌常常与慢阻肺并存，是患者死亡的主要原因。这些合并症都很常见，可增加慢阻肺患者的死亡率，降低患者的生活质量和预后，并可增加急性加重高风险。合并症的存在并不改变慢阻肺原有治疗方案，但同时应按照标准治疗合并症。CONTENTS目目录录GOLD2017诊疗策略更新要点01思考：结合诊疗策略更新，如何为中国患者制定个体化的治疗策略？02中国慢阻肺患者的疾病特征1.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（修订版）.黎志成等.现代诊断和治疗.2012;23(5):450-451.2.黎志成等.现代诊断和治疗.2012;23(5):450-451.引起慢阻肺的重要诱因1我国对7个地区20245名成年人进行调查,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%1中国人群面临多重慢阻肺危险因素基层医疗体系仍不够完善社会经济地位吸烟空气污染生物燃料烟雾误诊率漏诊率21.60%21.80%22.00%22.20%22.40%22.60%22.80%23.00%22.92%22.09%中国的基层医疗体系仍不够完善，慢阻肺误诊率、漏诊率高21.孙丽娜等-中华医学杂志2015;95(8):570-5762.AgustiA,etal.EurRespirJ.2013;42(5):1391-401一项在全国11家三级医院门诊连续就诊的749例慢阻肺患者中进行的回顾性调查。中国患者C、D组患者比例：81.6%1中国慢阻肺患者病情较重C、D组比例高西方患者C、D组比例：47%24项国外研究采用现有研究队列，探讨按GOLD评估标准得出的4个分级患者人群的变异性和/或与临床结果的关系。病情较重的C、D组患者中，以D组患者占多数本研究纳入4484位慢阻肺患者，所有患者吸烟史10包年，FEV1/FVC0.7。依据GOLD2011ABCD评估工具对患者进行分组HanMK,etal.LancetRespiratoryMedicine,2013,1(1).慢阻肺患者分组情况中国慢阻肺患者每年中位急性加重达3次1.陈亚红等，中华结核和呼吸杂志，2010；33（10）：750-7532.Sam Lim et al. Asia Pacific Family Medicine (2015) 14,4: 1-11 全国慢阻肺患者治疗状况与自我认知的多中心调查显示1中国慢阻肺患者过去1年平均急性加重次数2次（1-3次）亚太地区慢阻肺影响调查研究显示2中国慢阻肺患者过去1年中位急性加重次数达3次针对中国慢阻肺患者的疾病特征，结合GOLD2017全球策略，如何为患者提供个体化治疗方案？ICS减少急性加重的作用：来自ICS/LABA临床试验的Meta分析1.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2013;8CD0068262.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9;CD006829ICS/LABAvs.ICS1ICS/LABAvs.LABA2RR=0.8795%CI:0.80-0.94RR=0.7695%CI:0.68-0.84急性加重相对减少（%）6项试验，n=56019项试验，n=9921一项Meta分析中，共纳入14项随机、双盲研究的11794例重度慢阻肺患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与LABA单一成分治疗成人慢阻肺患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎2。一项Meta分析中，共纳入15项随机、双盲研究的7814例慢阻肺患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与ICS单一成分治疗成人慢阻肺患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎1。Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919次/患者/年*布地奈德/福莫特罗与单用福莫特罗相比 ，显著降低慢阻肺急性加重发生率*P0.05*p0.001注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）一项为期12个月、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例气流受限程度为GOLDIII/IV级，且既往2-12个月有1次需口服激素和/或抗生素治疗的急性加重史的门诊慢阻肺患者，在两周筛选期给予强的松龙30mgqd和福莫特罗9gBid，然后被随机分配接受布地奈德/福莫特罗160/4.5g2吸Bid（n=254)，布地奈德200g2吸Bid（此为标示剂量，有效剂量为160g2吸Bid）（n=257)，福莫特罗4.5g2吸bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次急性加重时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响2。一项真实世界研究中，纳入美国HealthCoreIntegratedResearchEnvironment中心报告的40岁的、接受布地奈德/福莫特罗或噻托溴铵初始治疗的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），随访12个月，评估其急性加重发生风险。通过倾向得分匹配法对患者的人口统计学特征和慢阻肺疾病严重度进行匹配，最终每组各包括1198例患者。主要终点为至首次AECOPD时间，次要终点包括AECOPD率、医疗资源使用情况和治疗费用。TrudoF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2015;10:2055-66.随访（天）无急性加重概率相关风险降低22%与噻托溴铵初始治疗相比，布地奈德/福莫特罗与更少的急性加重风险相关主要终点：至首次急性加重时间总体研究人群（合并或不合并哮喘）主要终点：至首次急性加重时间亚组人群（不合并哮喘）HR=0.830.72,0.96,P=0.011即布地奈德/福莫特罗组中以往无哮喘诊断的患者，至首次急性加重时间比噻托溴铵组显著延长108天，急性加重风险降低17%总体慢阻肺急性加重率慢阻肺相关住院率慢阻肺相关急诊就诊率慢阻肺门诊或诊所就诊/使用口服糖皮质激素/或使用抗生素P0.001P=0.165P=0.014P=0.004n=1,198n=1,198与噻托溴铵初始治疗相比，布地奈德/福莫特罗与更少的慢阻肺急性加重率及相关就诊率相关TrudoF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2015;10:2055-66.一项真实世界研究中，纳入美国HealthCoreIntegratedResearchEnvironment中心报告的40岁的、接受布地奈德/福莫特罗或噻托溴铵初始治疗的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），随访12个月，评估其急性加重发生风险。通过倾向得分匹配法对患者的人口统计学特征和慢阻肺疾病严重度进行匹配，最终每组各包括1198例患者。主要终点为至首次AECOPD时间，次要终点包括AECOPD率、医疗资源使用情况和治疗费用。总 结在临床实践中，针对不同患者的病情进行个体化治疗十分重要，需要将GOLD诊治策略与中国临床的实践结合起来。中国慢阻肺COPD发病率高，C、D患者组比例高1，每年的中位急性加重达3次2；ICS/LABA有效减少急性加重风险与噻托溴铵初始治疗相比，布地奈德/福莫特罗与更少的急性加重风险相关3；单用福莫特罗相比 ，显著降低慢阻肺急性加重发生率41.孙丽娜等-中华医学杂志 2015;95(8) :570-5762.Sam Lim et al. Asia Pacific Family Medicine (2015) 14,4: 1-11 3. Trudo F, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2055-66.4. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919