研究背景研究背景 反应设计及创新之处反应设计及创新之处 实验及讨论实验及讨论 结论结论 展望展望 选题意义选题意义选题意义选题意义 不对称催化C-C键形成是有机化学中最具有挑战性的领域之一，通过单一反应形成C-C键形成的同时，构建多个手性中心，是近年来合成领域研究的主题。 不饱和醛酮化合物与硝基乙烯化合物的不对称Michael 加成反应是一个实现这一目标的理想反应之一。研究背景研究背景 2004年，Takemoto小组报道了有机催化剂催化的硝基烯化合物与不饱和酮酸酯的不对称的串联的Michael加成反应。该反应以串联的Michael加成反应合成出含有多个手性中心的产物，但只得到中等的ee（85-92%）和产率（63-87%），且反应的底物只报道了4个,底物类型较少。 2006年Dieter Enders小组在Nature上发表了利用手性脯氨酸类催化剂催化醛，不饱和醛与硝基乙烯化合物三组分串联的Double Michael加成与Adol缩合反应。反应也取得非常好的结果，ee值均大于99%,且反应的底 物类型较多。Cat： 手性脯氨酸衍生催化剂 在近年来已被广泛地应用于催化醛类化合物与硝基烯化合物的不对称Michael 加成反应。基本的反应机理都是利用催化剂与醛类化合物形成手性的烯胺，活化羰基a-位的同时控制反应的立体化学。 我们设想手性脯氨酸衍生催化剂也能催化不饱和酮酸酯与硝基烯化合物的不对称串联的Michael加成反应。Cat： 反应设计与创新之处反应设计与创新之处实验及讨论实验及讨论不饱和不饱和-羟基酯的合成羟基酯的合成不饱和不饱和-酮酸酯的合成酮酸酯的合成手性有机催化剂手性有机催化剂Diphenylprolinol sily ether的合成的合成手性有机催化剂手性有机催化剂 Pyrrolidine-Thiourea的合成的合成Diphenylprolinol sily ether催催化化硝硝基基乙乙烯烯化化合合物物与与不不饱饱和和酮酸酯的不对称的串联的酮酸酯的不对称的串联的Michael加成反应加成反应 初探初探Pyrrolidine-Thiourea催化硝基乙烯化合物与不饱和酮酸酯催化硝基乙烯化合物与不饱和酮酸酯的不对称的串联的的不对称的串联的Michael加成反应加成反应 初探初探不饱和不饱和-羟基酯的合成羟基酯的合成反应式反应式： 在无水无氧的这一苛刻的实验条件下，我们成功合成出了不饱和-羟基酯，并且产率达到81%。不饱和不饱和-酮酸酯的合成酮酸酯的合成反应式氧化剂氧化剂：IBX，DMP，Jones试剂IBX氧化反应式DMP氧化反应式Jones试剂氧化反应式Jones试剂由CrO3与稀硫酸制得氧化结果比较 采用IBX,DMP氧化剂时，在后处理过程中需要加入碱除掉氧化过程的副产物，但不饱和-酮酸酯中有一个活泼的-H，对碱敏感，在后处理过程中采用NaHCO3处理副产物时，不饱和-酮酸酯也一并被处理掉。但不用NaHCO3处理时，副产物在柱层析时很难与产物分开，产物的纯度较低。 采用Jones试剂氧化，后处理过程中不需要用碱处理，且TLC监测反应时，我们发现只有一个产物点，所以我们采用乙醚为洗脱液进行快速的柱层析纯化得到中等产率且纯度较高的不饱和-酮酸酯。 故我们采用Jones 试剂为氧化剂合成不饱和-酮酸酯。Diphenylprolinol sily ether 的合成的合成反应式反应式： 通过上述一步反应我们成功得到了手性有机催化剂Diphenylprolinol sily ether，产率达到85%，并且提出了完整的合成方案。手性硫脲催化剂的合成反应路线：我们从L-proline出发经过六步反应得到了目标产物，总的产率有60%。Diphenyl prolinol Sily ether催化硝基乙烯化合物与不催化硝基乙烯化合物与不饱和酮酸酯的不对称的串联的饱和酮酸酯的不对称的串联的Michael加成反应初探加成反应初探反应式反应式：Solvent：CH2Cl2，THF，toluene，DMF结果与讨论很可惜，反应三天后，TLC没有监测到有新点出现，原料仍大量存在，反应没有进行。实验结果与预期的目标不一致，可能原因有实验结果与预期的目标不一致，可能原因有 ： 不饱和酮酸酯存在一个活泼的-H，不稳定，在储存或反应过程中可能发生自身的Michael 加成反应或转化为其他的化合物，这些杂质对反应有一定的影响。 催化剂中的仲胺易与合成反应中产生的副产物CF3SO3H结合，形成有机盐从而失去催化活性，影响催化效果。 反应可能需要加入活化剂 。 针对上述可能存在的原因，我们做了一些改进：针对上述可能存在的原因，我们做了一些改进：原料现制现用，即将刚制备好的原料立即用于催化反应中。 使用饱和NaHCO3溶液 对CF3SO3H进行了中和。加入HOAc活化反应。 根据上述方案，我们也做了一些实验，但实验过程中反应仍然没有进行。为此，我们做了进一步的分析，觉得主要的原因在于： (S)-(-)-,-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether对酮类化合物的催化活性不高。目前基本上没有文献报导过(S)-(-)-,-Diphenylprolinol Trimethylsilyl Ether催化酮类化合物与硝基烯的不对称Michael加成反应。 实验结果实验结果: 反应2d后虽然仍有大部分原料存在，但在TLC监测时我们发现了新的化合物点。因产物的量很少，只有几毫克，NMR谱图不清晰，但我们可以大概的看出此化合物可能是目标产物。手性硫脲催化剂有一定的催化作用。 手性硫脲催化剂催化不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的Michael 加成反应初探推测机理：推测机理： 手性硫脲催化剂在与不饱和酮酸酯形成手性烯胺的同时，与硝基苯乙烯形成氢键，固定并活化硝基苯乙烯，提高反应的速度和立体选择性。结论结论 我们成功合成出了不饱和酮酸酯与手性有机催化剂，并研究了有机催化剂催化不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应。 通过初步的研究我们发现手性脯氨酸类催化剂对不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应的催化活性不高，反应基本上没有进行。虽然反应程度不高，但手性硫脲催化剂对不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的串联的Michael加成反应有一定的催化作用。 展望展望 鉴于上述实验过程中出现的问题，今后我们将继续探索手性硫脲催化剂催化不饱和酮酸酯与硝基烯的不对称的Michael加成反应 。同时变换不饱和酮酸酯为不饱和醛酮类化合物，分别利用手性硫脲催化剂和手性脯氨酸类催化剂催化此类化合物与硝基烯的不对称的Michael加成反应。 衷心感谢王永强老师在我本科论文期间，在学术上给予的指导和帮助 。衷心感谢实验室里的王磊磊师兄，肖国志，辛苑，林锐标等同学，谢谢他们在实验过程中给予的帮助和支持。诚挚感谢创新化学实验与研究基金项目对本项目的资助！谢谢大家!