第四第四节下丘下丘脑与垂体激素与垂体激素凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为统称为细胞间信息物质细胞间信息物质。蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）一氧化氮细胞间信息物质分类局部化学介质(旁分泌信号paracrinesignal)激素(内分泌信号endocrinesignal)神经递质(突触分泌信号synapticsignal)有一些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号（autocrinesignal）,如一些癌蛋白。有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。局部化学介质：局部化学介质：体内某些细胞能分泌一种或数种化学介质，如生长因子、细胞生长抑素、一氧化氮和前列腺素等。特点特点：不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞。一般作用时间较短（除生长因子外）。激素：激素：由特殊分化的内分泌细胞释放，如胰岛素、甲状腺素和肾上腺素等。特点：通过血液循环到达靶细胞，大多数对靶细胞的作用时间较长。神经递质：神经递质：由神经元突触前膜释放，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等，其作用时间较短。4.1下丘脑与脑垂体调节激素下丘脑位于大脑腹面、丘脑的下方，是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在。下丘脑控制体温、摄食、性欲、口渴、生气、疲劳、以及生物钟。垂体最复杂的内分泌腺脑垂体脑垂体腺垂体 神经垂体远侧部（前叶） 结节部 中间部 神经部漏斗 正中隆起 漏斗柄 后叶腺垂体远侧部远侧部 嗜酸性细胞嗜酸性细胞 嗜碱性细胞嗜碱性细胞 嫌色细胞嫌色细胞生长激素细胞：生长激素细胞：STH STH 催乳激素细胞：催乳激素细胞：PRLPRL促甲状腺激素细胞：促甲状腺激素细胞：TSHTSH促性腺激促性腺激素细胞素细胞促肾上腺促肾上腺皮质激素皮质激素细胞细胞 FSHFSHLHLH女性女性 ICSHICSH男性男性ACTHACTHLPHLPH嗜嗜色色细胞胞中间部滤泡细胞 嗜碱性细胞：黑素细胞刺激素细胞嫌色细胞 结节部毛细血管和门微静脉 嫌色细胞 嗜酸性细胞和嗜碱性细胞MSH腺垂体与下丘脑的关系 v血液供应v关系下丘脑弓状核等神经内分泌细胞释放激素(RH)释放抑制激素 (RIH)垂体垂体门脉门脉系统系统腺垂体远侧部腺细胞 神经垂体 无髓神经纤维：下丘脑视上核，室旁核神经内分泌细胞的轴突神经胶质细胞:垂体细胞赫令体 (Herring body)(Herring body)毛细血管 结构神经垂体与下丘脑的关系：神经垂体与下丘脑的关系：下丘脑和神经垂体在结构和功能上是个整体。v视上核和室旁核是合成激素催产素 (Oxytocin,OTOxytocin,OT) ) 、血管加压素(vasopressin, vasopressin, VP/VP/antidiuretic hormone,ADHantidiuretic hormone,ADH )的部位 ,ADH主要在视上核,OT主要在室旁核产生v神经垂体是储存和释放激素的场所 不需要靶腺就能作用GH是191个氨基酸组成的多肽,含两个二硫键结构与牛、羊、猪的GH结构类似，但有差异生长素的生理作用1）促进躯体生长，加速骨骼生长2）心血管作用，如加强心肌的收缩3) 促进性激素的活力4）免疫系统缺损可能由于GH对淋巴系统兴奋不足5）加速脂肪分解，减少糖的消耗和增加机体对重要无机元素的摄取利用4.1.1生长素(Somatotrophin,GH)及其调节激素与生长激素缺乏无关的治疗多发性硬化症Multiplesclerosis老年人抗衰老（存疑）纤维增生fibromyalgiaCrohnsdiseaseand（溃疡性结肠炎）ulcerativecolitis先天性的矮小idiopathicshortstature运动员的塑身/加强bodybuildingorathleticenhancement(2004雅典奥运开始检测humangrowthhormones)牛生长素可用于奶牛增加牛奶产量GH正常值正常值脐血1050gL新生儿1540gL儿童20gL成人：男2gL女10gL临床意义临床意义增高：垂体瘤（肢端肥大症及巨人症），异位分泌综合征，不敏感性侏儒症，营养不良，肾衰，长期禁食，应激状态，低血糖剧烈活动等。降低：垂体性侏儒症，全垂体功能减退症，肾上腺皮质功能亢进症等。GHRIH能同时抑制胰腺分泌胰岛素与胰高血糖素血糖肝脏葡萄糖胰岛素胰高血糖素胰高血糖素过高：促进肝脏脂酸氧化，将氧化产物羟基丁酸等释放至血内，引起酸中毒，可以采用滴注GHRIH抑制胰高血糖素的分泌GHRIH结构改造D型半胱氨酸抑制胰高血糖素能力比抑制胰岛素强10倍SMS201995：作用：较专一降低血内生长素浓度，皮下给药可治疗肢端肥大及鼻、额、手、足的过分发育4.1.2 促皮质素(corticotrophin，adrenocorticotropic hormone，ACTH )及其释放激素-MSH片断 在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中，ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。 ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏,只能注射.临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平及长期使用皮质激素的停药前后，以防止发生皮质功能不全。由于ACTH易引起过敏反应（临床制剂来自牛、羊、猪垂体），现已少用。 4.1.3促甲状腺素(Thyrotrophin, TSH)及其释放激素(Thyrotropin-releasing hormone,TRH)27万头羊丘脑,得1mg纯品,历时16年10多万头猪丘脑,3mg不纯品TRH我处理了200多万头猪我处理了500万头羊男性和女性都从垂体分泌LH和FSH女性:刺激卵巢内卵泡发育成熟、排卵、黄体形成和黄体功能维持。 男性: 促使睾丸分泌雄激素,产生精子促黄体释放激素LHRH（也称为GnRH）,为LH和FSH的共同释放因子4.1.4 促黄体素(Luteinizing Hormone ,LH)和促卵泡素(follicle-stimulating hormone,FSH)及促性腺激素释放素（GnRH）LH和FSH:其正常值均为530iu/L，当FSH、LH值或LHFSH比值异常，或LH峰缺如，就可影响卵巢上述功能而导致不孕。 FSH40iu/L，即卵巢功能衰竭，犹如绝经后妇女； FSH5iu/L,即垂体功能衰退，则卵巢内卵泡发育无法启动； LHFSH3提示卵巢不能排卵而呈多囊变。LH正常值正常值男623IUL(623gL)女卵泡期530IUL(530gL)排卵期75150IUL(75150gL)黄体期330IUL(330gL)绝经期30130IUL(30130gL)临床意义临床意义增高：原发性性腺功能减退症，卵巢功能衰竭所致闭经，多囊卵巢综合征等。降低：垂体下丘脑病变，闭经乳溢综合征，综合征，精神性厌食，垂体单纯缺乏，青春期延期等。FSH正常值正常值女卵泡期0.72.2gL排卵期1.43.8gL黄体期0.42.1gL月经期0.52.5gL临床意义临床意义增高：原发性性腺功能减退症，卵巢或睾丸发育不良，慢性乙醇中毒，绝经后等。降低：垂体前叶功能减退症，精神性厌食，前列腺癌，镰状红细胞性贫血，慢性消耗性疾病等。两种调节机制：LH主要作用于睾丸间质细胞，而FSH主要作用于生精细胞和支持细胞。LH又叫间质细胞刺激素(ICSH)。是因为，由垂体分泌的LH经血液循环到达睾丸后，与间质细胞膜上的LH受体相结合，从而引发间质细胞合成睾酮。睾酮经分泌入血液循环后，主要从三个方面起作用：一是直接与靶器官的睾酮受体结合，促进蛋白质合成；二是经5-还原酶作用而转化为双氢睾酮；三是经芳香化酶作用而转化为雌激素。另外还有其他一些作用途径。如果垂体分泌LH不足，则睾丸间质细胞萎缩，睾酮合成减少。血液中的睾酮和雌激素水平可反馈性地控制腺垂体分泌LH的能力和下丘脑分泌GnRH的能力。LH和FSH调节精子的生成FSH作用于生精细胞和支持细胞，启动生精过程；FSH可刺激支持细胞分泌雄激素结合蛋白（androgenbindingprotein,ABP，ABP可与睾酮和双氢睾酮结合，从而提高二者在睾丸微环境中的局部浓度，有利于生精过程；另外，FSH还可使支持细胞中的睾丸酮经芳香化酶的作用而转变为雌二醇，雌激素可能对睾酮的分泌有反馈调节作用，使睾酮分泌控制在一定水平。直接注射睾酮并不能反馈性控制FSH的分泌，反馈性控制FSH主要是靠睾丸分泌的抑制素(inhibin)，抑制素可使垂体失去对下丘脑分泌的GnRH的反应性，从而反馈性地抑制垂体FSH的分泌。LH/FSH的超级激动剂LuteinizingHormone-ReleasingHormoneReceptorAntagonistJ. Med. Chem. 2006,49, 3809-3825促性腺激素释放激素GnRH（Gonadotropin-releasinghormone，LHRH）抑制剂Degarelix地加瑞克，晚期前列腺癌治疗药，2008年12月24日FDA批准；期临床研究显示，本品降低睾酮浓度的效果至少可与亮丙瑞林储库型控释注射剂（LupronDepot）相媲美，而且降低睾酮浓度在统计学上显著快。在治疗的第3日，本品组96达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组效果为0。第14日，本品组99达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组为18。安斯泰来推出前列腺癌新药Gonax,2012年10月安斯泰来(Astellas)宣布,在日本推出Gonax(Degarelex醋酸酯),该药是一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体阻断剂,通过皮下注射,用于前列腺癌治疗。Gonax能够抑制GnRH(由下丘脑产生)与特异性受体的结合,从而抑制睾酮的产生,最终控制前列腺癌的生长。Gonax在日本上市许可申请的获批,是基于一项在日本开展的I期和II期、以及日本以外开展的III期临床试验的数据。研究数据表明,从给药的第三天起,Gonax能够保持血液中睾酮水平低于阉割水平,并在整个治疗期间清除睾丸激素流(testosteroneflow)。此外,研究中Gonax也表现出了令人满意的安全性。Abarelix阿巴瑞克，德国上市2004年美国FDA批准促卵泡素（follitropin）注射用药装置（商品名：FollistimAQCartridge）上市。该品是美国首个批准的预填充、预混合溶液的促卵泡素制剂，解除了病人原先需用1个或多个药瓶的麻烦。本品设计仅与新颖的笔型给药器FollistimPen合用，后者促进准确释放预先混合的促卵泡素个性化注射剂量，高度有效、广泛用于生育处方用药。由于药物已经混匀和病人仅拨动准确剂量刻度即可，此新颖的释放促卵泡素方法使给药过程更为平稳。而且，微针和小容量药液使病人容易耐受。在促排卵药物中尿促性素（HMG）是最有效的药物之一，自上世纪60年代开始应用于临床，由于生产工艺技术复杂，世界上仅有少数国家生产。HMG类药物研究经历了三代产品:第一代产品即HMG。第二代是纯促卵泡激素（FSH），即是将HMG中的大部分LH活性成分去掉，自上世纪80年代开始应用，国外产品有metrodin，是瑞士serono公司产品，该产品于1993年在中国注册销售，但是价格极为昂贵。第三代为高纯FSH（metrodin-HP），其特点为产品均一性好，质量稳定，其因为排除了杂蛋白的干扰，临床疗效稳定，且可皮下给药，国外于上世纪90年代应用于临床，产品有Bravelle、metrodin-HP，因其工艺技术复杂，世界上仅有瑞士SERONO和IBSA两家公司生产。自上世纪90年代中，FSH的基因重组产品（rFSH）也开始用于临床，其特点是仅含氨基酸结构，产品纯度大于95%，活性和临床疗效与高纯FSH相同，同属第三代产品，但因临床安全性评价时间短，在亚洲的日本、韩国等国家受到抵制，因为人们更倾向使用天然的促性腺激素。2004欧盟委员会批准雪兰诺（Serono）公司的促卵泡素（follitropin）注射用预填充笔（商品名：Gonal-f）上市，用于治疗不孕不育证。填充促卵泡素的Gonal-f系一人重组促卵泡素，与人体内的自体促卵泡素结构相同。为了使不孕不育病人治疗更容易和剂量更准确，新Gonal-f预填充笔进行了专门的设计，有3种剂量规格：300IU/0.5ml（22g/0.5ml）；450IU/0.75ml（33g/0.75ml）；900IU/1.5ml（66g/1.5ml）。这是该药首个容易使用的笔型注射器，将最恒定的促卵泡激素(FSH)疗效与对每一病人诱导排卵和辅助生殖技术灵活的个性化剂量相结合。本品适用于以柠檬酸氯米芬治疗无效妇女的排卵停止；辅助生殖技术刺激排卵过度病人生成多卵泡；与黄体激素制剂合用刺激卵泡激素和黄体激素严重缺乏病人的产生卵泡；刺激生殖或后天性促性腺激素分泌不足的性腺功能减退证男性生成精子。催乳素约为200个氨基酸组成的多肽, 功能为促进泌乳及乳房正常发育。高剂量催乳素会诱发乳癌。4.1.5催乳素(Prolactin,PRL)及其抑放激素泌乳下丘脑垂体轴肿瘤正常催乳素抑放激素多巴胺受体拮抗剂如一些精神病药物促进催乳素分泌2-溴-麦角隐亭(多巴胺受体激动剂)闭经妇女恢复生育能力PRL正常值正常值男：成人20gL女：卵泡期23gL黄体期540gL妊娠期13月80gL46月160gL79月400gL临床意义临床意义增高：重体瘤，闭经乳溢综合征，某些下丘脑垂体病变，精神性厌食，多囊卵巢综合征，肾衰，异位分泌综合征等。（1）由垂体中间部分泌，故又名中间素。（2）人类垂体中细胞可分泌黑素细胞刺激激素（MSH），这种激素能促进黑素细胞增殖，功能增强，使皮肤色调加深；有促进皮肤黑色素细胞合成黑色素和使其弥散，从而加深肤色的作用。在人体内的其它作用尚不十分明确4.1.6 促黑细胞素(melanocyte-stimulating hormone , MSH)及其抑放激素（3）皮质类固醇激素能抑制垂体分泌MSH和ACTH，故可使皮肤色素减退；（4）妇女的皮肤往往在经期时色素加深，因为黄体酮可引起MSH样物质分泌，妊娠、肝功能受损时雌激素分解减少而使皮肤色素增加，表明性腺激素对黑素形成有一定影响； （5）甲状腺素可抑制垂体分泌MSH；（6）巯基化合物特别是谷胱甘肽能抑制酪氨酸酶活性，巯基显著减少导致色素生成增多，长期使用二巯基丙醇BAL、胱氨酸等含巯基的药物可使皮肤色素减轻；（7）紫外线可使巯基氧化，使黑素细胞增加，黑素生成和移送加快而使皮肤颜色变深；（8）在黑素形成的生化反应中，维生素C可以使多醌还原成多巴，阻止多巴醌氧化成多巴色素，从而减少色素形成。松果腺（脑上腺）淡红色，椭圆，形似松果，位于丘脑上后方胼胝体后尾下，有一柄与第3脑室后顶相连。松果体长约1厘米，童年期较发达，7岁后开始逐渐萎缩，成年后不断有钙盐沉积（在x线照片上可以看到）。具有以下生理功能：（1）分泌褪黑素，抑制垂体促卵泡激素和黄体生成素的分泌，并分泌多种具有很强的抗促性腺激素作用的肽类激素，从而有效地抑制性腺的活动和两性性征的出现。若松果体受到破坏，则会出现早熟和生殖器官过度发育。（2）分泌低血糖因子，其作用时间比胰岛素长，可达24小时。（3）松果体的活动显示出明显的周期性，一昼夜中褪黑素的分泌量随光照而减少，随黑暗而加多，据研究这可能影响睡眠和醒觉等活动。此外，松果体的活动还呈现月、季、年的周期。褪黑素起着明显的抑制生殖机能的作用。冰岛：褪黑素被认为是冬季忧郁症的祸首，该国每年在11月至第二年3月，就有高达11%的人口患有冬季忧郁症，患者多感倦怠无神，对周围事物漠不关心，自杀人口较多。岛科学家卡拉多特尔研究发现，这些忧郁症患者体内所分泌的褪黑素的含量比正常人多出2.4倍。英国国防部赞助的试验证实褪黑素不仅不能治疗失眠，反而对人体有害威廉姆斯内分泌学2001年英文版218页上对“褪黑素在人体的作用”做了详细阐述：“在美国，通过各种书刊和媒体褪黑素已成为公众的焦点，然而至今没有任何一个医生的处方证实其功能有效。人们对褪黑素感兴趣的是，它被传在人们和啮齿类动物在抗衰老、抗癌、心血管疾病和提高免疫力方面有着有益的影响。”在最后，文章总结称：“褪黑素能够抗衰老的主张仅仅只是在缺乏褪黑素遗传因素白鼠的研究上，而白鼠的松果体丝毫没有用处。因为没有对比实验，除了在睡眠方面的影响外，褪黑素在其他方面的功能尚不能确定。很遗憾，这种被人们拥戴的激素的生物功效尚缺乏支持性研究。”褪黑素受体激动剂Melatoninreceptoragonist褪黑素受体存在人体中存在两种亚型：MTI和MT2褪黑激素或者褪黑素受体激动剂都与这两种受体同时作用2005年第一个褪黑素受体激动剂Ramelteon被美国FDA批准，用于失眠症（Insomnia）的治疗2009年Agomelatine（MT1和MT2的激动剂，5HT2C的拮抗剂）在欧洲批准上市，用于治疗抑郁2010年Tasimelteon完成期临床，用于治疗非24小时睡醒周期障碍Non-24-hoursleep-wakedisorder(Non-24)。同年被FDA批准为孤儿药。Ramelteon，TakedaAgomelatine，ServierTasimelteon，BMS4.1.7加压素（抗利尿激素）ADH和催产素由下丘脑合成，神经垂体贮存和释放。两种结构相似（只有两个氨基酸残基不同）而作用不同的九肽。加压素：能促进血管平滑肌的收缩，使血压升高，但在生理条件下，它在血中的浓度并不足以引起血压升高。抗利尿作用是由于它与肾集合管管膜上的受体结合后，可改变膜的构型，形成“水通道”，促进水分子的重吸收，减少排尿，可做为药物治疗尿崩症和夜尿症。加压素参与记忆过程。加压素的分泌主要受血浆晶体渗透压和血容量的影响，强烈的精神刺激和疼痛等外界刺激也可经中枢神经系统使加压素分泌增多。ADH加压素正常值正常值1.01.5ngL临床意义临床意义增加：分泌不适当综合征，急性间发性卜琳病，脑肿瘤，脑血管病，充血性心衰，妊娠毒血症，某些颅内感染等。降低：中枢性尿崩症。调节自主神经系统,也能调节脑部其他主管情绪和社会行为区域的活动，例如杏仁核。催产素则促使子宫和乳腺平滑肌收缩，起催产和促进排乳的作用。在对行为的影响方面，促进遗忘，恰与加压素相反。催产素的分泌则主要受吸吮乳头引起的射乳反射和产道所受到的机械刺激的影响。催产素Oxytocin给大草原田鼠的大脑注入催产素后发现，它们结成一夫一妻的速度比通常情况更快。注入抑制催产素反应器的化学物质，阻断这种激素的分泌。结果，大草原田鼠的生活方式发生了变化：它们胡乱交配，没有持久的伴侣。Oxytocinincreasesgazetotheeyeregionofhumanfaces.Biol.Psychiatry.2008,63(1):3-5.催产素能够激起母亲哺育孩子的責任，使孩子在很多年中都能得到母亲的关爱。爱情激素-坠入爱河的情侣体内催产素含量高于常人信任激素-向鼻腔喷入催产素,能使人更加信任他人Kosfeld,M.etal.Oxytocinincreasestrustinhumans.Nature435,673-676(2June2005)|doi:10.1038/nature03701OxytocinincreasesgenerosityinhumansPLoSOne.2007,2(11),e1128最新研究表明催产素能使人克服羞怯，增加自信，增强社交愿望，改变自闭症症状。PNAS，2011，谢谢观赏！2020/11/567