流行病学实验研究流行病学实验研究 experimental epidemiology实验流行病学是通过比较给予干预措施后的实验组人群与对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。又称为干预研究干预研究(intervention study)流行病学实验流行病学实验(epidemiological experiment)概念及别称概念及别称观观察察是是指指对对自自然然现现象象或或过过程程的的“袖手旁观袖手旁观”。实实验验是是在在一一定定条条件件下下，研研究究者者有有意意改改变变一一个个或或多多个个因因素素，并并前前瞻性地观察其效应的研究。瞻性地观察其效应的研究。第一节第一节 概概 述述一一、实验的概念实验的概念实验流行病学定义实验流行病学定义指指将将来来自自同同一一总总体体的的研研究究人人群群随随机机分分为为实实验验组组和和对对照照组组，研研究究者者对对实实验验组组人人群群施施加加某某种种干干预预措措施施后后，随随访访并并比比较较两两组组人人群群的的发发病病( (死死亡亡) )情情况况或或健健康康状状况况有有无无差差别别及及差差别别大大小小，从从而而判判断断干干预预措措施施效效果果的的一一种种前前瞻性、实验性研究方法。瞻性、实验性研究方法。 第一节第一节 概概 述述n n二 流行病学实验的历史回顾 18181818世纪世纪世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind James Lind James Lind James Lind vitC vitC vitC vitC与坏血病与坏血病与坏血病与坏血病 George Baker George Baker George Baker George Baker 铅与腹绞痛铅与腹绞痛铅与腹绞痛铅与腹绞痛 Golderger vitBGolderger vitBGolderger vitBGolderger vitB与糙皮病与糙皮病与糙皮病与糙皮病1955195519551955年年年年 FrancisFrancisFrancisFrancis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验 19791979年前后年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experimentquasi-experiment）(一) 按研究场所划分： 1、现场试验 (field trial) 2、临床试验 (clinical trial) 3、社区干预试验 (community trial)三、实验流行病学研究的分类三、实验流行病学研究的分类(二) 按所具备设计的方法划分 1、随机化对照试验 2、类实验 (quasi-experiment)(一) 对对照照的的原原则则：除了给予的干预措施不同外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境、健康状况等在两组中应尽可能一致。四、实验流行病学研究的基本原则四、实验流行病学研究的基本原则 (二) 随随机机的的原原则则：实验对象须随机地分配到实验组或对照组。(三) 盲盲法法的的原原则则：在设计时可采用盲法，使研究者或研究对象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。 流行病学实验的偏倚流行病学实验的偏倚n n向均数回归n n情景效应n n失访偏倚 临床试验研究临床试验研究的结构示意图的结构示意图临床试验临床试验（clinical trial） 临床试验分期n n期临床试验n n期临床试验n n期临床试验n n期临床试验临床试验的分类n n平行设计n n交叉设计n n析因设计n n序贯设计临床试验的对照组类型n n安慰剂对照n n空白对照n n阳性对照临床试验的盲法n开放试验n单盲试验n双盲试验n三盲试验 单盲（单盲（single blind） 研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况 双盲（双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况三盲（三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况集者不知分组情况 临床试验研究对象的选择n n应有入选和排除标准n n符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入n n受试者应能获得健康效益n n知情同意书随机化对照试验随机化对照试验( (RCT)RCT)发现有效疗法的最快和最安全的途径二二 随机化对照试验的设计与分析随机化对照试验的设计与分析原原 理理 选定患有某种疾病的病人，住院病人或非住院病人，将他们随机分为两组,试验组和对照组,对试验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后,随访并观察一段时间,比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。基本特征基本特征 (一) 临床随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究：对随访的起点应有明确规定。 (二) 干预 (intervention) ：干预措施(治疗或预防措施)须确实对人体无害。(三) 必须有正确的实验设计：须设立对照组，两组应具有均衡性。 (四) 不能强迫病人，只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治 疗。临床随机对照试验设计基本原则临床随机对照试验设计基本原则临床随机对照试验设计基本原则与实验流行病学研究的基本原则相同，均为设立对照、随机化分组、盲法试验主要用途主要用途( (一一) )治疗研究治疗研究( (二二) )诊断研究诊断研究( (三三) )筛检研究筛检研究( (四四) )预后研究预后研究( (五五) )病因研究病因研究平行随机化对照试验平行随机化对照试验n n设计框架n n样本含量n n随机分配n n治疗随访n n资料分析交叉随机化对照试验交叉随机化对照试验n n设计框架n n样本含量n n随机分配n n治疗随访n n资料分析现场试验现场试验和社区试验和社区试验n n现场现场或社区试验的分期或社区试验的分期n n解释性试验解释性试验n n示范性试验示范性试验1 1、现场试验现场试验 ( (field trial)field trial)( (c co om mm mu un ni it ty y t tr ri ia al l) ) 社社区区试试验验 现场现场或社区试验的设计类型或社区试验的设计类型n平行随机化对照试验平行随机化对照试验n类试验类试验随机对照试验随机对照试验(1)是前瞻性研究,即给予干预措施后,必须随访追踪研究对象一段时间后,才能得到结局资料；(2)必须施加一种或多种干预措施，可以是预防某种疾病的疫苗、治疗某病的药物或其他干预的方法措施等； (3)研究对象必须是来自一个总体的随机抽样人群，并在分组时采取严格的随机分配原则；(4)必须有平行的实验组和对照组，要求在开始实验时，两组在有关各方面必须相当近似或可比，这样实验结果的组间差别才能归之于干预措施的效应。现场现场或社区试验研究对象的选择或社区试验研究对象的选择n选择预期发病率高和基础条件较好选择预期发病率高和基础条件较好的人群的人群n选择能从干预措施中获利最大的人选择能从干预措施中获利最大的人群群n应排除对干预措施有较大风险的人应排除对干预措施有较大风险的人群群类实验类实验 ( (quasi-experiment)quasi-experiment)又称半实验半实验(semi-experiment)，如果如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。这种实验就称为类实验。类实验一般没有设立对照组，或者设立了对照组但没有随机分配。定 义 一一个个完完全全的的流流行行病病学学实实验验必必须须有有对对照照、随随机机抽抽样样分分组组、干干预预措措施施、随随访访观观察察结结局局这这四四个个基基本本特特征征，如如果果一一项项实实验验研研究究缺缺少少其其中中一一个个或或几几个个特特征征，这种实验就称为类类实验实验。 类类 实实 验验 类类实实验验研究的原理与真真实实验验研究的基本一致，对对实实验验组组施施加加干干预预措措施施，随随访访观观察察一一段段时时间间，比比较较实实验验组组与与对对照照组组的的结结局局差差异异，从而判断干预措施的效果。从而判断干预措施的效果。与与真真实实验验研研究究不不同同的的是是，类类实实验验虽虽然然有有对对照照组组，但但没没有有随随机机分分配配，或或完完全全没没有有对对照照组组，作作自自身身前前后后对对照照或或与与已已知知的的结结果果作作比比较。较。 原原 理理 类实验可分为两类类实验可分为两类。(1)不设对照组 不等于没有对比:自身前后对照;与已知的结局对比(2)设对照组 虽然设立了,但研究对象的分组不是随机的。类实验的设计与分析类实验的设计与分析n n非等同比较组设计n n单组时间序列设计n n多组时间序列设计非等同比较组设计n n设计框架n n分组方法n n样本含量n n干预随访n n资料分析不对等比较组设计同平行随机化对照设计很相似，唯一的区别是组间分配不是随机化的，因而组间均衡性降低，不是真正的“控制组(control group)”。因此，不对等比较组设计就是没没有有随随机机分分配的平行对照设计。配的平行对照设计。 不对等比较组设计不对等比较组设计个个体体配配比比： 基本情况(如年龄、性别、教育程度和社会经济地位等)相似的两个(配比)或多个(配伍)个 体，人为地分配进入实验组和对照组。成成组组配配比比：使配比组间在各基本情况的频率分布上相似，如组间年龄构成比或平均收入水平相近。分组方法分组方法整群配比：整群配比：分配方法同成组配比相似，只是分组单位不是个体而是群组(如村、居委会等)。 作为对非随机化的一种补救，还可以先分组，再用随机方法决定哪一组给予干预措施。 参照社区实验中陈述的 样本大小公式 样本大小的估计方法样本大小的估计方法 干预随访干预随访必须要注意的是：必须要注意的是： 1. 如何确定随访结局 2. 避免组间“沾染”(串组)单组时间序列设计n n设计框架n n样本含量n n干预随访n n资料分析多组时间序列设计n n设计框架n n样本含量n n干预随访n n资料分析必须遵循伦伦理理道道德德(problems of ethics)，开始人群实验前，先做动物实验，初步验证此种实验方法合理、效果良好、无危害性。特别是设置对照时，必须以不损害受试者身心健康为前提。实验实验研究中的伦理问题研究中的伦理问题(一)研究必须具有科学依据(二)公平选择研究对象(三)获得社区的知情同意(四)对照组的选择和“善后”处理(五)较长试验期限导致“延误”问题实验实验研究中的伦理问题研究中的伦理问题n n临床试验中对受试者的保障n n双盲法和对照设置的伦理问题n n社区试验中的伦理问题双盲法和对照设置的伦理问题n n双盲法的伦理问题n n对照设置的伦理问题安慰剂对照是否是对研究对象的安慰剂对照是否是对研究对象的欺骗欺骗安安慰慰剂剂对对照照不不是是对对研研究究对对象象的的欺欺骗骗, ,而而是是真真正负责任的做法正负责任的做法，因为：经研究证明，安慰剂虽无药理作用，但在心理上确有一定效果；安慰剂对照一般是严格限制在不损害研究对象利益前提下进行的； 安慰剂对照组和实验组处于同等道德处境。因为在人体实验前任何药物和方法的效果只是一种估计，既然要进行试验，就意味着某种药物和方法是否有效尚未定论，用随机安慰剂对照正是要科学地验证其有效性和安全性。这比之把一种尚未肯定有效和无害的药物、疫苗或方法推广应用更符合道德准则。社区试验中的伦理问题n n科学依据n n知情同意n n对照的选择和善后