2013血脂异常的治疗与管理新理念12013-05-16，Huian,Quanzhou福建医大附属泉州第一医院福建医大附属泉州第一医院提要提要概述概述血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则血脂管理指南血脂管理指南2011LDLc“正常正常”，进一步他汀降脂一步他汀降脂的获益与证的获益与证据据强化降脂的获益和安全性强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略联合降脂治疗的策略CV-1109-CR-0192Primordial prevention (原始预防原始预防)Primary prevention(一级预防贡献一级预防贡献11.9%)他汀降他汀降Chol,高血压治疗高血压治疗胆固醇水平胆固醇水平下降贡献下降贡献24.2%24.2%中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇水平的增高水平的增高赵冬赵冬 ：Circulation，2004 110:1236-1244家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症患病率约患病率约1/500,全世界约全世界约1000万万,中国约中国约260万病人万病人成人成人LDL-c4.9mmol/L,儿童儿童4.0mmol/L男性到男性到50岁时岁时50%发生致死性/非致死性冠心病女女性到性到60岁时岁时30%发生致死性/非致死性冠心病 高危,不是低危!CV-1109-CR-0192心脏移植的供体心脏移植的供体(所谓健康人所谓健康人)心脏作血管内超声显示心脏作血管内超声显示:冠脉内冠脉内粥样斑块厚度粥样斑块厚度0.5mm从青少年巳开始从青少年巳开始,至至30岁以上岁以上60%,50岁以上岁以上80%以上有冠脉内粥样斑块以上有冠脉内粥样斑块 JACC 2010;56:630美国成人美国成人LDLc平均水平远高于平均水平远高于70mg/dl ,在在100-130mg/dl之之间间,CDH成为第一杀手成为第一杀手灵长类动物灵长类动物,新生儿新生儿,守猎群居者守猎群居者,中国贫穷农村地区人群中国贫穷农村地区人群LDLc70mg/dl,中国贫穷农村中国贫穷农村CHD仍极少见仍极少见 JACC 2010;56:630LDLc从 4S 到 SPARCL ： 他汀重要研究的19年历程他汀研究的第二次浪潮他汀研究的第二次浪潮他汀研究的第二次浪潮他汀研究的第二次浪潮 针对针对高危患者群高危患者群高危患者群高危患者群 ACS ACS，老年人，糖尿病，高血，老年人，糖尿病，高血，老年人，糖尿病，高血，老年人，糖尿病，高血压压 不不不不仅仅仅仅与安慰与安慰与安慰与安慰剂对剂对照照照照 与常与常与常与常规规治治治治疗对疗对照照照照 (ALLIANCE, ALL-HAT)(ALLIANCE, ALL-HAT) 与活性与活性与活性与活性药药物物物物对对照照照照 (PROVE IT, A to Z)(PROVE IT, A to Z)早期研究与安慰早期研究与安慰早期研究与安慰早期研究与安慰剂剂相比，相比，相比，相比，证实证实他汀可他汀可他汀可他汀可降低死亡率和心血管事件降低死亡率和心血管事件降低死亡率和心血管事件降低死亡率和心血管事件发发生率生率生率生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALL-HAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005SPARCL 2006TNTIDEAL2009 ARMYDA在已接受在已接受在已接受在已接受现现代治代治代治代治疗疗的的的的稳稳定性冠心病患者，更定性冠心病患者，更定性冠心病患者，更定性冠心病患者，更积积极的他汀治极的他汀治极的他汀治极的他汀治疗疗能否能否能否能否进进一步一步一步一步获获益？益？益？益？脑脑卒中患者卒中患者卒中患者卒中患者他汀类药物显著降低冠心病的风险他汀类药物显著降低冠心病的风险% *可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础斑块破裂斑块破裂/血栓形成血栓形成正常血管正常血管脂质沉积脂质沉积动脉粥样动脉粥样斑块进展斑块进展延缓延缓调脂治疗的首要目标调脂治疗的首要目标调脂治疗的首要目标调脂治疗的首要目标: : : :降低降低降低降低LDL-CLDL-C他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位2008年年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化共识：为防治动脉粥样硬化 所有人应把所有人应把LDL-c控制在控制在50mg/dl(70mg/dl) 动物和人体的饮食和药物干预动物和人体的饮食和药物干预试验显示，试验显示，LDL-C降低的幅度与动降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了这进一步支持了LDL-C“低一点，低一点，好一些好一些”的观点，特别是在已经明的观点，特别是在已经明确确CVD的患者中。的患者中。 理论上理论上，所有人都应该将，所有人都应该将LDL-C维持在维持在50mg/dL的的“新生儿新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水患者也应该控制在类似低的水平。平。JACC 2008;51(15):1512-1524LDLc正常值应该多少正常值应该多少?2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述指南：各危险人群的描述, 把单项把单项LDLc很高或很高或重度重度(高危高危)高血压定为高危人群高血压定为高危人群European Heart Journal 2011;32:17691818危险程度危险程度描描 述述极高危极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、陈旧性心梗、ACS、冠脉血、冠脉血运重建（运重建（PCI或或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官损害合并靶器官损害(如微量白蛋白尿如微量白蛋白尿) 中重度中重度CKD(GFR10% 高危高危 单项单项危险因素显著升高危险因素显著升高(如如LDLc显著升高显著升高和重度和重度(高危高危)高血压高血压) 5%SCORE评分评分10% 中危中危 1%SCORE评分评分5% 低危低危 SCORE评分评分1% 提要提要概述概述血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则血脂管理指南血脂管理指南2011LDLc“正常正常”，进一步他汀降脂一步他汀降脂的获益与证的获益与证据据强化降脂的获益和安全性强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略联合降脂治疗的策略血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则 心血管危险因素心血管危险因素 血脂水平血脂水平危险评估危险评估决定决定治疗治疗确定目标值达标美美 国国 Framingham研研 究究冠冠 心心 病病 危危险 评分分 方方 法法Circulation 1998;97:1837-1847.危危 险险 分分 层层极高危极高危(Very high risk)存在确立的心血管病，加以存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子代谢综合征的多种危险因子 (尤其是尤其是TG 200mg/dL+非非HDL-C 130mg/dL且且HDL-C20%中度高危中度高危 (Moderately high risk)2+ 危险因子危险因子 (10年危险年危险 10-20%)中度危险中度危险 (Moderate risk)2+ 危险因子危险因子 (10 年危险年危险 100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块时胆固醇酯能够流入斑块JAMA. 2008;299(13):1561-73HDL-C在高脂血症中的作用在高脂血症中的作用HDL-C与CHD（Framingham Heart Study）Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714050100150200每千人冠心病发病率每千人冠心病发病率252534354445545564657475+HDL-C (mg/dl)女性女性男性男性HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000流行病学研究证实：流行病学研究证实：HDL-C每升高每升高1mg/dL，心血管病，心血管病风险降低风险降低2-3%n 68项长期前瞻性研究，项长期前瞻性研究，N=302,430但药物干预性研究中，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整调整LDL-C水平后，水平后，HDL-C水平与水平与CVD风险风险无无显著相关性显著相关性调整调整HDL-C水平后，水平后，LDL-C水平与水平与CVD风险风险仍仍有有显著相关性显著相关性vs. 108项随机对照研究项随机对照研究(其中他汀研其中他汀研究究62项项)，包括，包括299,310名有心名有心血管事件风险的受试者；血管事件风险的受试者；BMJ 2009;338:b92Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益研究人群干预措施指标HDL-C（vs. 对照组）显著逆转斑块/减少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 IVUS61%XRADIANCE FHTorcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐CIMT51.9%XRADIANCE 混合性高脂血症Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐CIMT 54.4%XILLUMINATECHD或等危症（2型DM）Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐主要心血管事件 72.1%XNEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年会；NEJM 2007尽管强化治疗使尽管强化治疗使HDL水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化事件的发生率；水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化事件的发生率；新的治疗手段将以改善新的治疗手段将以改善HDL功能为核心；功能为核心； 启启 示示AIM-HIGH研究在北美共入选研究在北美共入选3414例患者，安慰剂例患者，安慰剂1696例，例，烟酸组烟酸组1718例例在平均随访在平均随访32个月时，提前个月时，提前18个月终止个月终止两组间临床终点没有差异，也没有趋势两组间临床终点没有差异，也没有趋势烟酸组发生烟酸组发生28例卒中事件（例卒中事件（1.6%），安慰剂组发），安慰剂组发生生12例卒中事件（例卒中事件（0.7%）对升高对升高HDL-C治疗的探索再次受挫。治疗的探索再次受挫。 HDL胆固醇胆固醇 好胆固醇好胆固醇“”优化优化HDL-CHDL-C功能可能是调脂治疗的新途径功能可能是调脂治疗的新途径2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点a/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点a/BApo B可作为次要干预靶点a/BHDL-C不作为干预靶点/CApo B/Apo A和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点/C血脂干预靶点：新指南 vs. 旧指南 Can J Cardiol 2009;25(10):567579指南首要干预靶点次要干预靶点2011 ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C (糖尿病、代谢综合征和CKD)2009 加拿大指南LDL-CApoB2007 中国指南LDL-CNon-HDL-C (TG轻中度升高 200-500mg/dl)2004 NCEP ATP 指南LDL-CNon-HDL-C (TG升高200mg/dl) LDL-C：所有指南均将其作为首要干预靶点；：所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL-C：新指南明确指出尽管：新指南明确指出尽管HDL-C和和CVD风险相关，但风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；目前尚不支持将其作为干预靶点；血脂管理进展血脂管理进展危险评估危险评估取消合适血脂水平描述取消合适血脂水平描述实行实行SCORE评分，提升分层管理重要性评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏极高危人群更宽乏血脂干预靶点血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点不作为干预靶点干预目标值：更早、更低干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗不同临床情况的调脂治疗031821242730691215随访时间随访时间 (月月)302520151050发生事件的患者比例发生事件的患者比例 %Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504普伐他汀普伐他汀 40mg LDL-C降至降至95mg/dL阿托伐他汀阿托伐他汀80mg LDL-C降至降至62mg/dL16%P=0.005n ACS患者患者(N=4,162)，基线，基线LDL-C中位值中位值106mg/dL (研究于研究于2000-2001年入选时为年入选时为“正常值正常值”)主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分组后至少组后至少3030天）和脑卒中天）和脑卒中PROVE IT：基线LDL-C “正常”的ACS患者，阿托伐他汀积极治疗显著降低心血管事件新指南 vs. 既往指南：高危/极高危人群取消LDL-C启动值3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:176918182. Can J Cardiol 2009;25(10):5675794. Circulation 2004;110:227239指南启动值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考虑2007 中国指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011 ESC/EAS指南立即启动立即启动ACS稳定性冠心病、稳定性冠心病、T2DM、卒中、卒中指南启动值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl可考虑)2007 中国指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011 ESC/EAS指南均可考虑药物治疗(若LDL-C 100mg/dl，立即启动药物治疗)血脂管理进展血脂管理进展危险评估危险评估取消合适血脂水平描述取消合适血脂水平描述实行实行SCORE评分，提升分层管理重要性评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏极高危人群更宽乏血脂干预靶点血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点不作为干预靶点干预目标值：更早、更低干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗不同临床情况的调脂治疗他汀除降低他汀除降低他汀除降低他汀除降低LDL-CLDL-C外，通过多种机制外，通过多种机制外，通过多种机制外，通过多种机制抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化调脂调脂+改善内皮功能改善内皮功能抗炎抗炎抗氧化抗氧化稳定稳定/ /逆转斑块逆转斑块Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%) 二级预防 一级预防Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80他汀类药物的类效应他汀类药物的类效应IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL降低值事件率降低值目前临床常见他汀阿托伐他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀辛伐他汀5-40mg洛伐他汀洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀普伐他汀10-40mg氟伐他汀氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日日辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到的肌肉安全性受到FDA和和SFDA警告，临床很少使用警告，临床很少使用M R Law, BMJ. 2003;326:14232011 ESC/EAS2011 ESC/EAS指南：不同临床情景指南：不同临床情景家族性血脂异常儿童妇女老年人代谢综合征和糖尿病ACS或PCI心衰和瓣膜病自身免疫性疾病肾脏疾病器官移植周围动脉疾病卒中HIVEuropean Heart Journal 2011;32:17691818他汀仍然是血脂异常管理中最重要的药物他汀仍然是血脂异常管理中最重要的药物 糖尿病患者的治疗推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降LDL-C (至少30%)作为一线治疗(直至药物联合治疗)/AT2DM合并CVD或CKD患者，或无CVD但年龄超过40岁存在一个或多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的患者，推荐的LDL-C目标水平为1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平为2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB80mg/dL作为次要目标/B所有T2DM患者均推荐将LDL-C2.5mmol/L(100mg/dL)作为首要目标。非HDL-C水平为3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB100mg/dL作为次要目标/BARMYDA研究研究： PCI术前他汀预治疗术前他汀预治疗显著降低围术期心梗和心肌损伤显著降低围术期心梗和心肌损伤ARMYDAARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES INAPLES II72%P=0.025围术期心梗围术期心梗74%P=0.001围术期心梗围术期心梗+ +心肌损伤心肌损伤46%P=0.025围术期心梗围术期心梗+ +心肌损伤心肌损伤49%P=0.012围术期心梗围术期心梗40%P=0.014围术期心梗围术期心梗Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Sciascio GD, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Briguori C, et al. European Heart Journal (2004) 25, 18221828. Briguori C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009尽早启动他汀治疗还能带来什么？尽早启动他汀治疗还能带来什么？尽早启动他汀治疗还能带来什么？尽早启动他汀治疗还能带来什么？Am J Cardiol 2001;87:257261出院时出院时有有他汀治疗他汀治疗(N=65)出院时出院时无无他汀治疗他汀治疗(N=278)3年随访时的他汀治疗率年随访时的他汀治疗率 (%)P300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀 a /B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL) a /C新指南将中重度新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有中重度CKD患者的治疗推荐(GFR 15-89mL/min/1.73m2)European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级对高风险的患者推荐给予他汀治疗达到目标值/A对于有其他CVD表现的患者推荐给予他汀治疗/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推荐给予他汀治疗/A 他汀在卒中一级预防中有确切获益，但其他降胆固醇治疗他汀在卒中一级预防中有确切获益，但其他降胆固醇治疗的作用尚不明确的作用尚不明确-这提示他汀的获益不仅与降胆固醇相关这提示他汀的获益不仅与降胆固醇相关 他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件；他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件； 对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大卒中患者(一级预防和二级预防)的治疗推荐提要提要概述概述血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则血脂管理指南血脂管理指南2011LDLc“正常正常”，进一步他汀降脂一步他汀降脂的获益与证的获益与证据据强化降脂的获益和安全性强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略联合降脂治疗的策略 LDLc“正常正常”,无症状无症状(非非CHD)人群人群 是正常健康人是正常健康人? 答案答案:否否 许多许多AMI或猝死为首发表现的或猝死为首发表现的CHD 病人事先无症状病人事先无症状 一定数量的无症状所谓一定数量的无症状所谓“健康健康”人早巳人早巳存在存在亚临床亚临床CADRidker PM. Circulation 2003; 108: 22922297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C 16 2430413Final34 y 6-monthlyVisit:Week:Randomisation LipidsCRPTolerabilityLead-in/eligibilityPlacebo run-in可定可定 20 mg (n7500)Placebo (n7500)No history of CAD men 50 yrswomen 60 yrsLDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobinPrimary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiovascular eventJUPITER 研究设计研究设计LDL-C“正常正常”,无症状所谓无症状所谓“健康健康”人人年龄 (岁)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1种族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收缩压 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒张压 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER - 基线情况基线情况* 所有数值均为中位数所有数值均为中位数 (四分位数间距四分位数间距) 或人数或人数 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207总胆固醇 (mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇胆固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯 (mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3 (2.8-7.2)葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)肾小球滤过率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER - 实验室参数的基线值实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数* 所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207目前仍为吸烟者 (%)15.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代谢综合征代谢综合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 JUPITER - 病史病史提早发生提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在岁之前、女性在65岁之前就出现岁之前就出现CHD； 代谢综合征根据代谢综合征根据AHA/NHLBI共识共识标准定义标准定义Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207按传统危险因素计算按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危人群列为中危,目标目标LDLc2mg/dL是又一个决定使用他汀的危险是又一个决定使用他汀的危险MarkerJUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间的变化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比和基线相比，变化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001* 研究结束时（48个月）的P值 = 0.34Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207高敏高敏CRP下降下降37%LDLc下降下降50%JUPITER 主要终点主要终点: 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛 或动脉血管成形术的时间或动脉血管成形术的时间Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg风险率风险率 0.56 (95% 可信限可信限 0.46-0.69)P0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率累计发生率随访（年）随访（年）2年的NNT = 955年*的NNT = 25存在风险的人数存在风险的人数瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174明显获益提前终止明显获益提前终止JUPITER研究中研究中,LDLc降至降至50mg/dL的的病人病人CV事件降低和不良反应事件降低和不良反应又是如何又是如何?JACC 2011;57: 1666治疗前基线治疗前基线LDLc水平不管多低水平不管多低,使用瑞舒伐他汀钙一致获益使用瑞舒伐他汀钙一致获益JACC 2011;57: 1666CV事件发生率事件发生率: LDLc降至降至50mg以下以下LDLc未降至未降至50mg以下以下安慰剂组安慰剂组 JACC 2011;57: 1666 不良反应发生率不良反应发生率降至降至50mg以下以下 vs未降至未降至50mg以下以下:二组无差别二组无差别 JACC 2011;57: 1666 JUPITER试验给人的启示试验给人的启示:1,传统认为传统认为LDLc“正常正常”值的概念受到极大挑的概念受到极大挑战,为防治动脉粥样硬化为防治动脉粥样硬化, 所有人应把所有人应把LDL-c控制在控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念进一步加深左右的理念进一步加深2,传统传统CVD危险分层显然有不足之处危险分层显然有不足之处,加入新的加入新的危险因素有其必要性危险因素有其必要性3, JUPITER试验结果影响指南修订试验结果影响指南修订,进一步加深进一步加深对动脉对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解加拿大加拿大2009年血脂指南年血脂指南增加增加JUPITER人群人群一级预防一级预防LDLc目标值目标值2.0mmol/L Can J Cardiol 2009;25:567或或Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损动脉粥样硬化： LDL-C和和炎症反应是是动脉粥样硬化发生发展动脉粥样硬化发生发展二个密不可分的最重要因素二个密不可分的最重要因素(不仅仅是不仅仅是LDLc)其他促进因素：高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、不运动等斑块破裂斑块破裂氧化氧化 LDL-CLDL-CCV-1109-CR-0192提要提要概述概述血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则血脂管理指南血脂管理指南2012LDLc“正常正常”，进一步他汀降脂一步他汀降脂的获益与证的获益与证据据强化降脂的获益和安全性强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略联合降脂治疗的策略2012最新最新CTT荟萃分析，为低危患者荟萃分析，为低危患者他汀治疗获益提供了证据他汀治疗获益提供了证据入选27项随机对照研究，174149名受试者根据基线5年主要血管事件风险分为5组：5%，5%-10%，10-20%，20-30%，30%主要终点：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定义为主要冠脉事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠脉血运重建、癌症和特殊原因死亡）无论在低危、中危、高危、极高危人群中，无论在低危、中危、高危、极高危人群中，他汀治疗同样获益他汀治疗同样获益主要冠脉事件任何卒中冠脉血运重建主要心血管事件5 5年内主要心血管事件发生风险小于年内主要心血管事件发生风险小于10%10%的患者，的患者，LDL-CLDL-C每降低每降低1mmol/L，5年内的主要心血管事件绝对风险下降11/1000人Lancet 2012; 380: 58190CTT Collaborators, et al. Lancet. 2012;380(9841):581-90.Marazzi G. 2012 ESC presented. http:/spo.escardio.org/SessionDetails.aspx?id=402424CV-1209-CR-0173 新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多多(CTT 2010,2012(CTT 2010,2012荟萃分析荟萃分析) )Lancet 2010; 376(9753): 16701681n 5项强化项强化 vs. 常规他汀随机试验常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH)n 强化强化 vs. 常规他汀治疗常规他汀治疗 (1年时年时LDL-C差值差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中缺血性卒中 16% (P=0.005)Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值值 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率事件率 (%)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80临床试验结果临床试验结果: :LDLcLDLc尚没有探底尚没有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl-1.2-0.600.61.21.85060708090100110120MedianChangeIn PercentAtheromaVolume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下动粥容量百分比变化与下动粥容量百分比变化与LDLc关系关系:LDLc降至降至70mg/dl以下以下,可望斑块缩小可望斑块缩小ASTEROIDrosuvastatinr2= 0.95p0.001On-Treatment LDL-C (mg/dL)JAMA 2006; 295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944纵观纵观NCEP ATP演变：演变：CHD患者的患者的LDL-C达标值达标值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新更新ATP IATP III1993200119882004着眼于着眼于LDL-C水平，水平，未区分未区分CHD患者患者CHD患者，患者，LDL-C 100mg/dLCHD患者，患者，LDL-C100mg/dL,可选择可选择LDL-C70mg/dL ATP IV？CHD患者，患者，LDL-C 100mg/dLATPIV,预测目标值预测目标值可能是可能是弊弊, 大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别Lancet 2010;376:1670CTT协作荟萃协作荟萃安全性安全性结论结论:肿瘤发生并不因强化降脂肿瘤发生并不因强化降脂而增加而增加,不增加非心血管事不增加非心血管事件件强化降脂与一般降脂比强化降脂与一般降脂比:肌溶发生增加约肌溶发生增加约4/10000,此增加只见于此增加只见于辛伐他汀辛伐他汀80mg/d的二个的二个研究研究,而不是阿托伐他汀而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀即使基线即使基线LDLc巳巳2mmolL,进一步强化降脂未产生进一步强化降脂未产生更多不良反应更多不良反应他汀安全性他汀安全性误区误区: 降脂作用越强的他汀越不安全降脂作用越强的他汀越不安全 降脂作用越弱的他汀越安全降脂作用越弱的他汀越安全“6原则原则”是所有他汀治疗是所有他汀治疗“致命的弱点致命的弱点”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀剂量他汀剂量 (mg)LDL-C降低降低 (%)他汀他汀“6原则原则”20407060降低降低6%进一步降低进一步降低18%的的LDL-C8倍剂量！倍剂量！8 8倍剂量倍剂量倍剂量倍剂量降低降低6%降低降低6%药物药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥立普妥37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%辛伐他汀辛伐他汀27%32%37%42%不同剂量级别他汀降不同剂量级别他汀降LDL-C幅度比较幅度比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg辛伐他汀80mg/d认为不安全BMJ 2003: 326;17VOYAGER：再次验证他汀：再次验证他汀“6原则原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p10 ULN的发生率的发生率 (%)西立伐他汀西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)普伐他汀普伐他汀 (20, 40 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80 mg)Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557对肌肉的影响对肌肉的影响 - 效益效益:风险风险CK 10 x 正常上限正常上限:LDL-C 降低的程度降低的程度阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肌肉影响与剂量关系不大阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肌肉影响与剂量关系不大其他他汀剂量倍增后明显增加其他他汀剂量倍增后明显增加SEARCH研究研究：辛伐他汀：辛伐他汀80mg/d较较20mg/d显著提高显著提高肌病发生率肌病发生率SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.肌病：新发生的肌痛或肌无力肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10x ULN 20102010年年年年FDAFDA风险报告风险报告风险报告风险报告: :辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过4040mg/d,mg/d, 与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过2020mg/d,mg/d, 不要与大环内酯类抗生素不要与大环内酯类抗生素不要与大环内酯类抗生素不要与大环内酯类抗生素, ,红霉素红霉素红霉素红霉素, ,克拉霉素等合用克拉霉素等合用克拉霉素等合用克拉霉素等合用,.,. 他汀引起肌病机制他汀引起肌病机制确切机制不清主要与血浓度过高有关部分可能使用他汀后暴露了原先无症状肌病与SLCO1B1基因变异有关 Atherosclerosis 2010;210:3370.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度的降低幅度(%)氟伐他汀氟伐他汀 (20, 40, 80 mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)洛伐他汀洛伐他汀 (20, 40, 80 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80 mg)ALT 3ULN 的发生率的发生率(%)对肝脏的影响对肝脏的影响 - 效益效益:风险风险 ALT 正常上限的正常上限的 3 倍倍: LDL-C 的降低程度的降低程度ALT 持续升高：持续升高：ALT 连续两次连续两次 3 倍正常上限倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557多数他汀剂量倍增后对多数他汀剂量倍增后对ALT有明显影响有明显影响 强效他汀有何临床实际意义强效他汀有何临床实际意义? 每个他汀每个他汀(不管是弱或强不管是弱或强)都可按都可按4个量级使用：个量级使用： 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀: 5,10,20,40mg ； 辛伐他汀辛伐他汀:10,20,40,80mg 每个他汀道理上最小二个量级很安全每个他汀道理上最小二个量级很安全的，最大二个量级的，最大二个量级 不大安全不大安全 举例举例: 如要降如要降LDLc37%:辛伐他汀辛伐他汀40mg,氟伐他汀氟伐他汀80mg, 普伐他汀普伐他汀80mg, 只需瑞舒伐他汀只需瑞舒伐他汀5mg或阿托伐他汀或阿托伐他汀10mg ACS病人病人LDLc下降指南要求下降下降指南要求下降40%, 阿托伐他汀阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀10mg可达到可达到 辛伐他汀辛伐他汀80mg才可达到才可达到,但因不安全巳不再推荐但因不安全巳不再推荐, 其他他汀根本无法达到其他他汀根本无法达到 结论结论:作用越强的他汀应该越安全作用越强的他汀应该越安全!提要提要概述概述血脂异常的治疗原则血脂异常的治疗原则血脂管理指南血脂管理指南2012LDLc“正常正常”，进一步他汀降脂一步他汀降脂的获益与证的获益与证据据强化降脂的获益和安全性强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略联合降脂治疗的策略降脂降脂药物的分物的分类他汀他汀类贝特特类烟酸烟酸类胆酸螯合胆酸螯合剂胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抑制剂调脂药物治疗的疗效比较分类分类TCLDLCTGHDLC（%）他他 汀类汀类20-4020-607- 305-10贝特类贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类烟酸类树脂类树脂类胆固醇吸胆固醇吸收抑制剂收抑制剂5-2513 5-2515-3015-2020-50720-303-55-6他汀类治疗的益处和安全性联合调脂治疗的理论基础调脂药物互补性不同的作用机制和途径侧重于不同的脂蛋白降低冠心病风险动脉粥样硬化的机制是复杂的药物耐受性，不良反应可能减少可以提高治疗的效果调脂药物的联合应用联合应用降脂疗效安全性他汀类+依折麦布 LDL-C明显，降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72%不增加不良反应他汀类+贝特类 TC， LDL-C， TG明显 HDL-C肝功能受损肌病他汀类+烟酸类 TC， LDL-C显著 HDL-C TG不发生严重的不良反应他汀类+胆酸螯合剂LDL-C明显不良反应少他汀类+-3脂肪酸TG， TC不会增加不良反应首要目标：LDL-C达标LDL-C达标后，次要目标是非HDL-C达标 (LDL-C目标值+30mg/dL)必要时可在他汀基础上加用贝特或烟酸TG 5.65mmol/L （500 mg/dL）先考虑降TG，目的是预防急性坏死性胰腺炎。混合型血脂异常的治疗原则混合型血脂异常的治疗原则高 LDL-C 伴高甘油三酯血症患者，LDL-C 水平达标是首要的治疗目标，然后根据 TG 水平来选择治疗措施：LDL-C 已降至其目标水平，但 TG 水平 5.65mmol/L，需要加用另一种烟酸或贝特以尽快降低 TG。TG 水平 2.0mg/dL)Cr2.0mg/dL) 避免与如下药物同用避免与如下药物同用环孢霉素环孢霉素依曲康唑，酮康唑依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂胺碘酮胺碘酮维拉帕米维拉帕米 避免用于避免用于7070岁老年人，特别是女性岁老年人，特别是女性注意安全性监测注意安全性监测血脂治疗与随访血脂治疗与随访饮食与非调脂药物治疗饮食与非调脂药物治疗36个月后，应复查血脂水平，如个月后，应复查血脂水平，如能达到要求即继续治疗，但仍须每能达到要求即继续治疗，但仍须每6个月至个月至1年复查年复查1次，次，如持续达到要求，每年复查如持续达到要求，每年复查1次。次。药物治疗开始后药物治疗开始后48周复查血脂及周复查血脂及AST、ALT和和CK，如，如能达到目标值，逐步改为每能达到目标值，逐步改为每6-12个月复查个月复查1次，如开始治次，如开始治疗疗3-6个月复查血脂仍未达到目标值，则调整剂量或药物个月复查血脂仍未达到目标值，则调整剂量或药物种类，或联合药物治疗，再经种类，或联合药物治疗，再经4-8周后复查。周后复查。达到目标值后延长为每达到目标值后延长为每6-12个月复查个月复查1次，次，TLC和降脂药和降脂药物治疗必须长期坚持，才能获得临床益处。物治疗必须长期坚持，才能获得临床益处。对心血管病的高危患者，应采取更积极的降脂治疗策略。对心血管病的高危患者，应采取更积极的降脂治疗策略。 总结总结当发达国家心血管病死亡率出现拐点之后，中国当发达国家心血管病死亡率出现拐点之后，中国却仍然呈上升趋势；却仍然呈上升趋势；2011ESC血脂管理指南强调对血脂进行危险分层，血脂管理指南强调对血脂进行危险分层，并进行生活方式的调整；并进行生活方式的调整；从从Jupiter研究和几个大型的荟萃分析看来，研究和几个大型的荟萃分析看来，LDLc“正常正常”，进一步他汀降脂一步他汀降脂的仍然是获益的；的仍然是获益的； 而且强化降脂是安全的；而且强化降脂是安全的；对于混合型高脂血症，联合降脂治疗的策略就是对于混合型高脂血症，联合降脂治疗的策略就是首先降低首先降低LDL-c，除非严重的高，除非严重的高TG血症。血症。