Company LOGOSLESLE与妊娠与妊娠COMPANY LOGO 能否生育关系家庭幸福妊娠是患者及家属最关心的问题之一狼疮患者多为生育期女性SLE与妊娠美国狼疮患者每年大约有4500人次妊娠因为患狼疮疾病而被抛弃者屡见不鲜狼疮妊娠处理的好坏关系到患者本人的生命安危及下一代的健康也是医生最常被问及的问题是摆在医生面前的巨大挑战2COMPANY LOGO 内容概要SLESLE患者具有生育能力吗？患者具有生育能力吗？SLESLE妊娠管理妊娠管理13新生儿狼疮综合征新生儿狼疮综合征4抗磷脂综合症抗磷脂综合症5SLESLE与妊娠相互作用与妊娠相互作用23COMPANY LOGO 狼疮患者存在各种月经异常经量稀发经量稀发经量过少经量过少子宫不规则出血子宫不规则出血闭经闭经月经频发月经频发经量过多经量过多痛经痛经4COMPANY LOGO SLE患者LH,FSH与正常人无异狼疮患者狼疮患者LH ,FSH,雌激素与正常人群无异，说明狼疮患者卵泡雌激素与正常人群无异，说明狼疮患者卵泡能够正常发育，具备生殖能力能够正常发育，具备生殖能力孕激素水平孕激素水平:活动期患者活动期患者非活动期患者非活动期患者正常人群正常人群LHFSH孕激素5COMPANY LOGO 狼疮患者卵巢早衰的原因CTX应用与卵巢早衰相关机制机制1 1 CTXCTX抑制颗粒细胞存活，后者为卵泡发育提供适宜抑制颗粒细胞存活，后者为卵泡发育提供适宜环境环境机制机制2 CTX2 CTX直接抑制卵泡细胞生长直接抑制卵泡细胞生长相关危险因素 CTXCTX累积剂量累积剂量 剂量越大，卵巢早衰风险越大剂量越大，卵巢早衰风险越大开始应用时年龄开始应用时年龄 年龄越大，越接近绝经期，风险越大年龄越大，越接近绝经期，风险越大甲状腺功能(TSH增高)与卵巢早衰有关6COMPANY LOGO 新型免疫抑制剂MMF减少卵巢早衰风险停经停经Favor MMFFavor CTX7COMPANY LOGO 总结SLE病人可出现月经异常，但具备生育能力药物与SLE患者卵巢功能衰竭密切相关，CTX累积用量、病程、治疗开始年龄是独立危险因素新型药物可最大限度保留SLE患者卵巢功能新药问世将使更多狼疮患者拥有生儿育女的机会8COMPANY LOGO 内容概要SLESLE与妊娠相互作用与妊娠相互作用SLESLE妊娠管理妊娠管理23新生儿狼疮综合征新生儿狼疮综合征4抗磷脂综合症抗磷脂综合症5SLESLE患者具有生育能力吗？患者具有生育能力吗？19COMPANY LOGO 妊娠增加SLE复发活动风险妊娠任何时期妊娠任何时期至产后半年至产后半年狼疮活动风险增加狼疮活动风险增加2-32-3倍倍50%50%患者出现明显患者出现明显的病情活动的病情活动大多数为轻中度活动大多数为轻中度活动只有只有15-30%15-30%为重度为重度活动活动10COMPANY LOGO 妊娠期SLE复发活动的主要表现形式LessMore皮皮肤肤表表现现（ 2 25 5- -9 90 0% % ） 血血液液系系统统病病变变（ 1 10 0% %- -4 40 0% % ） 血血小小板板减减少少最最常常见见 关关节节炎炎（ 2 20 0% % ）狼狼疮疮肾肾炎炎（ 4%-30% ） 11COMPANY LOGO 妊娠使狼疮肾炎活动性增加妊娠使狼疮肾炎活动性增加LNLN活动活动多为轻度且可逆多为轻度且可逆孕时有肾功能损害更容易出现孕时有肾功能损害更容易出现高血压及持续的肾功能损害高血压及持续的肾功能损害LNLN病史是孕期病史是孕期LNLN活动的危险因素活动的危险因素危险性达危险性达20%-30%20%-30%孕期任何时间及产后半年均有孕期任何时间及产后半年均有LNLN活动可能性活动可能性12COMPANY LOGO 妊娠为何使妊娠为何使SLESLE病情活动病情活动激素水平变化激素水平变化1雌激素雌激素:10:10周始高晚期千倍周始高晚期千倍孕酮孕酮:8-10:8-10周始高晚期高峰周始高晚期高峰催乳素催乳素:6:6周始高晚期达峰周始高晚期达峰 病情活动者水平高病情活动者水平高结局：结局：Th2Th2细胞因子细胞因子占优势的体液免疫激活占优势的体液免疫激活B B细胞增殖细胞增殖, ,自身抗体形成自身抗体形成免疫分子消耗（补体低）免疫分子消耗（补体低）免疫系统变化免疫系统变化2狼疮患者存在狼疮患者存在多种免疫异常多种免疫异常3E3孕孕酮Th1Th2IL-12IL-12IL-4IL-4Th0Th1雌雌激激素素1,1,孕激素水平：孕激素水平：活动性狼疮活动性狼疮 非活动狼疮非活动狼疮 429(52%)32(84%)0.007用用Pred35(63%)34(89%)0.002Pred最大量最大量1612mg2112mg0.06PEAPEA：医生评价的疾病活动性：医生评价的疾病活动性15COMPANY LOGO 小结妊娠导致妊娠导致SLESLE病情活动病情活动雌孕激素的剧烈变化、免疫系统的异常与之相关雌孕激素的剧烈变化、免疫系统的异常与之相关16COMPANY LOGO 低出生体重低出生体重 子痫前期子痫前期子痫前期子痫前期 早产妊娠丢失妊娠丢失1/31/101/5 美国狼疮患者发生率美国狼疮患者发生率13-35%13-35% 高于一般人群的高于一般人群的5-8%5-8% 狼疮妊娠高血压发生率高达狼疮妊娠高血压发生率高达25%25%狼疮活动导致异常妊娠风险增加17COMPANY LOGO 狼疮妊娠丢失的风险因素孕孕早早期期出出现蛋蛋白白尿尿孕孕早早期期出出现血血小小板板减减少少孕孕早早期期出出现高高血血压各为独立危险因素任一危险因素均使妊娠丢失发生率增加30%-40%妊娠妊娠丢失失流流产率率 与与一般人群无一般人群无异异死死产率率 非活非活动患者患者3倍倍狼狼疮活活动（尤其孕早期）（尤其孕早期）抗磷脂抗磷脂综合征合征18COMPANY LOGO 早产的风险因素早早产的原因的原因危危险因子因子19COMPANY LOGO 子痫前期高危因素首次妊娠首次妊娠病情活病情活动ds-DNA或或RNP抗体抗体阳阳性性低低补体血症体血症狼狼疮肾炎炎既既往子往子痫前期史前期史肥胖肥胖高血高血压可致：卒中，早产，甚至死亡妊娠中晚期出现高血压和蛋白尿，可发展为子痫20COMPANY LOGO 狼疮肾炎活动是妊娠禁忌症LNLN增加妊娠丢失增加妊娠丢失LNLN增加狼疮活动风险增加狼疮活动风险LNLN增加子痫前期风险增加子痫前期风险LNLN使子痫前期提前发生使子痫前期提前发生推荐推荐1.LN1.LN缓解缓解6 6个月个月 以上方可妊娠以上方可妊娠2.2.孕期应密切监孕期应密切监 测测LNLN是否活动是否活动21COMPANY LOGO 如何解读相关实验室指标血液系血液系统异异常常尿尿检异异常常补体体Ds-DNAESR及及CRP贫血贫血: :1.1.轻度轻度, ,稀释性稀释性2.2.溶血性溶血性, ,活动活动 或或HELLPHELLP血小板减少血小板减少1.1.狼疮活动狼疮活动 2.HELLP2.HELLP3.3.重度子痫前期重度子痫前期 尿蛋白尿蛋白: :1,1,伴有活动性尿沉渣伴有活动性尿沉渣 为为LNLN活动活动2,2,逐日增加产后很快逐日增加产后很快 减少提示妊高症减少提示妊高症3,3,伴有免疫学异伴有免疫学异 常提示常提示LNLN活动活动（低补体（低补体, ,双链双链coombcoomb）4,4,伴伴PLTPLT减少不能鉴别减少不能鉴别 LN LN活动或妊高症活动或妊高症5,5,肝酶肝酶, ,尿酸升高尿酸升高 多见于妊高症多见于妊高症1,1,升高提示升高提示 疾病活动，疾病活动，尤其尤其LNLN活动活动2,2,不能预测不能预测 妊娠结局妊娠结局3,3,阳性伴疾阳性伴疾 病活动使围病活动使围生期死亡率生期死亡率增加增加4-64-6倍，倍，足月妊娠足月妊娠降低降低2-32-3倍倍1,ESR1,ESR极不可靠极不可靠所有孕妇均升高所有孕妇均升高2,CRP2,CRP或许更能或许更能反应全身炎症反应全身炎症妊娠妊娠SLESLE疾病复疾病复发活动与发活动与CRPCRP关关系尚未系统验证系尚未系统验证妊娠多升高妊娠多升高SLESLE活动多降低活动多降低但是但是: :1,1,单纯补体低不单纯补体低不 提示疾病活动提示疾病活动2,2,狼疮活动伴狼疮活动伴 低补体使妊娠低补体使妊娠丢失及早产风险丢失及早产风险 增加增加3-53-5倍倍22COMPANY LOGO 妊娠并发症-类似于狼疮活动的表现全身表现疲乏，贯穿整个孕期皮肤面部蝶状褐色斑（妊娠黄褐斑），掌红斑，蜘蛛痣（雌激素有关），色素加深（乳头、乳晕、腹白线、外阴、腋窝）与MSH分泌增加有关头发头发生长过速及增厚，产后数周-数月脱发肺部孕早期即出现呼吸次数增多（孕酮作用）孕晚期出现呼吸困难骨骼肌肉背痛:孕中晚期出现,骶髂关节和耻骨联合韧带松弛关节积液：下肢多见，非炎症性中枢神经系统头痛：与高血压有关癫痫发作：子痫全身表现疲乏，贯穿整个孕期皮肤面部蝶状褐色斑（妊娠黄褐斑），掌红斑，蜘蛛痣（雌激素有关），色素加深（乳头、乳晕、腹白线、外阴、腋窝）与MSH分泌增加有关头发头发生长过速及增厚，产后数周-数月脱发肺部孕早期即出现呼吸次数增多（孕酮作用）孕晚期出现呼吸困难骨骼肌肉背痛:孕中晚期出现,骶髂关节和耻骨联合韧带松弛关节积液：下肢多见，非炎症性中枢神经系统头痛：与高血压有关癫痫发作：子痫23COMPANY LOGO 小结SLE病情活动导致多种不良妊娠鉴别SLE病情活动尤其是LN与子痫前期十分重要但是有时十分困难24COMPANY LOGO 内容概要SLESLE妊娠管理妊娠管理SLESLE与妊娠相互作用与妊娠相互作用32新生儿狼疮综合征新生儿狼疮综合征4抗磷脂综合症抗磷脂综合症5SLESLE患者具有生育能力吗？患者具有生育能力吗？125COMPANY LOGO SLE患者妊娠时机选择无重要脏器受累病情稳定至少半年以上强的松用量10mg/d停用各种妊娠期禁用的免疫抑制剂半年以上肾功能正常尿蛋白阴性（24小时尿蛋白 泼尼松泼尼松10mg/d,10mg/d,子痫前期、妊高症、糖尿病、感染、胎膜早破风险增子痫前期、妊高症、糖尿病、感染、胎膜早破风险增加加大剂量致新生儿白内障及肾上腺抑制大剂量致新生儿白内障及肾上腺抑制长期使用糖皮质激素者分娩时应予应急剂量的氢考。长期使用糖皮质激素者分娩时应予应急剂量的氢考。环孢素环孢素 可使用最低有效剂量（可使用最低有效剂量（I I级）级）生物制剂生物制剂 TNFTNF及及CD20CD20在妊娠期安全数据缺乏，故推荐妊娠前停用。在妊娠期安全数据缺乏，故推荐妊娠前停用。32COMPANY LOGO 妊娠期用药注意事项（2）氯喹及羟氯喹 每日氯喹每日氯喹250mg250mg或羟氯喹或羟氯喹200-200-400mg400mg不增加畸形发生，能够降低疾病活动度。不增加畸形发生，能够降低疾病活动度。CTX和MTX 致畸风险大，孕期应禁用。停药3个月可妊娠。妊娠前用CTX不增加胎儿畸形及流产发生率。来氟米特 禁用。因存在肝肠循环，其排泄需2年，服用考来烯胺可缩短至6月。硫唑嘌呤 超过2mg/kg*d，胎儿可出现一过性无症状性染色体异常，一过性淋巴细胞减少，严重骨髓抑制 孕期可用，但不应超过2mg/kg*d。吗替麦考酚酯 致畸风险大，禁用。孕前至少6周停药。33COMPANY LOGO 哺乳期用药注意事项糖皮质激素糖皮质激素 乳汁中分泌量很小，故泼尼松中等剂量安全。若剂量乳汁中分泌量很小，故泼尼松中等剂量安全。若剂量40mg/d,40mg/d,推荐服药推荐服药4 4小时后哺乳。小时后哺乳。NSAIDsNSAIDs及氯喹、羟氯喹乳汁中含量小，哺乳无明确不及氯喹、羟氯喹乳汁中含量小，哺乳无明确不良反应。良反应。CTXCTX可经乳汁分泌可经乳汁分泌 不推荐哺乳期使用。不推荐哺乳期使用。MTXMTX，AZAAZA，CsA CsA 安全性未达成共识。安全性未达成共识。LEFLEF，MMFMMF及生物制剂及生物制剂 在哺乳期的影响不明确。在哺乳期的影响不明确。34COMPANY LOGO 控制妊娠期高血压合并高血压者妊娠前必须停用合并高血压者妊娠前必须停用ACEIACEI及及ARBARB若一直服用噻嗪类利尿剂，不必停用若一直服用噻嗪类利尿剂，不必停用避免袢利尿剂，可致胎盘血流不足。避免袢利尿剂，可致胎盘血流不足。非孕患者降压目标：非孕患者降压目标：120/80mmHg120/80mmHg妊娠期妊娠期SLESLE患者：患者：140/90mmHg140/90mmHg降压药首选：拉贝洛尔降压药首选：拉贝洛尔35COMPANY LOGO 内容概要新生儿狼疮综合征新生儿狼疮综合征SLESLE与妊娠相互作用与妊娠相互作用42SLESLE妊娠管理妊娠管理3抗磷脂综合症抗磷脂综合症5SLESLE患者具有生育能力吗？患者具有生育能力吗？136COMPANY LOGO 新生儿狼疮综合征-SSA,SSB的罪过被动传输的自身免疫性疾病，与母体SSA、SSB密切相关累及多个器官：心脏、皮肤、血液定义定义心脏:先天性房室传导阻滞,严重影响胎儿预后皮肤:狼疮样皮损 常产后6-8周消失 血液:一过性血细胞减少 暂时性狼疮综合征临床表现临床表现37COMPANY LOGO 新生儿狼疮综合征-皮损颊部红斑盘状或环状皮损38COMPANY LOGO 新生儿狼疮综合征-CAVB母母体体S SS SA A或或S SS SB B阳阳性性孕孕1 16 6周周后后开开始始经经过过胎胎盘盘进进入入胎胎儿儿体体内内结结合合传传导导系系及及心心肌肌I I度度- -I II II I度度房房室室传传导导阻阻滞滞出生前、出生时或出生后0-27天内诊断的房室传导阻滞,常发生于孕16-24周.定义定义SSA,SSB阳性,胎儿发生CAVB风险为2%有过CAVB，再次妊娠出现CAVB风险增至15%39COMPANY LOGO 新生儿狼疮综合征-CAVB所有CTD患者产前均应查SSA及SSB弱阳性则为高危患者筛查筛查高危患者高危患者建议：1.孕16-26周每周查一次胎儿心脏彩超2.孕26-32周每2周查一次胎儿心脏彩超3.有学者认为胎儿心电图(FKCG)较彩超更敏感密切随访密切随访40COMPANY LOGO 一旦发现，立即治疗。IVIG效果不肯定新生儿狼疮综合征-CAVB口服地米4mg/d至分娩I I度度,II,II度度, ,II-IIIII-III度度持续6w无改善或进展至III度,渐停IIIIII度度222周周不应再积极治疗应每周查心脏彩超合并心肌炎合并心肌炎心衰、水肿心衰、水肿口服地米4mg/d直至改善41COMPANY LOGO 新生儿狼疮综合征-CAVBHR50-55bpmHR50-55bpmb受体激动剂特布他林2.5-7.5mg,q4-6h,Max 30mg/d沙丁胺醇10mg q8h,Max 40mg/d评价评价一般能够增加HR5-10bpm副作用：颤抖、心悸、出汗 多可耐受逐渐适应合并糖尿病、高血压、甲亢、癫痫史快速心律失常的母亲应禁用42COMPANY LOGO 内容概要抗磷脂综合症抗磷脂综合症SLESLE与妊娠相互作用与妊娠相互作用52SLESLE妊娠管理妊娠管理3新生儿狼疮综合征新生儿狼疮综合征4SLESLE患者具有生育能力吗？患者具有生育能力吗？143COMPANY LOGO 抗磷脂综合征抗磷脂综合征临床特点临床特点临床特点临床特点反复流产、死胎反复流产、死胎 血小板减少血小板减少反复动静脉血栓反复动静脉血栓 磷脂抗体阳性磷脂抗体阳性磷脂抗体磷脂抗体磷脂抗体磷脂抗体心磷脂抗体心磷脂抗体 b2-GP1狼疮抗凝物狼疮抗凝物44COMPANY LOGO APS增加异常妊娠风险与早期流产相关与早期流产相关 LALA使使2424前反复胎儿丢失风险增加前反复胎儿丢失风险增加8 8倍倍 IgGIgG型型aCLaCL使使2424周前反复胎儿丢失及早期流产风险均增加周前反复胎儿丢失及早期流产风险均增加3.3.5 5倍倍与孕中晚期胎儿丢失和死胎有关与孕中晚期胎儿丢失和死胎有关机制：补体活化而非血栓形成机制：补体活化而非血栓形成 抑制补体活化是治疗关键抑制补体活化是治疗关键45COMPANY LOGO 合并APS者妊娠禁忌症肺动脉高压肺动脉高压高血压未控制高血压未控制半年内血栓事件半年内血栓事件46COMPANY LOGO 合并APS者妊娠处理建议临床情况临床情况孕期处理孕期处理产后处理产后处理抗磷脂抗体阳性抗磷脂抗体阳性无妊娠丢失或血栓史无妊娠丢失或血栓史小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林有血栓史有血栓史治疗剂量普通肝素或治疗剂量普通肝素或低分子肝素低分子肝素（INR2-3）恢复产前华法林治疗恢复产前华法林治疗中高低度抗磷脂抗体、中高低度抗磷脂抗体、b2-GP1、LA合并一下任何一项合并一下任何一项a)2-3次或更多前次或更多前12周妊娠周妊娠丢失丢失b)1次或次或1次以上胎儿丢失次以上胎儿丢失(孕孕 10周后周后)c)1次或次或1次以上早产次以上早产小剂量阿司匹林联合小剂量阿司匹林联合预防性普通肝素或低预防性普通肝素或低分子肝素分子肝素普通肝素或低分子肝普通肝素或低分子肝素持续至产后素持续至产后6周周终生服用小剂量阿司终生服用小剂量阿司匹林匹林47COMPANY LOGO 阿司匹林使用要点小剂量：75-81mg/d妊娠前即开始服用预产期前3周停止服用产后立即使用终生服用48COMPANY LOGO 肝素使用要点确诊妊娠，立即使用确诊妊娠，立即使用分娩前分娩前4 4周停用低分子肝素，改用普通肝素周停用低分子肝素，改用普通肝素普通肝素一直使用到分娩或剖宫产术前普通肝素一直使用到分娩或剖宫产术前8 8小时小时分娩后或术后分娩后或术后1212小时恢复肝素使用，直至分娩后小时恢复肝素使用，直至分娩后6 6周周需终生抗凝者恢复华法林使用需终生抗凝者恢复华法林使用普通肝素具有阻断补体激活的作用普通肝素具有阻断补体激活的作用, ,因此有抗炎作用因此有抗炎作用有发生肝素相关性血小板减少的风险有发生肝素相关性血小板减少的风险剂量：普通肝素：剂量：普通肝素：5000U5000U，bid,bid,皮下注射皮下注射 低分子肝素：低分子肝素：5000U5000U，qdqd，皮下注射，皮下注射49COMPANY LOGO 低分子肝素的优势半衰期长，为普通肝素（半衰期长，为普通肝素（t t1/21/2=1h=1h）的两倍）的两倍使用方便，使用方便，1 1天天1 1次次不需要检测不需要检测INRINR妊娠骨质疏松发生率低妊娠骨质疏松发生率低肝素相关性血小板减少发生率低肝素相关性血小板减少发生率低50COMPANY LOGO 举例女，28岁，SLE病史数年既往流产1次（12周）现孕4月复查：血尿常规正常，肝肾功正常，补体正常 抗磷脂抗体阳性，b2-GP1 180(20)怎么办？51COMPANY LOGO 总结SLE患者可以妊娠，但必须选择合适的时机病情活动的SLE患者禁止妊娠，需采取安全有效的避孕措施SLE妊娠具有挑战性，需要风湿科、产科以及患者密切配合加强随访密切监测病情变化是SLE妊娠成功的关键警惕新生儿狼疮,一旦发现积极处理合并APS妊娠需要加强孕期管理52COMPANY LOGO 53