抗癫痫的治疗药物抗癫痫的治疗药物重庆九五医院 孙天焕 一一. 癫痫的发生机制癫痫的发生机制 癫痫的发生机制癫痫的发生机制 临床关系临床关系 遗传因素和/或脑损伤 病因治疗 神经递质异常 离子通道异常 抗癫痫治疗（EAA，GABA） （Na、Ca、Cl、K等） 细胞膜内外的离子分布异常 神经元膜电位异常 神经元异常放电 脑电图异常 脑功能异常 癫痫发作 临床表现二二. 抗癫痫药物治疗（抗癫痫药物治疗（AEDs）的目的）的目的 1.控制癫痫发作； 2.改善生活质量。三三. 正确选择抗癫痫药物的原则正确选择抗癫痫药物的原则l掌握开始治疗的时间；l按发作类型和癫痫综合征选药；l尽量单药治疗；l合理联合用药；l药物剂量个体化；l长期规律服药。四四. 正确选择抗癫痫药物的前提正确选择抗癫痫药物的前提l1.对癫痫患者作出确切规范化的诊断；l2.对抗癫痫药物的全面认识；l3.个体情况和经济条件。五五. 癫痫治疗策略癫痫治疗策略明确癫痫第一次发作第二次发作观察有发作治疗（单药、中量）消除诱因仍有发作发作控制3年以上浓度不够增加剂量外科治疗血药浓度监测合并用药仍有发作浓度已够换药逐渐停药六六. 首次癫痫发作是否进行抗癫痫治疗首次癫痫发作是否进行抗癫痫治疗 首发癫痫患者再发的危险性为42%，第二次发作后再发的危险性为74%。故首次发作后一般认为可暂不进行抗癫痫药物治疗。 七七. 关于癫痫药物治疗的时机关于癫痫药物治疗的时机 ILAE对癫痫的新定义提出至少一次发作就可诊断为癫痫的新观点，目前主张：只要脑部持续存在癫痫发作的易感性，一次癫痫发作后就应开始药物治疗。八八. 首次发作可考虑开始首次发作可考虑开始AED治疗治疗l l1、首次发作为SE或频繁发作者；l l2、有明确而不能根除病因的症状性癫痫；l l3、特殊的癫痫综合征，如WS、LGS等；l l4、有明确的与癫痫发作相关的NS异常；l l5、脑电图有明显的癫痫样波形；l l6、有明确的癫痫家族史；l l7、患者及其监护人要求治疗。九九. 癫痫治疗的个体化原则癫痫治疗的个体化原则 癫痫治疗是一个复杂的过程，不同患者往往有不同的情况，需要不同的方法去处理。临床医生应根据具体情况，作出个体化选择。十十. 单药治疗和多药联合治疗单药治疗和多药联合治疗 原则上从单药治疗开始，只有选择两种抗癫痫药物进行单药治疗仍然效果不满意时才考虑多药联合治疗。约有70%80%的新诊断癫痫患者通过合理的单药治疗可以有效控制发作。十一十一. AEDs选择的两分法原则选择的两分法原则 全身性发作和特发性癫痫首选丙戊酸（VPA），部分性发作和症状性癫痫首选卡马西平（CBZ），在暂时无法确定的情况下，可首选VPA或抗癫痫新药治疗。重庆癫痫医院http:/www.95yy.com.cn重庆癫痫病医院http:/www.95yy.com.cn十二十二. 特发性癫痫和症状性癫痫的鉴别要特发性癫痫和症状性癫痫的鉴别要点点鉴别点鉴别点特发性癫痫特发性癫痫症状性癫痫症状性癫痫病因病因基因异常基因异常可证实的脑损伤可证实的脑损伤年龄相关性年龄相关性明显明显不明显不明显发作频度发作频度较少较少较多较多发作表现发作表现多为全身性、对称性发作多为全身性、对称性发作多为部分、不对称性发作多为部分、不对称性发作NSNS阳性体征阳性体征无无有有智力障碍智力障碍无无有有自愈倾向自愈倾向有有无无影像学影像学无异常无异常可发现异常可发现异常EEGEEG背景背景正常正常多为异常多为异常癫痫样波癫痫样波普遍性、双侧对称普遍性、双侧对称局灶性、双侧不对称局灶性、双侧不对称抗癫痫治疗抗癫痫治疗效果佳效果佳部分难治部分难治首选药物首选药物丙戊酸丙戊酸卡马西平卡马西平十三十三. 理想理想AEDs的条件的条件 l 1、多重作用机制，广谱；l 2、不良反应少，没有严重不良反应；l 3、不加重发作；l 4、无致畸作用；l 5、线性药代动力学，不（少）与血浆蛋白结合；l 6、口服吸收快，半衰期长；l 7、非肝代谢酶诱导剂；l 8、联合用药时，对其他AEDs影响小；l 9、有助于改善生活质量；l10、剂型多种，便于服用。十四十四. 常用一线抗癫痫药一览常用一线抗癫痫药一览表表英文名称英文名称商品名商品名简简 写写中文名称中文名称上市时间上市时间作用机制作用机制适应症适应症PhenobarbiPhenobarbitaltalLuminalLuminalPBPB鲁米那鲁米那苯巴比妥苯巴比妥19121912GABA NaGABA NaNMDANMDASE SE 广谱广谱PhenytoinPhenytoinDilantiDilantin nPHTPHT苯妥英钠苯妥英钠大仑丁大仑丁19381938GABA NaGABA NaCaCa广谱广谱DiazepamDiazepamValiumValiumDZPDZP地西泮地西泮安定安定19681968GABAGABASESECarbamazepCarbamazepineineTegretoTegretol lCBZCBZ卡马西平卡马西平得理多得理多19741974NaNaCPSCPSClonazepamClonazepamClonopiClonopin nCZPCZP氯硝西泮氯硝西泮19751975GABAGABASE WSSE WSValproateValproateDepakenDepakene eVPAVPA丙戊酸丙戊酸德巴金德巴金19781978GABA NaGABA NaNMDANMDASESE广谱广谱十五十五. 常用一线常用一线AEDs的适应症和优缺点的适应症和优缺点（一）苯巴比妥（一）苯巴比妥（PB，鲁米那），鲁米那）l1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；l2.剂型多样，可口服、肌注、静注等；l3.过敏反应罕见；l4.治疗高热惊厥的首选药物；l5.治疗癫痫持续状态（SE）的常用药物；l6.WHO推荐的在不发达地区普及治疗的药物；l7.价格低廉，容易购买。苯巴比妥的主要缺点苯巴比妥的主要缺点l1.催眠作用比较明显，影响生活质量；l2.常见兴奋、情绪、行为和认知功能障碍；l3.有成瘾性和耐药性，戒断综合征；l4.大剂量PB可加重失神发作；l5.强力肝酶诱导剂，加速自身和联合用药代谢；l6.有致畸性。 同其它抗癫痫药物比较，苯巴比妥的毒副作用较多，尤其对儿童行为和认知功能影响高达50，是强力肝酶诱导剂，故不宜和其它抗癫痫药物合用，在发达国家已被列为二线抗癫痫药物。（二）苯妥英（二）苯妥英（PHT，大仑丁），大仑丁）l1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；l2.剂型多样，注射液用于癫痫持续状态（SE）；l3.镇静作用微弱；l4.价格低廉，容易购买。苯妥英的主要缺点苯妥英的主要缺点l1.非线性药代动力学；l2.眩晕、眼颤、共济失调等与剂量有关的副作用明显；l3.皮肤和结缔组织副作用常见；l4.强力肝酶诱导剂；l5.可加重失神发作和肌阵挛发作；l6.可引起抗癫痫药物性脑病，是AEDs中最高的；l7.有致畸性；l8.片剂容易潮解失效。 鉴于苯妥英钠的非线性药代动力学特性，为强力肝酶诱导剂，毒副作用常见，一般不宜和其它AEDs合用，并且不作为首选药物使用。（三）卡马西平（三）卡马西平（CBZ，得理多），得理多）l1.是部分性发作和症状性癫痫的首选药物；l2.除皮肤过敏反应外，其它副作用较少而不严重；l3.尤其适用于孕龄妇女、肥胖者和肝病患者；l4.可治疗神经痛、面肌痉挛、耳鸣和双相情感障碍等；l5.价格低廉，容易购买。卡马西平的主要缺点卡马西平的主要缺点l1.抗癫痫谱较窄，对特发性癫痫和全身性发 作效果较差；l2.过敏性皮疹的发生率310，是中国 SFDA公布的最不安全的五种药物之一；l3.强力肝酶诱导剂；l4.对失神发作、肌阵挛发作和失张力发作无 效且会加重发作；l5.可引起AEDs脑病；l6.只有口服片剂型。（四）丙戊酸（四）丙戊酸（VPA，德巴金），德巴金）l1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；l2.特发性癫痫和全身性发作的首选药物；l3.过敏反应、嗜睡和心血管副作用罕见；l4.很少加重癫痫发作；l5.非肝酶诱导剂，为肝酶抑制剂；l6.对癫痫性脑病和肌阵挛癫痫有效；l7.剂型多样：片剂、肠溶片、口服液、缓释片、注射剂等；l8.静滴治疗SE，呼吸抑制、心律失常和血压下降罕见；l9.价格低廉，容易购买。丙戊酸的主要缺点丙戊酸的主要缺点l1.肥胖、脱发、震颤等副作用较常见；l2.肝毒性较常见的是无症状性转氨酶增高；l3.肝病患者和肝病家族史者慎用；l4.可引起月经紊乱、闭经、多囊卵巢和不孕症；l5.致畸作用；l6.抗癫痫药物性脑病；l7.肝酶诱导剂，使联合用药的血药浓度，毒性；l8.丙戊酸钠容易潮解失效。丙戊酸镁相比丙戊酸钠的优缺丙戊酸镁相比丙戊酸钠的优缺点点优点：l1.镁盐疗效优于钠盐20；l2.生物利用度是钠盐的121；l3.不潮解，质量稳定；l4.胃肠道副作用较小；l5.Mg2+是人体微量元素，有抗惊厥作用。缺点：l价格稍贵，基层医院买不到。（五）苯二氮卓类（五）苯二氮卓类（BZ，安定类），安定类）l1.广谱抗癫痫药；l2.非肝酶诱导剂；l3.是治疗癫痫持续状态的首选药物；l4.作为添加剂治疗失神发作、失张力发作和肌阵 挛发作；l5.作为添加剂治疗WS、LGS等癫痫性脑病；l6.严重不良反应罕见；l7.价格低廉，容易购买。安定类药物的主要缺点安定类药物的主要缺点l1.有明显的镇静和精神运动阻滞作用；l2.可引起共济失调、记忆损害等副作用；l3.静脉注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制；l4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性坏死；l5.容易引起耐药性、依赖性和戒断反应，一般使用时 间不宜超过六个月；l6.除癫痫持续状态急救处理之外，一般只能作为添加 剂治疗；l7.易受其它联合用药的影响；l8.可加重LGS的强直性发作。十六十六. 按发作类型选择一线按发作类型选择一线AEDs推荐推荐表表发作类型可选用的药物部分性发作和继发全身性发作卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸全身强直-阵挛发作丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠强直性发作卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸阵挛性发作丙戊酸、卡马西平典型失神、肌阵挛发作丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮非典型失神发作丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺十七十七. 常用新抗癫痫药物一览常用新抗癫痫药物一览表表英文名称英文名称商品名商品名简简 写写中文名称中文名称上市时间上市时间作用机制作用机制适应症适应症FelbamateFelbatolFBM非氨酯非氨酯1993GABANMDANaPS SGSLGS TLELamotrigineLamictalLTG拉莫三嗪拉莫三嗪1993NMDANa Ca广谱广谱GabapentinNeurontinGBP加巴喷丁加巴喷丁1994不明不明PS SGSTopiramateTopamaxTPM托吡酯托吡酯妥泰妥泰1996Na CaGABANMDA广谱广谱TiagabineGabitrilTGB替加平替加平噻加宾噻加宾1997GABAPS SGSVigabatrinSabrilVGB氨已烯酸氨已烯酸喜保宁喜保宁1999GABAPS SGSWSOxcarbazepineTrileptalOCBZ奥卡西平奥卡西平1999NaPS SGSLevetiracctamKappraLTC卡波拉卡波拉左乙拉西坦左乙拉西坦1999不明不明PSZonisamideZonigranZNS唑尼沙胺唑尼沙胺2000Na CaPS SGSWS 抗癫痫新药是针对一线抗癫痫药物无效的耐药性癫痫而研制的。由于抗癫痫新药具有更好的疗效和更少的副反应，目前已有许多已被认同和批准用于非耐药性癫痫，作为首选药物进行治疗。（一）托吡酯（一）托吡酯（TPM，妥泰），妥泰）l 1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；l 2.过敏反应和肝肾损害少见；l 3.生物利用度高（78），血浆蛋白结合率低（15）；l 4. 80从尿液排出，仅20在肝内代谢；l 5.半衰期平均20小时，可Bid用药；l 6.口服24小时达峰浓度，57天达稳态血浓度；l 7.线性药代动力学；l 8.非肝酶诱导剂；l 9.无致畸作用；l10.可用于治疗肥胖症、偏头痛、神经痛等；l11.缺血性脑血管病的脑保护剂。（二）拉莫三嗪（二）拉莫三嗪（LTG，安闲，利必通），安闲，利必通）l 1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；l 2.生物利用度高（98）；l 3.血浆蛋白结合率低（55）；l 4.半衰期长（1530小时），可一天两次用药；l 5.线性药代动力学；l 6.口服迅速吸收，3小时达峰浓度；l 7.非肝酶诱导剂，对其它AEDs无影响；l 8.除皮肤过敏反应外其它副作用少见；l 9.可治疗双相情感障碍；l10.无致畸作用。拉莫三嗪（拉莫三嗪（LTG）的主要缺点）的主要缺点l1.变态反应性皮疹发生率310，严重的呈 Stevens-Johnson综合征，与丙戊酸合用时尤 易发生。建议最好单药治疗；l2.与一线抗癫痫药合用时，非特异性副作用头 晕、嗜睡、失眠、发热、视物不清和共济失调 等副作用增加；l3.剂量递增给药法，影响依从性；l4.与丙戊酸合用时剂量减半，与卡马西平等肝酶 诱导剂合用时剂量加倍；l5.有效剂量的个体差异较大；l6.价格较贵，不易购买。（三）奥卡西平（三）奥卡西平（OXC，OCZB，万仪），万仪） 奥卡西平是卡马西平的酮基衍化物。通过对卡马西平结构稍加改变，具有更好的疗效和更少的毒副作用。2001年美国FDA批准上市，2005年国产奥卡西平（万仪）上市。 同卡马西平相比，奥卡西平的主要优点：同卡马西平相比，奥卡西平的主要优点：l1.抗癫痫谱较广；l2.变态反应性皮疹的发生率较低，严重罕见；l3.无肝酶诱导作用；l4.代谢过程不涉及环氧化物，稳定，耐受性好；l5.半衰期平均15小时，可一天两次用药；l6.不影响生育和认知功能，无致畸作用；l7.剂型多样，注射剂用于治疗癫痫持续状态及不 能口服者。奥卡西平的主要缺点奥卡西平的主要缺点l1.过敏性皮疹的发生率35；l2.剂量递增法给药，影响依从性；l3.可诱导低钠血症；l4.价格稍贵，不易购买。 其它抗癫痫新药，如替加平（TGB）、氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC，卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴喷丁（GBP）等也陆续或即将在中国上市，为治疗癫痫提供更多安全、有效的选择。十八十八. 抗癫痫药物的血药浓度监测抗癫痫药物的血药浓度监测 大量实践证明，许多抗癫痫药物的血药浓度与临床疗效及药物不良反应间并无预期的量效关系，并且有效剂量和耐受量的个体差异较大。 许多抗癫痫药物，尤其是抗癫痫新药，具有线性药代动力学特征，血药浓度与药物剂量间多呈直线关系。因此，一般情况下没有进行血药浓度测定的必要。 除有肝肾功能不全、低蛋白血症、妊娠、老年患者，以及了解患者依从性等特殊情况外，目前不再考虑对AEDs进行常规的血药浓度监测。十九十九. 抗癫痫药物合用时血药浓度变化抗癫痫药物合用时血药浓度变化添加药现 用 药PBPHTCBZVPAGBPLTGTPMTGBFBMOXCZNSVGBPB？PHT？CBZ？VPAGBPLTGTPMTGBFBM？OXC？ZNSVGB注：血药浓度呈双重性变化； 血药浓度升高； 血药浓度降低； 血药浓度无变化。二十二十二十二十. . 可能导致癫痫发作恶化的可能导致癫痫发作恶化的可能导致癫痫发作恶化的可能导致癫痫发作恶化的AEDsAEDs药物可能影响的癫痫综合征或发作类型结果CBZ具有中央颞区棘波的小儿良性癫痫发作增加或出现新发作形式失神发作发作增多肌阵挛发作发作增多进行性肌阵挛癫痫发作增多PHT典型或非典型失神发作发作增多进行性肌阵挛癫痫发作增多PB典型或非典型失神发作发作增多DZPsLennoxGastaut综合征强直发作增多VGB典型或非典型失神发作发作增多肌阵挛发作发作增多某些部分性发作发作频率增加，出现肌阵挛发作LTG肌阵挛发作有可能使发作增多严重肌阵挛发作临床发作增多、EEG也恶化GBP典型或非典型失神发作发作增多LennoxGastaut综合征全面恶化、诱发失神状态TGB失神发作发作增多、可诱发失神状态二十一二十一. 关于抗癫痫药物的减量和撤停关于抗癫痫药物的减量和撤停 抗癫痫药物减量或撤停没有固定的公式，应根据个体情况做出选择。一般认为，如果癫痫控制23年无发作（主要条件），脑电图癫痫样波消失，再用23年时间逐渐减停。美国神经科学会（美国神经科学会（AAN）推荐的）推荐的抗癫痫新药治疗谱抗癫痫新药治疗谱（From：Neurology，2004，62：12521269）AAN推荐的抗癫痫新药推荐的抗癫痫新药治疗难治性癫痫的指南治疗难治性癫痫的指南药物成人部分性发作的添加治疗部分性发作的单药治疗原发性全面性发作继发性全面性发作儿童部分发作加巴喷丁拉莫三嗪托吡酯噻加宾奥卡西平左乙拉西坦唑尼沙胺AAN推荐的抗癫痫新药推荐的抗癫痫新药治疗新诊断癫痫的指南治疗新诊断癫痫的指南药物单用治疗部分性或混合性发作失神发作加巴喷丁拉莫三嗪托吡酯噻加宾奥卡西平左乙拉西坦唑尼沙胺ILAE推荐的推荐的AEDs治疗指南治疗指南（Epilepsia，2006，47：11941120） 基于循证医学的研究结果，2006年ILAE提出的单药治疗癫痫指南，可作为确定治疗方案时的规范化参考。癫痫或癫痫综合征推荐等级推荐药物成人部分性发作A级B级C级卡马西平、苯妥英钠丙戊酸加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯、氨己烯酸儿童部分性发作A级C级奥卡西平卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸、托吡酯老年部分性发作A级C级加巴喷丁、拉莫三嗪卡马西平成人全身强直阵挛性发作C级卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯、丙戊酸儿童全身强直阵挛性发作C级卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯、丙戊酸BECTSC级卡马西平、丙戊酸青少年肌阵挛性发作无二十二二十二. 癫痫手术治疗的时机癫痫手术治疗的时机 传统的观点认为：在抗癫痫药物治疗无效后才考虑手术治疗的可能性。但随着定位技术和手术方式的发展，目前认为除有明确病灶的需要手术治疗的癫痫（如脑肿瘤等）外，颞叶内侧癫痫、Rasmussen脑炎等癫痫以及其它各种难治性癫痫也可选择手术治疗。二十三二十三. 小小 结结 经过正确、及时、合理的抗癫痫药物治疗，约30癫痫患者可以治愈，另有50癫痫患者可以控制或减轻发作。对大约20难治性癫痫患者，随着抗癫痫新药不断问世和癫痫手术治疗的不断进展，也有望得以有效控制癫痫发作和提高生活质量。 谢 谢！