病因学病因学1.1.化学因素化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、亚硝胺类、植物毒素和金属类亚硝胺类、植物毒素和金属类2.2.物理因素物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐电离辐射、阳光与紫外线、热辐射、机械剌激射、机械剌激3.3.生物因素生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）4.4.遗传因素遗传因素1化学致癌n化学致癌物：凡是能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，包括直接（烷、亚硝酰胺）和间接致癌物（多环芳烃、芳香胺）n促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成，如巴豆油，糖精等n累积作用和协同作用：量、时间23物理致癌n电离辐射：X-线、电子、质子、中子等n放射性的工作粉尘：钴、镭n医源性辐射：I131、 X-线n紫外线：皮肤癌紫外线：皮肤癌n 热辐射：克什米尔人的热辐射：克什米尔人的“怀炉癌怀炉癌”，炕癌，炕癌4生物致癌因素生物致癌因素病毒：病毒：EB病毒病毒鼻咽癌鼻咽癌 乳头瘤病毒乳头瘤病毒子宫颈癌子宫颈癌 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒原发性肝癌原发性肝癌寄生虫：日本血吸虫寄生虫：日本血吸虫结肠癌结肠癌真菌及其毒素：真菌及其毒素： 黄曲霉菌及毒素黄曲霉菌及毒素肝癌肝癌5致瘤病毒致瘤病毒n1. DNA肿瘤病毒肿瘤病毒n2. RNA肿瘤病毒肿瘤病毒6n乳头瘤病毒（乳头瘤病毒（Papilloma virus)n 多瘤病毒（多瘤病毒（Polyoma virus)n 腺病毒（腺病毒（Adenoviridae)：部分病毒：部分病毒n 疱疹病毒（疱疹病毒（Herpesviridae)：部分病毒：部分病毒n 乙性肝炎病毒乙性肝炎病毒DNA肿瘤病毒主要包括：肿瘤病毒主要包括：7RNA肿瘤病毒n 与人类有关的与人类有关的RNA肿瘤病毒主要是逆转肿瘤病毒主要是逆转录病毒。录病毒。 电镜下分为电镜下分为A、B、C、D四种类型，四种类型，与肿瘤有病因学联系的逆转录与肿瘤有病因学联系的逆转录 病毒主要是病毒主要是C型，其次是型，其次是B型，型，B、C型的不成熟形式，型的不成熟形式，8确定病毒致瘤必备条件：确定病毒致瘤必备条件：n1、病毒感染在肿瘤发生之前；、病毒感染在肿瘤发生之前；n2、在肿瘤内找到病毒或病毒抗原；、在肿瘤内找到病毒或病毒抗原；n3、体外培养瘤细胞产生相应病毒抗原；、体外培养瘤细胞产生相应病毒抗原；n4、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，并能在实验动物中诱发癌瘤；并能在实验动物中诱发癌瘤；n5、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤的发生率。的发生率。9肿瘤发生的内在因素肿瘤发生的内在因素遗传因素：遗传因素：免疫因素：免疫因素：激素因素：乳腺癌、前列腺癌激素因素：乳腺癌、前列腺癌性别和年龄因素：性别和年龄因素：10 癌基因 肿瘤抑制基因 突变体基因 肿瘤发生的分子学机制肿瘤发生的分子学机制：11癌基因癌基因 某些逆转录病毒含有的能够转化细胞的RNA片段。病毒癌基因病毒癌基因 正常细胞的中存在的与 病毒癌基因几乎完全相同的片段； 这些片段在正常细胞中以非激活形式存在，称为原癌基因。细胞癌基因细胞癌基因12原癌基因的激活原癌基因的激活基因结构改变突变染色体易位基因扩增基因表达调节改变13肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因失活可能促进细胞的肿瘤性转化。Rb基因 p53基因 其他如WT-1基因，NF-1基因， BRCA-1基因和BRCA-2基因14 突变体基因（突变体基因（mutator gene）突变体基因 参与损伤的细胞反应，从而发挥对遗传信息完整性的监控，这类基因功能丧失，可致DNA的突变积累而渐次增多。1516肿瘤细胞的生物学特性n细胞的分化增殖与肿瘤n细胞周期与肿瘤n信号传导与肿瘤n细胞凋亡与肿瘤17细胞的分化增殖与肿瘤n分化是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构、生理功能和生化特征的另一类细胞的过程。n细胞增殖失控n肿瘤的诱导分化治疗18细胞周期与肿瘤19 S期：期：DNA合成期；合成期；G2期：分裂前期；期：分裂前期；G1期：期：DNA合成前期；合成前期；M期：期：分裂期。分裂期。 20细胞分裂周期及主要调控机制细胞分裂周期及主要调控机制21低氧p53DNA损伤（如辐射）癌基因的激活p21抑制周期蛋白依赖性激酶（CDK)阻断细胞周期运行DNA修复细胞重新进入细胞周期细胞凋亡22信号传导与肿瘤 信号传导的基本概念：细胞外因子通过受体(膜受体或核受体)结合引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程。即：信号从细胞外，通过膜到细胞核的过程。23 基本 组成受体联结蛋白第二信使G蛋白胞内激酶核受体刺激细胞增殖的因子其他重要的细胞外因子酪氨酸激酶受体G蛋白联接受体细胞因子受体粘附分子受体经典G蛋白小分子量G蛋白细胞外因子24第二信使PKARasRafMEKMAPK配体G蛋白连接受体细胞膜核膜G蛋白连接受体通路25细胞凋亡与肿瘤凋亡:programmed cell death,细胞程序性死亡细胞凋亡的调控 caspase家族、 Bcl-2家族、 Apaf蛋白、细胞色素 C、TNF和TNF受体家族、IAP家族、癌基因和抑癌基因26肿瘤侵袭与转移机制肿瘤侵袭与转移机制27肿瘤的侵袭肿瘤的侵袭概念概念侵袭是指恶性肿瘤细胞侵犯和破侵袭是指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程的过程28293031n概念是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经概念是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤的全过程的全过程肿瘤的转移肿瘤的转移32333435血道转移血道转移 n侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶内形成转移灶n侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤转移瘤 n侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ） 363738种植性转移种植性转移 n肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样，种植在体腔和体胞可以脱落，并像播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。n如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。39注意：手术可造成种植性转移40n肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的基本过程n原原发发瘤瘤的的增增殖殖 肿肿瘤瘤新新生生血血管管的的生生长长 瘤瘤细细胞胞侵侵袭袭基基底膜底膜 在在循循环环系系统统中中存存活活 侵侵入入血血管管或淋巴管或淋巴管 形成瘤栓并转运到远隔靶器官形成瘤栓并转运到远隔靶器官滞留于靶器官微小血管中滞留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小转移灶穿出血管并形成微小转移灶肿瘤血管形成，转移癌灶增殖肿瘤血管形成，转移癌灶增殖4142 原发肿瘤原发肿瘤 常见继发转移常见继发转移器官器官 肺小细胞癌肺小细胞癌 骨、骨、脑、肝脑、肝 结肠、胃癌结肠、胃癌 肝肝 肝癌肝癌 肺、骨肺、骨 乳腺癌乳腺癌 骨、脑、肾上腺骨、脑、肾上腺 甲状腺癌甲状腺癌 骨骨 前列腺癌前列腺癌 骨骨 肾癌肾癌 骨、肝、甲状腺骨、肝、甲状腺 睾丸癌睾丸癌 肝肝 膀胱癌膀胱癌 脑脑 皮肤黑色素瘤皮肤黑色素瘤 肺、肺、脑脑 眼脉络膜黑色素瘤眼脉络膜黑色素瘤 肝肝 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 肝、肾上腺肝、肾上腺43（2 2）肿瘤转移器官选择性的影响因素）肿瘤转移器官选择性的影响因素 n不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移生长快、病程晚的肿瘤易发生转移n各种肿瘤及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不各种肿瘤及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 44n基因表达及各种调控信号分子的表达和传递基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向决定了其转移倾向 n组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础基础45肿瘤转移的分子生物学基础肿瘤转移的分子生物学基础46一、转移相关基因一、转移相关基因n肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡失活，以及二者之间的失衡 n已知至少有已知至少有1010余种癌基因与肿瘤转移相关余种癌基因与肿瘤转移相关 : : rasras家族、家族、mycmyc、erbB-2erbB-2、p53p53等等n转移促进基因：转移促进基因：ras ras 、CD44CD44基因基因 n转移抑制基因转移抑制基因 ：腺病毒：腺病毒2EIA2EIA基因基因 、nm23nm23 47二、粘附因子与肿瘤转移二、粘附因子与肿瘤转移n粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。n肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附：同型粘附 、异型粘附异型粘附 、肿瘤细胞与、肿瘤细胞与ECMECM的粘附。的粘附。 48n粘附分子种类粘附分子种类 ：n1 1、选选择择素素：包包括括选选择择素素P P（P-selectinP-selectin）、选选择择素素E E（E-selectinE-selectin）和和选选择择素素L L（L-selectinL-selectin）三三个个成成员员，表表达达于于白白细细胞胞、活活化化的的内内皮皮细细胞胞以以及及血血小小板板表表面面，介介导导白白细细胞胞与与其其它它细细胞胞表表面面寡寡糖糖分分子子的结合的结合 。n 肿肿瘤瘤转转移移的的一一些些关关键键步步骤骤如如循循环环肿肿瘤瘤细细胞胞的的聚聚集集和和癌癌栓栓的的形形成成，以以及及肿肿瘤瘤细细胞胞与与特特定定脏脏器器血管内皮的粘附结合都有选择素的参与血管内皮的粘附结合都有选择素的参与 49n2 2、整整合合素素：是是一一组组细细胞胞表表面面糖糖蛋蛋白白受受体体，其其配配体体为为细细胞胞外外基基质质（ECMECM）成成分分，主主要要功功能能是是参参与与不不同同细细胞胞间间的的粘粘附附、介介导导细细胞胞与与ECMECM的的结结合等合等 。50n3 3、钙依赖粘附素（、钙依赖粘附素（cadherinscadherins）n包括包括E-cadherinE-cadherin、N-cadherinN-cadherin和和P-cadherinP-cadherin三个三个亚类亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作用，主要参与介导同型细胞间的粘附作用 nE-cadherinE-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关的表达与肿瘤转移潜能呈负相关 51n4 4、CD44CD44n由由单单一一基基因因编编码码的的一一类类具具有有高高度度异异质质性性的的单单链链膜膜表表面面糖糖蛋蛋白白，介介导导多多种种细细胞胞与与细细胞胞、细细胞胞与与ECMECM之间的粘附作用之间的粘附作用n对对肿肿瘤瘤CD44CD44表表达达的的分分析析有有助助于于评评价价肿肿瘤瘤的的转转移移潜能和判断患者预后潜能和判断患者预后 52nMMPMMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子（可被特异性金属蛋白酶抑制因子（TIMPTIMP）抑制抑制 n人类人类TIMPTIMP家族主要有家族主要有TIMP-1TIMP-1、TIMP-2TIMP-2和和TIMP-3TIMP-3三个成员三个成员 三、金属蛋白酶三、金属蛋白酶53lMMPMMP可水解不同类型的胶原蛋白、可水解不同类型的胶原蛋白、LNLN、FNFN、弹弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在ECMECM降降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用 lTIMPTIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的可有效抑制多种肿瘤细胞的ECMECM降解能力降解能力和体外侵袭能力和体外侵袭能力 54四、血管生成与肿瘤转移四、血管生成与肿瘤转移n任何原发和继发性肿瘤直径超过任何原发和继发性肿瘤直径超过23mm23mm都必须都必须有血管长入有血管长入 n肿瘤新生毛细血管基底膜往往存在缺陷，对肿肿瘤新生毛细血管基底膜往往存在缺陷，对肿瘤转移的发生具有重要意义瘤转移的发生具有重要意义 55l1 1、微血管密度与肿瘤的生物学特性、微血管密度与肿瘤的生物学特性l 肿瘤组织中微血管密度的测定有肿瘤组织中微血管密度的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断助于肿瘤的诊断及预后判断 562 2、 肿瘤血管生成过程及调节肿瘤血管生成过程及调节n肿瘤血管的发生是通过宿主原有血管的出芽而实现的肿瘤血管的发生是通过宿主原有血管的出芽而实现的 n新生血管的形成过程是一个多步骤的序贯过程新生血管的形成过程是一个多步骤的序贯过程n血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果用的结果 n血管生成因子血管生成因子 ：VEGFVEGF、 FGF FGF、angiogenin angiogenin 、EGF EGF 、TNF- TNF- 等等n血管生成抑制因子：血管生成抑制因子：PF4 PF4 、鱼精蛋白、凝血栓蛋白和、鱼精蛋白、凝血栓蛋白和干扰素等干扰素等 57五、免疫细胞与肿瘤转移五、免疫细胞与肿瘤转移n机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫（巨噬细胞、（巨噬细胞、T T细胞、细胞、NKNK细胞、细胞毒细胞、细胞毒T T淋巴细淋巴细胞、胞、TILTIL细胞、细胞、LAKLAK细胞等细胞等 ）为主）为主 ，对于病毒，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用 n免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长5859606162