原发性高血压研究的新进展原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血压线粒体基因突变在原发性高血压 王士雯王士雯 院士院士发生发展中的作用发生发展中的作用 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压原发性高血压(essential hypertension, EH)是常是常见见 的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、 危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类 死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关 心肌肥厚心肌肥厚脑出血脑出血肾脏损伤肾脏损伤原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压2002年我国高血压人口达到年我国高血压人口达到1.6亿亿, 18岁以上人群岁以上人群 城市患病率为城市患病率为19.3%，农村为，农村为18.6%。与。与1991年年 相比，相比，患病率上升了患病率上升了31% 我国人群高血压知晓率为我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为，治疗率为 24.7%，控制率为，控制率为6.1%，仍处于较差水平，仍处于较差水平原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压EH的病因不明，目前认为是在的病因不明，目前认为是在一定的遗传一定的遗传 背景下背景下由于多种后天因素如：血压调节异常由于多种后天因素如：血压调节异常 RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮异常、高钠、精神神经因素、血管内皮 功能异常、胰岛素抵抗、肥胖功能异常、胰岛素抵抗、肥胖 、吸烟、大、吸烟、大 量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所 致致 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压目前研究发现数百种基因与目前研究发现数百种基因与EH发生发生相关，其中相关，其中 绝大多数是核基因绝大多数是核基因 血压调节机制血压调节机制 候选基因候选基因 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统 血管紧张素原血管紧张素原; ;血管紧张素转血管紧张素转 (RAAS) 换酶基因换酶基因; ;肾素基因；醛固酮肾素基因；醛固酮 合成酶基因；血管紧张素合成酶基因；血管紧张素II受受 体体I儿茶酚胺儿茶酚胺/ /肾上腺素系统肾上腺素系统 肾上腺受体肾上腺受体; ; G蛋白蛋白 3亚单亚单 位位基因；儿茶酚胺合成酶基基因；儿茶酚胺合成酶基 因因内皮细胞功能内皮细胞功能 一氧化氮合酶基因；一氧化氮合酶基因； 1 1内收内收 蛋白蛋白细胞代谢细胞代谢 胰岛素受体；高密度脂蛋白胰岛素受体；高密度脂蛋白 受体受体 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压既往研究还发现在既往研究还发现在EH的家族遗传中，的家族遗传中，母系母系 遗传发生率高于父系遗遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始传，人们逐渐开始 关注线粒体基因关注线粒体基因(Mitochondrial DNA, mtDNA)在原发性高血压发病中的作用在原发性高血压发病中的作用mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中翻译、转录线粒体呼吸链中13 种蛋白多肽，在种蛋白多肽，在氧化磷酸化氧化磷酸化及及ATP的产生的产生 中起着重要的作用中起着重要的作用原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变与突变与Alzheimers病、视神经病、视神经 病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发 生和发展密切相关生和发展密切相关既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病 的患者同时伴有血压升高，提示的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突突 变可能影响血压的表型变可能影响血压的表型 Fuentes RM, et al. J Hum Hypertens. 2000 Jul;14(7):441-5. 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压新近新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为收缩压的影响是约为5%, 对对 舒张压的影响约为舒张压的影响约为4% Yang Q et al, J Hypertens. 2007 Oct; 25 (10): 2067-73.原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者患者mtDNA上上ND3基因、基因、ND4基因、基因、CO1基基因以及因以及16S rRNA基因的突变与该人群基因的突变与该人群EH易易患性明显相关患性明显相关 Watson B Jr. et al. Am J Kidney Dis. 2001: 38(3):529-36.原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许报道了一个高加索白人大家系，该家系许 多成员患有代谢缺陷症，包括多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症、高胆固醇血症 及低镁血症。在患及低镁血症。在患EH的的38人中，母系成员有人中，母系成员有30 人，远高于非母系成员，进一步分析发现人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA tRNAIle反密码子上发生反密码子上发生T4291C突变，该突变可突变，该突变可 能与能与EH的发生相关的发生相关 Wilson FH, et al. Science. 2004, 12;306(5699):1190-4.原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响 (A) 收缩压；收缩压；(B) 舒张压舒张压 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代谢缺陷大家系代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。突变分析。(A) 非变性凝非变性凝胶电泳图胶电泳图 (B) 测序图谱测序图谱 (C) 突变结构示意图突变结构示意图原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 Schwartz对对20名美国人名美国人EH患者进行全患者进行全mtDNA测序分析，共发现了测序分析，共发现了297个碱基改变，包括个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。的碱基置换。 Schwartz et al. Am J Hypertens (2004) 17, 629635 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压我们实验室前期工作发现我们实验室前期工作发现EH患者患者mtDNA 的变异的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主错义突变为主, 突变位点多为进化过程中所要求突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区的基因进化保守区原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压近期我们实验室对约近期我们实验室对约2000名中国人名中国人EH患者患者 进行进行mtDNA突变分析，发现约突变分析，发现约5%EH患者患者 血压异常可能与血压异常可能与mtDNA 突变有关突变有关 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 EH大家系系谱图，箭头所指为先证者大家系系谱图，箭头所指为先证者 通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系一个中国汉族大家系 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 该家系母系成员中高血压患病率高达该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非，非 母系成员高血压患病率为母系成员高血压患病率为15.6% (P=0.002)，两者，两者 相比具有显著的统计学差异相比具有显著的统计学差异 成成 员员 血压正常者血压正常者 高血压者高血压者 合合 计计 母母 系系 12 (44.4%) 15(55.6%) 27 非母系非母系 65(84.4%) 12(15.6%) 77 合合 计计 77 27 104 EH大家系母系成员与非母系成员大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较发病率比较原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 代代 次次 发病年龄发病年龄( (岁岁) ) 收缩压收缩压( (mmHg) ) 舒张压舒张压( (mmHg) II 60.2 6.2 175.5 15.0 80.0 11.5 III 46.3 5.8 137.2 16.4 90.6 10.1 IV 23.3 2.9 127.1 18.2 87.9 11.5 V - 100.0 5.0 66.7 2.9 EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较 该家系母系成员中该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象发病年龄有遗传早发现象原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变分析：突变分析：A为测序图谱；为测序图谱；B为为tRNAIle二级结构示意图二级结构示意图 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现 携带携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长突变者淋巴细胞倍增时间明显延长 ControlA4263G 永生淋巴细胞系倍增时间永生淋巴细胞系倍增时间原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压突变细胞系倍增时间的延长可能与突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依电压依 赖性阴离子通道赖性阴离子通道(VDAC)与与Bax的表达增高的表达增高 以及两者的结合增加，进而导致线粒体内以及两者的结合增加，进而导致线粒体内 钙钙及及膜电位膜电位的降低有关的降低有关 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 通过通过mtDNA突变分析，以及家系分析我突变分析，以及家系分析我 们还发现其他的突变，多数发生们还发现其他的突变，多数发生mtDNA 突变的患者具有突变的患者具有EH母系遗传史并且符合母系遗传史并且符合 母系遗传的特点母系遗传的特点 tRNALysU8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者患者的系谱图，箭头所指为先证者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者患者的系谱图，箭头所指为先证者 tRNAGlnU4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者患者的系谱图，箭头所指为先证者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者患者的系谱图，箭头所指为先证者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 Zongbin Li, et al. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008; 367:906-911 tRNAIleA4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者患者的系谱图，箭头所指为先证者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNAIleA4295G患者的测序图及患者的测序图及tRNAIle结构示意图结构示意图原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNAIle在不同种属间的同源性分析在不同种属间的同源性分析原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 我们的研究还发现，与未发生我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变突变 的的EH患者相比，发生突变患者相比，发生突变EH患者的平均患者的平均 发病年龄显著提前发病年龄显著提前 tRNAIle突变的原发性高血压患者发病特征突变的原发性高血压患者发病特征 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 mtDNA突变对突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同的影响不同 tRNAGln突变的突变的EH患者的血生化特征患者的血生化特征 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNALys突变的突变的EH患者的血生化特征患者的血生化特征 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNAMet突变的突变的EH患者的心脏特征患者的心脏特征 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 tRNALys突变的突变的EH患者的心脏特征患者的心脏特征 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 通过既往研究以及我们实验室近期的实验结通过既往研究以及我们实验室近期的实验结 果可以看出，线粒体果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原突变不但参与了原 发性高血压的发病，还与其进展密切相关发性高血压的发病，还与其进展密切相关 小小 结结 纠正线粒体纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性突变导致的能量代谢和活性 氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的 有效防治提供新的作用靶点有效防治提供新的作用靶点 原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 致致 谢谢衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的所有所有EH患者和志愿者！患者和志愿者！原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所 王士雯王士雯 教授教授 赵玉生赵玉生 教授教授 卢才义卢才义 教授教授 朱海燕朱海燕 博士博士 李宗斌李宗斌 博士博士 刘昱圻刘昱圻 博士博士美国辛辛那提大学医学院人类遗传学实验室美国辛辛那提大学医学院人类遗传学实验室 李李 泱泱 教授教授 王王 琳琳 硕士硕士 李帼英李帼英 硕士硕士 高玉玲高玉玲 护士长护士长 张张 艳艳 护士长护士长 郑小琴郑小琴 护师护师 朱庆磊朱庆磊 副研究员副研究员 文文 毅毅 硕士硕士 朱朱 梅梅 博士博士 王王 浩浩 博士博士 陈陈 瑞瑞 主管技主管技师师 刘默晗刘默晗 主管技师主管技师管敏鑫管敏鑫 教授教授阜外医院心血管内科阜外医院心血管内科刘丽刘丽 博士博士原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压 谢谢 谢谢 ！原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#kThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcH5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(ZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)voWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3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