药物对机体的作用药物对机体的作用-药效学药效学第第3 3章章 吕俊华教授吕俊华教授1药物效应动力学(2)思考问题：思考问题： 1. 药物进入体内与靶器官作用后，如何产生药物效应？药物进入体内与靶器官作用后，如何产生药物效应？ 2. 药物产生的效应中，哪些可以作为治疗作用，哪些不能药物产生的效应中，哪些可以作为治疗作用，哪些不能作为治疗作用，如何界定？作为治疗作用，如何界定？ 3. 药物的剂量与效应之间是什么关系？如何界定药物治疗药物的剂量与效应之间是什么关系？如何界定药物治疗作用的剂量范围？作用的剂量范围？ 4. 研究药物作用的靶点与新药研究有何意义？研究药物作用的靶点与新药研究有何意义？2药物效应动力学(2)第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用n药物作用药物作用（drug action）: 药物与机体组织间的初始药物与机体组织间的初始作用，是产生效应的动因，是分子反应机制。作用，是产生效应的动因，是分子反应机制。n药理效应药理效应（pharmacological effect）：）：是药物作是药物作用的结果，是机体反应的表现。用的结果，是机体反应的表现。n 如阿司匹林：抑制环氧化酶如阿司匹林：抑制环氧化酶-作用作用 解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎-效应效应n两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先后顺序！后顺序！3药物效应动力学(2)1. 药理效应的基本表现药理效应的基本表现兴兴奋奋作作用用（Excitation)：机机体体器器官官原原有有功功能能水水平提高。平提高。 抑抑制制作作用用（Inhibition）：机机体体器器官官原原有有功功能能水水平降低。平降低。兴奋兴奋抑制抑制正常功能水平正常功能水平4药物效应动力学(2)2. 药物作用的特异性药物作用的特异性n由由于于化化学学反反应应的的专专一一性性，使使药药物物作作用用具具有有特特异异性（性（specificity) 如：阿托品（如：阿托品（ atropine ）M受体受体 阿斯匹林（阿斯匹林（aspirin）环氧化酶环氧化酶n物质基础：物质基础：药物的化学结构药物的化学结构5药物效应动力学(2)3. 药物作用的选择性药物作用的选择性(Selectivity)有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功能，与药物剂量及药物分布不均匀、组织细胞的功能，与药物剂量及药物分布不均匀、组织细胞的结构不同、生化功能差异等有关。结构不同、生化功能差异等有关。选择性选择性高高，药物作用的针对性强，应用范围小；，药物作用的针对性强，应用范围小；选择性选择性低低，针对性差，应用范围广，副作用多。，针对性差，应用范围广，副作用多。6药物效应动力学(2)4. 治疗效果治疗效果（therapeutic effect）n对因治疗对因治疗（etiological treatment）治本，针）治本，针对病因治疗对病因治疗n对症治疗对症治疗（symptomatic treatment）治标，）治标，用药物改善症状用药物改善症状7药物效应动力学(2) 4.不良反应不良反应(Adverse reaction) 不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应n副反应副反应(side reaction)n毒性反应毒性反应(toxic reaction )n后遗效应后遗效应(residual effect)n停药反应停药反应(withdrawal reaction )n变态反应变态反应(allergic reaction)n特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)8药物效应动力学(2)(1) 副反应（副作用）副反应（副作用） side reaction，n在在治疗剂量治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应时，出现与治疗目的无关的不适反应n产生原因：药物的选择性低产生原因：药物的选择性低n一一般般较较轻轻微微，危危害害不不大大，是是可可以以自自行行恢恢复复的的功功能能性变化性变化n可预料，采取一定措施可减轻或避免可预料，采取一定措施可减轻或避免 9药物效应动力学(2)(2)毒性反应毒性反应 toxic reaction n用药剂量过大或蓄积过多用药剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应发生的危害性反应n表现为对神经、消化、血液、循环系统及肝肾等表现为对神经、消化、血液、循环系统及肝肾等功能性或器质性损害，甚至可危及生命功能性或器质性损害，甚至可危及生命n一般较严重，但可预知，也可避免一般较严重，但可预知，也可避免10药物效应动力学(2)(3)后遗效应后遗效应(residual effect) 停停药药以以后后血血药药浓浓度度已已降降至至阈阈浓浓度度以以下下时时仍仍存存在在的的药药理效应理效应(4)停停药药反反应应(withdrawal reaction 回回跃跃反反应，应，rebound reaction) 停药以后停药以后原有疾病加重原有疾病加重11药物效应动力学(2)(5)变态反应变态反应(过敏反应）过敏反应） allergic reactionn少数人对某些药物产生的不正常免疫反应少数人对某些药物产生的不正常免疫反应n只只发发生生在在少少数数过过敏敏体体质质的的病病人人，与与原原药药理理作作用用、使用剂量和疗程无关使用剂量和疗程无关n表现：表现：皮疹、药热、骨髓抑制、肝肾损害休克皮疹、药热、骨髓抑制、肝肾损害休克n过敏源：药物本身或其代谢物，或药剂中的杂质过敏源：药物本身或其代谢物，或药剂中的杂质n避免办法：避免办法：皮试，但仍有假阳性或假阴性皮试，但仍有假阳性或假阴性12药物效应动力学(2)(6) 特异质反应特异质反应 idiosyncrasyn少数少数特异体质病人特异体质病人对某些药物反应特别敏感对某些药物反应特别敏感n反应性质与药物固有的药理作用基本一致反应性质与药物固有的药理作用基本一致n反应严重程度与剂量成正比反应严重程度与剂量成正比n与遗传异常有关与遗传异常有关13药物效应动力学(2)如：血浆胆碱酯酶异常如：血浆胆碱酯酶异常 胆碱酯酶胆碱酯酶琥珀胆碱琥珀胆碱 琥珀酸琥珀酸+胆碱胆碱有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，与底物的亲和力降低和水解能力低与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆，故琥珀胆碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续10分钟分钟至数小时，处理不当会导致死亡。至数小时，处理不当会导致死亡。14药物效应动力学(2)第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 量量效效关关系系(dose-effect relationship）药药理理效效应应与与剂剂量在一定范围内成正相关关系量在一定范围内成正相关关系 15药物效应动力学(2)nEmax（效能）（效能）nEC50n效价强度效价强度n量效变化速度量效变化速度效能效能效价强度效价强度斜率斜率EC501.1.量反应的量量反应的量- -效曲线效曲线16药物效应动力学(2) (1) Emax(maximum efficacy,效能效能)n当当效效应应增增强强到到一一定定程程度度时时，再再增增加加剂剂量量或或浓浓度度，效效应应不不再再增增强强，此此时时的的效效应应称称Emax ，也也称效能称效能 nEmax反映药物内在活性的强弱反映药物内在活性的强弱 (2)半最大效应浓度（半最大效应浓度（EC50）n 引起引起50%最大效应的药物浓度或剂量最大效应的药物浓度或剂量. 17药物效应动力学(2)(3)(3)效价强度效价强度 (potency)n引起一定效应的药物剂量或浓度，一般采用引起一定效应的药物剂量或浓度，一般采用50%50%效效应量应量n反映药物与受体的亲和力大小，值小强度大反映药物与受体的亲和力大小，值小强度大n评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析18药物效应动力学(2)(4)量效变化速度量效变化速度n以曲线的中央段斜率来表示以曲线的中央段斜率来表示n斜斜率率大大的的药药物物一一般般作作用用较较强强，剂剂量量稍稍有有增增减减，效应也即有明显变化效应也即有明显变化19药物效应动力学(2)n累加量效曲累加量效曲线线EDminED50LD50n频数分布曲频数分布曲线线2. 质反应的量效曲线质反应的量效曲线20药物效应动力学(2) (1)半数有效量半数有效量 ED50 (median effective dose ) 引起引起50%用药个体出现阳性反应的药物剂量或用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度。浓度。 (2)半数致死量半数致死量 LD50 (medial lethal dose) 引起引起50%动物出现死亡的剂量。动物出现死亡的剂量。21药物效应动力学(2)（3）药物安全性评价）药物安全性评价（1） 治疗指数治疗指数 TI TI = LD50 / ED50 （2 ）安全范围）安全范围 LD1 / ED99 或：或： LD5 与与ED95之间的距离之间的距离22药物效应动力学(2)二药二药ED50和和LD50相等，但毒性不等，相等，但毒性不等，B药的毒性大于药的毒性大于A药药23药物效应动力学(2)3. 药物的作用机制药物的作用机制（1） 理化反应：理化反应： 抗酸药抗酸药 甘露醇甘露醇（2） 参与或干扰细胞代谢：参与或干扰细胞代谢：5-FU 胰岛素胰岛素（3） 影响生理物质转运：利尿药影响生理物质转运：利尿药（4） 对酶的影响：新斯的明对酶的影响：新斯的明（5） 作用于细胞膜离子通道：钙拮抗药作用于细胞膜离子通道：钙拮抗药 （6） 影响核酸代谢：利福平影响核酸代谢：利福平（7） 非特异性作用非特异性作用（8） 作用于受体作用于受体24药物效应动力学(2) 第三节第三节 药物与受体药物与受体1. 受体受体(receptor)n细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分n能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合之结合n并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应的生理反应或药理效应. 25药物效应动力学(2)2. 受体的特性受体的特性灵敏性：灵敏性：药物易与之结合，少量引起明显效应药物易与之结合，少量引起明显效应特异性：特异性：只能与化构特异性配体结只能与化构特异性配体结饱和性：饱和性：说明受体数量有限说明受体数量有限可逆性：可逆性：解离成受体和原药解离成受体和原药多样性：多样性：同一受体分布到不同的细胞产生不同同一受体分布到不同的细胞产生不同 效应效应26药物效应动力学(2)3. 受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用n经典的受体学说经典的受体学说占领学说占领学说药物与受体结合才能激动受体产生效应，效应药物与受体结合才能激动受体产生效应，效应强度与被占领的受体数目成正比强度与被占领的受体数目成正比药物与受体结合不仅需要药物与受体结合不仅需要亲和力亲和力，还需，还需内在活内在活性性才能激动受体产生效应才能激动受体产生效应27药物效应动力学(2)（1）亲和力）亲和力 (affinity)药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力（2）内在活性）内在活性 (intrinsic activity)n药物与受体结合后，产生效应的能力药物与受体结合后，产生效应的能力= 0 128药物效应动力学(2)n药物和受体的药物和受体的结合和解离可逆结合和解离可逆 D+R DR En受体只有受体只有2种形式种形式 RT=R+DRn药物效应与结合受体数成药物效应与结合受体数成正比正比n药效是作用达药效是作用达平衡平衡时测定的时测定的 解离常数解离常数kD= k2 / k1 =DR/DR4. 受体与药物反应动力学受体与药物反应动力学k1k229药物效应动力学(2)5.受体动力学参数受体动力学参数 （1）解离常数：）解离常数：KD其值等于其值等于EC50（半效浓度，效应为最大效应一半（半效浓度，效应为最大效应一半时药物摩尔浓度）时药物摩尔浓度）表示药物与受体的亲和力表示药物与受体的亲和力 （2）亲和力指数（）亲和力指数（pD2）: KD的负对数的负对数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD) KD小，亲和力大，小，亲和力大，pD2大，亲和力大大，亲和力大 如：如： KD10-9 mol/L时，时， pD2 9(激动药激动药)30药物效应动力学(2)E10050pD2logCE(%)10050pD2x pD2y pD2z logC xyzabc 药物的内在活性及其药物的内在活性及其 与受体的亲和力与受体的亲和力 对量效关系的影响对量效关系的影响a,b,c三药三药pD2相同，相同，但但Emax递减递减反映内在活性大小反映内在活性大小x,y,z三药三药Emax相同，相同，但但pD2递减递减反映亲和力大小反映亲和力大小31药物效应动力学(2)6. 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 亲和力亲和力 内在活性内在活性 激动药激动药 完全激动药完全激动药 强强 强（强（= 1） 部分激动药部分激动药 强强 弱（弱（01） 拮抗药拮抗药 强强 无（无（= 0） 二类药合用时可产生互相竞争二类药合用时可产生互相竞争 32药物效应动力学(2)(1)(1)激动药激动药（agonist） n完全激动剂完全激动剂(full agonist) ：n 亲和力大，内在活性亲和力大，内在活性( )=1n 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)：n 亲和力可能大，但内在活性亲和力可能大，但内在活性 0 1, Emax小小n 单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现竞争性竞争性拮抗作用拮抗作用33药物效应动力学(2)(2)(2)拮抗药拮抗药(antagonist)亲和力强，亲和力强， = 0 竞争性拮抗药：竞争性拮抗药：n可逆性地与激动剂竞争结合同一受体可逆性地与激动剂竞争结合同一受体非竞争性拮抗药：非竞争性拮抗药：n不可逆地与激动剂竞争结合同一受体不可逆地与激动剂竞争结合同一受体34药物效应动力学(2)按质量作用定律，按质量作用定律，D与与I竞争与竞争与R结合结合 RT=R+DR+IRn竞竞争争性性拮拮抗抗药药与与受受体体结结合合越越强强（亲亲和和力力越越大大），其其拮拮抗抗能能力力越越强强，常常用用pA2（拮拮抗抗参参数数）表表示示竞竞争争性性拮拮抗药的作用强度抗药的作用强度(3)竞争性拮抗药竞争性拮抗药35药物效应动力学(2)npA2中中的的2指指拮拮抗抗药药和和激激动动药药并并用用时时，激激动动药药浓浓度度加加倍倍才才能能达达到到激激动动药药原原先先的的效效应应。此此时时该该竞竞争性拮抗药的负对数摩尔浓度的值即争性拮抗药的负对数摩尔浓度的值即pA2npA2 越大，拮抗作用越强越大，拮抗作用越强pA2（拮抗参数）：（拮抗参数）：36药物效应动力学(2)Emax 虚线虚线为单用激动药量效曲线为单用激动药量效曲线E-logC竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响 37药物效应动力学(2)使激动药量效曲线平行右移（使激动药量效曲线平行右移（KD值变化），值变化），n 最大效应（最大效应（Emax）不变。）不变。n pA2值值越越大大，表表示示该该拮拮抗抗药药对对相相应应受受体体的的亲亲和和力力越强。越强。竞争性拮抗药的特点竞争性拮抗药的特点 38药物效应动力学(2)n 可与可与R牢固结合，使能与牢固结合，使能与D结合的结合的R数量减少数量减少 n其特点为：其特点为： 使激动药的使激动药的Emax下降：效能下降下降：效能下降 使激动药的使激动药的亲和力下降：量效曲线右移亲和力下降：量效曲线右移(4)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药39药物效应动力学(2)a为激动药量效曲线为激动药量效曲线b为加入非竞争性拮抗药后激动药的量效曲线为加入非竞争性拮抗药后激动药的量效曲线c为加入更大剂量拮抗药后激动药的量效曲线为加入更大剂量拮抗药后激动药的量效曲线 abcE pD2 a,b,c logC非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响40药物效应动力学(2)两种拮抗药对激动药量效曲线的影响两种拮抗药对激动药量效曲线的影响n n nA图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但但Emax不变不变竞争性竞争性nB图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低降低非竞争性非竞争性41药物效应动力学(2) pD2与与pA2的区别的区别: n pD2：激动药产生激动药产生50%最大效应时，游离药物最大效应时，游离药物摩尔浓度的负对数值，表示激动药对受体亲和摩尔浓度的负对数值，表示激动药对受体亲和力力n pA2：竞争性拮抗药使竞争性拮抗药使2倍激动药产生原来效倍激动药产生原来效应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值，表示拮应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值，表示拮抗药对受体亲和力抗药对受体亲和力42药物效应动力学(2)7. 二态模型学说二态模型学说43药物效应动力学(2)8. 受体类型受体类型(2 )配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 如如N型型Ach受体、受体、GABA受体、甘氨酸受体受体、甘氨酸受体(1) G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 如肾上腺素、多巴胺、如肾上腺素、多巴胺、5-HT、M型型Ach受体受体 (3) 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 如胰岛素受体如胰岛素受体1.(4)细胞内受体细胞内受体 如激素受体如激素受体2.(5)其它酶类受体其它酶类受体 44药物效应动力学(2)Receptor ProteinsTypes of receptor-effector linkage. (R, receptor; G, G-protein; E, enzyme; ACh, acetylcholine.) 45药物效应动力学(2)第二信使第二信使包括包括 cAMP, cGMP, PI, Ca2+, NO Ca2+ 来源来源Ca2+通道，从膜外流入通道，从膜外流入 (ion channal)细胞内肌浆网等钙池释放细胞内肌浆网等钙池释放 (IP3) 作用环节作用环节 钙结合蛋白钙结合蛋白CaBP、钙调素、钙调素 cAMP PKC 离子通道离子通道 , K+，Na+ , ClDG 一氧化氮（一氧化氮（NO）新型生物信息递质，调节心脑血管神经系统及免疫功能新型生物信息递质，调节心脑血管神经系统及免疫功能46药物效应动力学(2)9.9.受体的调节受体的调节n受体处于不断代谢的受体处于不断代谢的动态平衡动态平衡状态，其状态，其数量、亲数量、亲和力和力和和反应性反应性经常受各种生理及药理因素的影响经常受各种生理及药理因素的影响改变改变47药物效应动力学(2)调节方式调节方式n受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)：长期使用：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。降的现象。n受体增敏受体增敏(receptor hypersensitiza-tion)(receptor hypersensitiza-tion)：与受：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。或长期使用拮抗剂而造成。48药物效应动力学(2)本章本章( (药效学药效学) )主要内容小结主要内容小结（一）二种（一）二种S型曲线差异型曲线差异 量反应量反应S型曲线型曲线 质反应质反应S型曲线型曲线反映对象反映对象 LogC-E LogD-阳性率阳性率曲线类型曲线类型 据据Clark学说基本公式学说基本公式 常态曲线累积常态曲线累积 的直方双曲线的直方双曲线参参 数数 KD，ED50， ED50，TD50，LD50 pD2，pA2 ED95，EC50 Emax, ，Rt主要意义主要意义 说明配体受体的竞争性说明配体受体的竞争性 安全性指标：安全性指标： 关系（激动药，部分激关系（激动药，部分激 治疗指数治疗指数 动药，竞争性拮抗药）动药，竞争性拮抗药） 安全范围安全范围 及非竞争性关系及非竞争性关系 ED与与TD差曲线差曲线 49药物效应动力学(2)( (二）临床用药（举例）二）临床用药（举例）（1）用）用受体激动药治哮喘受体激动药治哮喘 肾上腺素肾上腺素 激动激动 1 2 受体受体 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 1 2 (特异性强特异性强)舒喘灵舒喘灵 2（2）成瘾性较小的镇痛药）成瘾性较小的镇痛药:镇痛新镇痛新 (部分激动药部分激动药)（3）以下不合并用药）以下不合并用药 激动药激动药+激动药激动药:疗效不增疗效不增,甚至下降甚至下降 激动药激动药+竞争性拮抗药竞争性拮抗药:作用抵消（除非解救）作用抵消（除非解救） 激动药激动药+部分激动药部分激动药:常抵消（吗啡与镇痛新）常抵消（吗啡与镇痛新） 50药物效应动力学(2)1.不良反应、副反应、毒性反应、变态反应不良反应、副反应、毒性反应、变态反应2.效能、效价强度效能、效价强度3.治疗指数治疗指数4.激动药、部分激动药、拮抗药激动药、部分激动药、拮抗药5.亲和力、内在活性亲和力、内在活性名词解释名词解释51药物效应动力学(2)52药物效应动力学(2)