抗血小板治疗药物的作用机理及临床应用 心内二科 李国栋目录1.概述2.血小板与血栓形成3.抗血小板聚集药物4 ACS非血运重建患者的抗血小板治疗概述动脉粥样硬化血栓形成是目前世界上导致死亡的主要原因动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因16051015202530动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成*感染和寄生虫性疾病感染和寄生虫性疾病癌症癌症创伤创伤肺疾病肺疾病AIDS死亡率死亡率(%)*缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病; WHO各成员国通过的世界性的定义 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命Analysis of data from the Framingham Heart StudyAMI = 急性心肌梗死健康健康任何冠脉疾病史任何冠脉疾病史急性心梗病史急性心梗病史卒中史卒中史1. Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 45846602468101214161820Years-9.2岁岁-7.4岁岁-12岁岁60岁时平均预期寿命 常见的血栓栓塞性疾病 心肌梗死 MI缺血性脑堵塞 CI外周血管病 PAD静脉血栓栓塞 VTE动脉粥样硬化血栓形成的临床表现动脉粥样硬化血栓形成的临床表现 Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16短暂性脑缺血短暂性脑缺血缺血性脑卒中缺血性脑卒中ACSACS：UAUA、MIMI外周动脉疾病：外周动脉疾病： 间歇性跛行间歇性跛行 静息痛静息痛 坏疽坏疽 坏死坏死ACSACS中血栓形成中血栓形成是全身动脉粥样是全身动脉粥样硬化血栓形成在硬化血栓形成在心血管系统的表心血管系统的表达。达。动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程正常正常无临床特征无临床特征心绞痛心绞痛TIA间歇性跛行间歇性跛行年龄增长年龄增长脂纹脂纹纤维斑块纤维斑块粥样硬粥样硬化斑块化斑块斑块破裂斑块破裂/裂纹和血栓形成裂纹和血栓形成心肌梗死心肌梗死中风中风严重下肢缺血严重下肢缺血心血管死亡心血管死亡动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理根底不稳定心绞痛不稳定心绞痛无无Q波心梗波心梗Q波心梗波心梗卒中卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗心梗,卒中卒中,心血管死亡心血管死亡)斑块破裂斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血小板激活、粘附、聚集血栓形成血栓形成未阻未阻塞的塞的管腔管腔血栓血栓团块团块动脉粥样硬化血栓形成事件的动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现重要临床表现通常由冠脉内局部阻塞的通常由冠脉内局部阻塞的血小板血栓形成引起血小板血栓形成引起引起斑块破裂处引起斑块破裂处GPIIb-IIIa介导介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集的纤维蛋白原交联性血小板聚集GPIIb/IIIa纤维蛋白原纤维蛋白原动脉管壁动脉管壁血小板血小板破裂的斑块破裂的斑块二.血小板与血栓形成的关系血栓形成的机制血栓由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。FibrinPlateletsRBCs血栓的构成血栓的构成 RBCs, red blood cells.动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝为主。血栓以抗凝为主。附壁血栓：心房心室中血栓较大，比较复杂，未形成血附壁血栓：心房心室中血栓较大，比较复杂，未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要血栓形成的条件血管内膜的损伤血管内膜的损伤血流状态的改变血流状态的改变血液性质的改变血液性质的改变正常内皮细胞有强烈抑血栓作用 内皮损伤是血栓形成的根底内皮损伤是血栓形成的根底内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统胶原胶原组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2021(34)4:417-428Platelet ActivationThrombusThrombusInjuryPlatelet AggregationThrombin GenerationThrombin Activity血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子血栓形成过程中血小板的激活及药物干预血栓形成过程中血小板的激活及药物干预Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附黏附激活激活聚集聚集 ASAUFH/LMWH、华法令、水蛭素、华法令、水蛭素氯吡格雷、噻氯吡啶、氯吡格雷、噻氯吡啶、西洛他唑西洛他唑安步乐克安步乐克GP 2b/3a受体拮抗剂受体拮抗剂三、药物分类一.抑制血小板花生四烯酸代谢药： 血栓素A2抑制剂：阿司匹林二.增高血小板内环核苷酸含量的药： 磷酸二脂酶抑制剂：双密达莫潘生丁三.特异性抑制ADP活化血小板的药： 噻氯匹啶、氯吡格雷四.血小板纤维蛋白原受体GPb/a拮抗剂： 单克隆抗体：阿昔单抗 RGD类肽类抑制剂：tirofiban替罗非班不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGI2 潘生丁潘生丁促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体拮抗剂拮抗剂一抑制血小板花生四烯酸代谢药1.环氧酶抑制剂：阿司匹林2合成酶抑制剂：苯酸咪唑2受体拮抗剂：利多格雷1.环氧酶抑制剂阿司匹林Aspirin，ASA作用及机制一抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，使酶失活抗血小板作用：57天大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2二抑制细胞间的相互作用1.抑制血小板与白细胞间相互作用2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附3.通过去除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附4.抑制血小板与Rbc的相互作用阿司匹林阿司匹林冠心病抗血小板治疗的基石冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤抖瓣膜置换术后ST 段抬高的 ACS非 ST 段抬高的 ACS择期 PCI ASAASA长期应用长期应用* *术前无需停用术前无需停用ASAASA，术后，术后24 h24 h开始长期服用开始长期服用ASAASA 与氯吡格雷合用与氯吡格雷合用ASAASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：20052005中国专家共识中国专家共识 ATC ATC荟萃分析荟萃分析(n=135 000)(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛不稳定心绞痛冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建稳定型心绞痛稳定型心绞痛总体总体危险比可信区间阿司匹林 vs. 对照组危险降低有利于阿司匹林有利于阿司匹林有利于对照组有利于对照组AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:71-86增加增加ASAASA剂量不能进一步减少剂量不能进一步减少 CVDCVD事件发生率反而增加出血的危险事件发生率反而增加出血的危险Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.500-1500mg3419160-325mg192675-150mg123275mg313抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量研究数研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9%AnyaspirinAnyaspirin65652323P.0001P.0001使用阿司匹林：效益使用阿司匹林：效益-风险比是否合理风险比是否合理阿司匹林的净获益？出血仍需关注！阿司匹林治疗获益远远大于风险阿司匹林治疗获益远远大于风险16项试验项试验55462名患者，阿司匹林平均名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗，平均治疗37个月个月14心血管病事件发生率心血管病事件发生率（每（每1000例患者）例患者）1210864202总死亡率总死亡率心血管病死亡心血管病死亡心肌梗死心肌梗死 致死心肌梗死致死心肌梗死总脑卒中总脑卒中出血性卒出血性卒中中获益获益风险风险12P0.0019.7P0.00113.7P0.0013.6P0.0013.1P=0.02+1.2P0.001二、增加血小板内环核苷酸的药物一增加cAMP药物前列环素PGI2机理与血小板膜特异受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成 抑制磷脂酶、环氧酶 促进钙库对钙的再摄取抑制血小板聚集双嘧达莫潘生丁机制抑制血小板黏附1抑制磷酸二酯酶活性；增加cAMP2增强内源性PGI2；抑制腺苷再摄取；应用1人工心脏瓣膜，与阿司匹林或华法林联用；2周围血管病；3不能耐受阿司匹林的患者不良反响头痛、潮红、眩晕【西洛他唑西洛他唑】作用机制作用机制是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶IIIIII，从而，从而，从而，从而使血小板内的使血小板内的使血小板内的使血小板内的cAMPcAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多地浓度升高，进而可以使游离钙更多地浓度升高，进而可以使游离钙更多地浓度升高，进而可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次聚集。此外，聚集。此外，聚集。此外，聚集。此外，cAMPcAMP增多可以使血小板内增多可以使血小板内增多可以使血小板内增多可以使血小板内TXA2TXA2生成减少，生成减少，生成减少，生成减少，使使使使ADPADP和和和和5HT5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局药监局药监局药监局SFDASFDA批准在国内上市。临床试验显示，批准在国内上市。临床试验显示，批准在国内上市。临床试验显示，批准在国内上市。临床试验显示，100mg100mg每日每日每日每日1212次，有效率达次，有效率达次，有效率达次，有效率达76%88%76%88%。在美国、中。在美国、中。在美国、中。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。发适应证的临床试验。发适应证的临床试验。发适应证的临床试验。 临床应用临床应用【西洛他唑西洛他唑】三、特异性抑制ADP活化的药物噻氯匹啶氯吡格雷氯吡格雷Clopidogral，Plavix，波力维氯吡格雷为第代噻吡啶类化合物,自身无药理活性,少量经肝脏转化为活性代谢物,后者非竞争性不可逆阻断与血小板受体结合而抑制血小板功能 对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶高30倍须经体内代谢才具疗效作用机制剪切力剪切力剪切力剪切力 GP IIb/IIIa 激活激活血小板聚集血小板聚集ADPTxA2膜膜 磷酸化磷酸化 颗粒粒释放放持持续激活激活胶元胶元凝血凝血酶P2YP2Y1212 受体受体激活激活 ADP促凝血促凝血 外表外表凝血凝血TxA2放大放大放大放大Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209 氯吡格雷氯吡格雷临床应用用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化急性冠脉综合征预防PTCA术后再狭窄其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg250mg，每，每，每，每日日日日1 1次或次或次或次或2 2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg300-600mg负负负负荷剂量，然后每日荷剂量，然后每日荷剂量，然后每日荷剂量，然后每日75mg75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。效关系，在不同个体中有明显差异。效关系，在不同个体中有明显差异。效关系，在不同个体中有明显差异。 临床应用临床应用【噻氯匹定/氯吡格雷】300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但900mg与600mg相似。目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。【氯吡格雷】氯吡格雷：药代动力学特性n氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药( (自身没有活性自身没有活性) )；n85%85%在肠道被脂酶水解灭活，在肠道被脂酶水解灭活，15%15%在肝脏转化为活性在肝脏转化为活性代谢物；代谢物；n血浆消除半衰期为血浆消除半衰期为8 8小时小时，活性代谢物半衰期为，活性代谢物半衰期为3030分钟分钟n肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性n活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体不可逆结合受体不可逆结合, ,使血使血小板永久失活小板永久失活n口服后口服后2 2小时起效，连续用药小时起效，连续用药3-73-7天达稳态天达稳态( (聚集率聚集率抑制抑制40-60%),40-60%),停药停药5 5天恢复天恢复n负荷量负荷量300mg300mg快速起效快速起效n3 3小时内到达全面抑制血小板聚集作用小时内到达全面抑制血小板聚集作用n女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷氯吡格雷/ / 双重抗血小板治疗需要吗？理由？双重抗血小板治疗需要吗？理由？ASA的平安性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA美国50000例CAD病人18%约8-38%的病人有ASA抵抗对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药四、血小板四、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂 单克隆抗体：单克隆抗体：单克隆抗体：单克隆抗体：ReoProReoProabciximababciximab阿昔单抗阿昔单抗阿昔单抗阿昔单抗 肽类：肽类：肽类：肽类：KGDKGD环肽环肽环肽环肽IntegrelinIntegrelineptifibatideeptifibatide，依替非巴肽，依替非巴肽，依替非巴肽，依替非巴肽 非肽类衍生物：非肽类衍生物：非肽类衍生物：非肽类衍生物：TirofibanTirofiban替罗非班替罗非班替罗非班替罗非班分分 类类【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：阻断或阻碍血小板阻断或阻碍血小板阻断或阻碍血小板阻断或阻碍血小板IIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而到有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而到有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而到有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而到达抗血栓的目的。达抗血栓的目的。达抗血栓的目的。达抗血栓的目的。临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。抗血小板制剂。抗血小板制剂。抗血小板制剂。糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白b/b/a a是血小板是血小板是血小板是血小板聚集的最后的共同途径，因聚集的最后的共同途径，因聚集的最后的共同途径，因聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白此糖蛋白此糖蛋白此糖蛋白b/b/a a拮抗剂是拮抗剂是拮抗剂是拮抗剂是最强的抗血小板药。最强的抗血小板药。最强的抗血小板药。最强的抗血小板药。【血小板血小板IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】GPIIb/a受体拮抗剂的共识：受体拮抗剂的共识：.能使术后急性缺血事件的发生率下降能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等等。2.三种三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。班可使之下降。.虽然所有患者应用虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获益，受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。者。GPIIb/a受体拮抗剂的共识：受体拮抗剂的共识：.b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。受体拮抗剂对各种操作都是有益的。.b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。因素。.b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性患者出血的危险性。其他抗血小板药物替格瑞洛：药理学特性：药理学特性：非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物本身即活性化合物，无需本身即活性化合物，无需CYPCYP代谢，直接抑制代谢，直接抑制P2Y12P2Y12受体，受体，快速起效，与快速起效，与P2Y12P2Y12受体结合为可逆性受体结合为可逆性疗效的优势：疗效的优势：PLATOPLATO研究结果说明替卡格雷降低研究结果说明替卡格雷降低ACSACS患者主要终点事患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当不可无视的副作用：不可无视的副作用：PLATOPLATO研究发现明显高于氯吡格雷研究发现明显高于氯吡格雷呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症、非呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症、非CABGCABG相关的大出血相关的大出血争议仍存：争议仍存：出血定义的划分、入排标准的限定？真实世界中出血比例更高？出血定义的划分、入排标准的限定？真实世界中出血比例更高？bidbid的服药方式，患者依从性？的服药方式，患者依从性？A Promising Drug？其它研发中的抗血小板药物：应用前景(?)蛋白酶激活抑制剂PAR1antagonistsE5555SCH530348(II期临床试验：TRANSCENDENCEPCI)血小板粘附抑制剂(Plateletadhesionantagonists)：抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集C1qTNF-relatedprotein-1DZ-697b其它血栓素Thromboxane抑制剂NCX4016S18886Ridogrel(II期临床试验，抗血小板治疗以外的适应证ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2021ACSACS非血运重建患者抗血小板治疗建议非血运重建患者抗血小板治疗建议抗血小板药物及治疗建议抗血小板药物及治疗建议阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂 关于抗血小板药物关于抗血小板药物“反响的多样性反响的多样性特殊人群的抗血小板治疗特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理出血并发症及处理 非血运重建治疗非血运重建治疗ACSACS患者的长期抗血患者的长期抗血小板治疗小板治疗 糖蛋白糖蛋白b/a受体受体抑制剂抑制剂ADP受体受体拮抗剂拮抗剂 血小板 血小板血小板 ADP受体受体 潘生丁潘生丁ASA血管血管红细胞红细胞血小板血小板 抗血小板药物及治疗建议 抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终始终血小板活化是血小板活化是ACS发病机制的关键发病机制的关键环节，斑块破裂的环节，斑块破裂的急性期急性期，以及防，以及防治粥样硬化血栓形成的治粥样硬化血栓形成的长期过程长期过程中中均需要抗血小板均需要抗血小板目前抗血小板治疗主要包括三类目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类水杨酸类-ASA噻吩吡啶类噻吩吡啶类抵克力得抵克力得/氯吡格雷氯吡格雷GPb/a拮抗剂拮抗剂替罗非班替罗非班阿司匹林治疗建议阿司匹林治疗建议 ( (一一) )NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量荷剂量150300mg，维持剂量为，维持剂量为75100mg,长长期治疗期治疗ACS患者拟行患者拟行CABG术前不建议停药术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司初诊时阿司匹林匹林150300mg嚼服，随后每天嚼服，随后每天75150mg长长期治疗期治疗阿司匹林治疗建议阿司匹林治疗建议( (二二) )有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷期使用氯吡格雷75mg/d替代替代因因胃肠道出血胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂应同时给质子泵抑制剂氯吡格雷治疗建议氯吡格雷治疗建议( (一一) )NSTE-ACS患者患者,不准备进行早期不准备进行早期5天内诊断性天内诊断性冠脉造影或冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量雷负荷剂量300mg，继之，继之75mg/天。天。除非有出血除非有出血的高风险，应持续应用的高风险，应持续应用12个月个月STEMI患者患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量负荷剂量300mg75岁以上和出血高危的患者不岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量用负荷剂量,继之继之75mg/天，应至少持续两周天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如天，可考虑长期治疗，如1年年氯吡格雷治疗建议氯吡格雷治疗建议( (二二) )服用氯吡格雷患者，拟行择期服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建术患者，建议议术前停用氯吡格雷至少术前停用氯吡格雷至少5天，最好天，最好7天，天，除非血除非血运重建紧急程度大于出血危险运重建紧急程度大于出血危险如果患者有如果患者有长期抗凝治疗长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在控制在2-3，但此时，但此时联合应用阿司匹林和联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。增加出血风险，应该严密监测。将将INR调整在调整在，阿司匹林剂量建议为阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为，氯吡格雷剂量为75mgGPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议受体拮抗剂治疗建议中高危中高危NSTE-ACSNSTE-ACS患者患者( (尤其尤其TnTTnT、STST或糖尿病或糖尿病) )，可在氯吡格雷，可在氯吡格雷+ASA+ASA根底上，加用根底上，加用GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂不建议不建议STEMISTEMI患者溶栓时联合应用患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄受体拮抗剂，尤其是年龄大于大于7575岁的患者岁的患者GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗根底上应用拮抗剂应在抗凝治疗根底上应用(UFH(UFH或或LMWH)LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；假设应用出血危险较高患者慎用或禁忌；假设应用GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数测血红蛋白和血小板计数关于抗血小板药物关于抗血小板药物“反响的多样性反响的多样性“ASA抵抗或抵抗或“氯吡格雷抵抗的说法是不准确的氯吡格雷抵抗的说法是不准确的,其实是血小板对其实是血小板对于抗血小板药物反响多样性的表达于抗血小板药物反响多样性的表达服用服用ASA和和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况况服用服用ASA和和/或氯吡格雷时不建议联合或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性包括选择性COX-2抑制剂和非选择性抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用氯吡格雷可与所有的他汀合用特殊人群的抗血小板治疗特殊人群的抗血小板治疗 -老年人老年人n治疗决策需个体化治疗决策需个体化n老年人同样从老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益氯吡格雷的治疗方案中获益n急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂，阿司匹林的剂量建议不要超过量建议不要超过100mg特殊人群的抗血小板治疗特殊人群的抗血小板治疗-肾功能不全患者肾功能不全患者是是ACSACS预后不良的独立危险因素预后不良的独立危险因素目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量林及氯吡格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者肌酐去除率的剂量。严重肾功能不全的患者肌酐去除率30%25%25%或或HB80g/LHB80g/L，可暂不输血，可暂不输血 出血并发症及处理出血并发症及处理血小板输注输注禁忌：血栓性血小板减少性紫癜TTP肝素诱导血小板减少症HIT输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。输注无效判定： 2次及2次以上输血小板效果都不好非血运重建治疗的非血运重建治疗的ACSACS患者患者 长期抗血小板治疗长期抗血小板治疗非血运重建非血运重建ACSACS患者出院后，应长期服用阿司匹林患者出院后，应长期服用阿司匹林75mg-150mg/75mg-150mg/天和氯吡格雷天和氯吡格雷75mg/75mg/天，最好使天，最好使用用1 1年年高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗长期治疗过程中持续评估患者缺血病症和出血危险长期治疗过程中持续评估患者缺血病症和出血危险结结 语语( (一一) )为了加强为了加强ACSACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患患者的治疗，改善患者预后，应常规对患者进行危险分层，及时筛选高危患者者进行危险分层，及时筛选高危患者对于高危患者，应积极采取介入治疗策略对于高危患者，应积极采取介入治疗策略对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原那么物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原那么氯吡格雷氯吡格雷+ASA+ASA的双联抗血小板治疗是非血运重建的双联抗血小板治疗是非血运重建ACSACS患患者治疗的基石者治疗的基石结结 语语( (二二) )抗栓同时尤其要注意出血危险如病症、体征抗栓同时尤其要注意出血危险如病症、体征的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊的评估和预防，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者人群患者出血问题上，强调以预防为主，防患于未然出血问题上，强调以预防为主，防患于未然尽管不同个体对抗血小板药物的反响存在差异，尽管不同个体对抗血小板药物的反响存在差异，但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量定是否用药或调整抗血小板药物的剂量