第七章第七章 散剂、胶囊剂、丸剂散剂、胶囊剂、丸剂第一节第一节 概概 述述 散剂、胶囊剂和丸剂属于固体剂型，它们与液体剂型比较有两大特点：一是成型性涉及问题多，但成型后较液体制剂稳定；二是由固体剂型处方和工艺引起的生物药剂学问题多。 一、固体药剂的吸收过程一、固体药剂的吸收过程 口口服服或或腔腔道道用用（栓栓剂剂）固固体体药药剂剂中中药药物物吸吸收收均均按如下过程进行：按如下过程进行： 固固体体药药剂剂崩崩解解（或或分分散散、熔熔化化）溶溶出出吸吸收。收。 它它分分为为两两个个阶阶段段：一一是是以以剂剂型型因因素素为为主主的的药药物物从从制制剂剂中中释释放放出出来来的的过过程程；一一是是以以生生理理因因素素为为主主的的药药物物通通过过生生物物膜膜吸吸收收的的过过程程。经经胃胃肠肠道道给给药药的的，吸吸收部位是胃肠道上皮细胞膜（生物膜）。收部位是胃肠道上皮细胞膜（生物膜）。 现有的口服固体药剂吸收的快慢顺序是：现有的口服固体药剂吸收的快慢顺序是： 散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂。散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂。 二、固体药剂的溶出二、固体药剂的溶出二、固体药剂的溶出二、固体药剂的溶出下述方程可说明一般固体药剂药物溶出规律：下述方程可说明一般固体药剂药物溶出规律：1 1、Noyse-Whitney Noyse-Whitney 方程方程 dC/dt=kS dC/dt=kS（C Cs s-C-C）2 2、Nernst- Noyse-WhitneyNernst- Noyse-Whitney方程方程 dC/dt=DS/Vh dC/dt=DS/Vh（C Cs s-C-C） 式式中中dC/dtdC/dt是是溶溶出出速速度度，D D为为溶溶质质介介质质内内的的扩扩散散系系数数，V V为为溶溶出出介介质质的的体体积积，h h为为扩扩散散层层厚厚度度，在在一一定定条条件件下下，溶溶出出速速度度常常数数k=D/Vhk=D/Vh，S S为为溶溶出出质质点点暴暴露露于于介介质质的的表表面面积积， C Cs s为为药药物物的的溶溶解解度度，C C为为时时间间t t时时溶溶液液的的浓浓度度。当当药药物物吸吸收收迅速时，迅速时，C Cs sC C，则，则dC/dt=kSCdC/dt=kSCs s。 所以，药物从固体药剂中的溶出速度与药物粒子的表所以，药物从固体药剂中的溶出速度与药物粒子的表面积、溶解度、在介质中的浓度梯度（面积、溶解度、在介质中的浓度梯度（C Cs s-C-C）/h/h成正比。成正比。 第二节第二节 散剂散剂一一、散散剂剂是是指指一一种种或或数数种种药药物物经经粉粉碎碎并并均均匀匀混混合制成的粉末状制剂，可供内服或外用。合制成的粉末状制剂，可供内服或外用。 特点主要表现为： 1、比表面积大、易分散、奏效快； 2、外用覆盖面大，具保护、收敛作用； 3、制作简单，剂量易控制； 4、贮存、运输、携带方便。 二、散剂的制备二、散剂的制备 散剂除作为固体剂型直接在临床上应用外，其制备理论与技术是其它剂型制备的基础。 一般工艺流程是： 物料前处理粉碎过筛混合分剂量质检包装成品 1、物料是指药物和辅料； 2、前处理：中药进行预处理并干燥成净料，西药经干燥并控制含水量； 3、粉碎与过筛：（见第二章） 4、混合 混合的目的：使各种性质不同的粉体组成为均一的混合物，便于制粒。 混合的方法：过筛混合、研磨混合、搅拌混合。 混合的机理： a.对流混合 由于容器自身或浆叶的旋转造成粉粒体大范围从一处向另一处移动。 b.扩散混合 由于相邻粉粒体相互交换位置而引起的局部混合。 c.剪切混合 由于粉粒体各层之间的速度差而发生的各粉粒层之间的剪切分离，伴随发生的混合。 相关设备：槽形混合机、V型混合机、三维运动混合机等。5、分剂量：将混合均匀的散剂，按要求重量分成等重份数的过程叫分剂量。6、包装：因为散剂容易吸潮，所以散剂包装与贮藏的重点在防潮。例：痱子粉（以滑石粉、水杨酸、硼酸等十味组成） 7、散剂的质量检查：包括药物含量、均匀度、水分和装量差异限度等。均匀度：散剂应色泽一致，混合均匀。水分：一般不得超过9%。用烘干法或甲苯法进行水分测定。装量差异限度：标示装量标示装量装量差异限度，装量差异限度，% %0.1g0.1g或或0.1g0.1g以上以上15.015.00.1g0.1g以上至以上至0.5g0.5g10.010.00.5g0.5g以上至以上至1.5g1.5g8.08.01.5g1.5g以上至以上至6g6g7.07.06g6g以上以上5.05.0例：复方枸橼酸钠散例：复方枸橼酸钠散处方 氯化钠 3.5g 氯化钾1.5g 枸橼酸钠2.9g 葡萄糖22g 制法 取以上四种药物，分别研细，混合均匀，按包装要求包装即得。 用于腹泻呕吐等引起的轻度和中度脱水，补充体内电解质和水分。氯化钠、氯化钾可补充体液内电解质，枸橼酸钠可调节体内酸碱平衡。 第三节第三节 胶 囊 剂一、根据囊材性质，胶囊剂可分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）和一、根据囊材性质，胶囊剂可分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）和肠溶胶囊以及结肠靶向胶囊。肠溶胶囊以及结肠靶向胶囊。1 1 1 1、硬硬硬硬胶胶胶胶囊囊囊囊剂剂剂剂：将将粉粉状状、颗颗粒粒状状药药物物直直接接灌灌装装于于胶胶壳壳中中而而成成。能能达达到到速速释释、缓缓释释、控控释释等等多多种种目目的的，胶胶壳壳有有掩掩味味、遮遮光光等等作用，利于刺激性、不稳定的药物的生产。作用，利于刺激性、不稳定的药物的生产。2 2 2 2、软软软软胶胶胶胶囊囊囊囊剂剂剂剂：是是将将油油类类液液体体、混混悬悬液液、糊糊状状物物或或粉粉粒粒定定量量压压注并包封于胶膜中，形成大小、形状各异的密封软胶囊。注并包封于胶膜中，形成大小、形状各异的密封软胶囊。3 3 3 3、肠肠肠肠溶溶溶溶胶胶胶胶囊囊囊囊剂剂剂剂：由由硬硬胶胶囊囊剂剂或或软软胶胶囊囊剂剂经经药药用用高高分分子子材材料料处处理理或或用用其其它它方方法法加加工工而而成成。其其囊囊壳壳不不溶溶于于胃胃液液，但但溶溶于于肠肠液液而崩解。而崩解。4 4 4 4、结结结结肠肠肠肠靶靶靶靶向向向向胶胶胶胶囊囊囊囊剂剂剂剂：能能在在结结肠肠部部位位溶溶解解或或酶酶解解的的高高分分子子材材料料制成的胶囊。制成的胶囊。 二二、特特点点：能能掩掩盖盖药药物物异异味味、提提高高稳稳定定性性；药药物物的的生生物物利利用用度度高高；可可弥弥补补其其它它剂剂型型的的不不足足；可可控控制制药药物物的释放。的释放。下列情况不宜制成胶囊剂：下列情况不宜制成胶囊剂：1.1.药物的水溶液或乙醇溶液，因能使胶囊壁溶解；药物的水溶液或乙醇溶液，因能使胶囊壁溶解；2.2.易易溶溶性性药药物物以以及及小小剂剂量量的的刺刺激激性性药药物物，因因在在胃胃中中溶溶解后局部浓度过高而刺激胃黏膜；解后局部浓度过高而刺激胃黏膜；3.3.易风化药物可使胶囊壁变软；易风化药物可使胶囊壁变软；4.4.吸湿性药物可使胶囊壁干燥而变脆。吸湿性药物可使胶囊壁干燥而变脆。三、制备三、制备 硬硬胶胶囊囊剂剂的的制制备备（包包括括空空胶胶囊囊的的制制备备、填填充充物物料料的的制制备备及填充、封口等）。及填充、封口等）。1 1、空空胶胶囊囊的的制制备备 明明胶胶是是空空胶胶囊囊的的主主要要成成型型材材料料，空空胶胶囊囊由囊体和囊帽组成。由囊体和囊帽组成。主要制备流程：主要制备流程：溶溶胶胶蘸蘸胶胶（制制坯坯）干干燥燥拔拔壳壳截截割割套套合合。要要求求生生产产环境洁净度达环境洁净度达1000010000级，温度级，温度10-2510-25，相对湿度，相对湿度35%-45%35%-45%。溶溶解解后后的的胶胶液液可可加加入入少少量量增增塑塑剂剂以以增增加加其其坚坚韧韧性性与与可可塑塑性性，可可加加入入少少量量色色素素以以增增加加其其美美观观和和便便于于识识别别，为为了了防防止止空空胶胶囊在贮运过程中霉变，可加入适量尼泊金类作防腐剂。囊在贮运过程中霉变，可加入适量尼泊金类作防腐剂。空胶囊的号数与容积：空胶囊的号数与容积：空胶囊的号数与容积：空胶囊的号数与容积：空胶囊的号数空胶囊的号数0 01 12 23 34 45 5容容 积，积，mlml0.750.750.550.550.400.400.300.300.250.250.150.152 2、硬胶囊剂的生产过程：硬胶囊剂的生产过程：硬胶囊剂的生产过程：硬胶囊剂的生产过程： 硬硬胶胶囊囊剂剂生生产产正正常常与与否否，主主要要取取决决于于胶胶囊囊分分装装机机结结构构形式、设备制造质量、空心硬胶囊的制造质量及贮存条件。形式、设备制造质量、空心硬胶囊的制造质量及贮存条件。 胶囊填充方式：胶囊填充方式：胶囊填充方式：胶囊填充方式： 根根据据药药物物的的流流动动性性、吸吸湿湿性性、物物料料状状态态( (粉粉状状或或颗颗粒粒状状、固态或液态固态或液态) )选择填充方式。选择填充方式。 胶囊填充工艺胶囊填充工艺胶囊填充工艺胶囊填充工艺： 空空心心胶胶囊囊的的自自由由落落料料空空心心胶胶囊囊的的定定向向排排列列胶胶囊囊帽帽和和体体的的分分离离未未分分离离的的胶胶囊囊的的剔剔除除胶胶囊囊帽帽体体水水平平分分离离胶胶囊囊体体中中填填充充药药料料胶胶囊囊帽帽体体重重新新套套合合、封封闭闭填填充充胶胶囊囊成成品被排出机外。品被排出机外。 封口：采用明胶液。封口：采用明胶液。 软胶囊剂的制备软胶囊剂的制备 1 1、软软胶胶囊囊剂剂的的成成型型材材料料：干干明明胶胶、增增塑塑剂剂、水水；常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者混合物。常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者混合物。通常通常干明胶干明胶干明胶干明胶干增塑剂干增塑剂干增塑剂干增塑剂水水水水=1.00.4-0.61.0=1.00.4-0.61.0=1.00.4-0.61.0=1.00.4-0.61.02 2、软软胶胶囊囊的的制制法法可可以以分分为为压压制制法法及及滴滴制制法法，其其中中压压制制法法制制成成的的软软胶胶囊囊称称为为有有缝缝软软胶胶囊囊，滴滴制制法法制制成成的软胶囊称为无缝软胶囊。的软胶囊称为无缝软胶囊。 1）压制法 将囊材制成厚薄均匀的胶片，将药液置于两胶片间用模压制而成。2）滴制法 由具有双层喷头的滴丸机完成。成套的软胶囊剂生产设备包括明胶液溶制设备、药液配制设备、软胶囊压（滴）制设备、软胶囊干燥设备、回收设备等。 如：滚模式软胶囊机四、质量符合药典规定，其中对硬胶囊剂规四、质量符合药典规定，其中对硬胶囊剂规定水分不得超过定水分不得超过9.0%9.0%。 实例实例1 1：吲哚美辛胶囊：吲哚美辛胶囊【处方】 吲哚美辛 25g 淀粉 250g 共制成硬胶囊剂 1000个【制法】 淀粉干燥，过120目筛，与吲哚美辛最细粉混合，过两次120目筛，充分混合均匀，检验合格后，填入空胶囊，即得。 实例实例实例实例2 2 2 2：维生素：维生素：维生素：维生素ADADADAD胶丸胶丸胶丸胶丸【处方】【处方】 维生素维生素A 3000A 3000单位单位 维生素维生素D 300D 300单位单位 明胶明胶 100 100份份 甘油甘油 55-66 55-66份份 水水 120 120份份 鱼肝油或精练食用植物油适量鱼肝油或精练食用植物油适量 【制法】取维生素【制法】取维生素A A与维生素与维生素D D2 2或或D D3 3，加鱼肝油或精练食用，加鱼肝油或精练食用植物油（植物油（00左右脱去固体脂肪），溶解，并调整浓度至左右脱去固体脂肪），溶解，并调整浓度至每丸含维生素每丸含维生素A A应为标示量的应为标示量的90.0%-120.0%90.0%-120.0%，含维生素，含维生素 D D应为标示量的应为标示量的85.0%85.0%以上，作为药液；另取甘油及水加热以上，作为药液；另取甘油及水加热至至70-8070-80，加入明胶，搅拌溶化，保温，加入明胶，搅拌溶化，保温1-2h1-2h，除去泡沫，除去泡沫，滤过，维持温度，用滴丸机滴制，以液体石蜡为冷却液，滤过，维持温度，用滴丸机滴制，以液体石蜡为冷却液，收集冷凝胶丸，清除黏附冷却液，低温干燥，筛选，检验，收集冷凝胶丸，清除黏附冷却液，低温干燥，筛选，检验，包装，得成品。包装，得成品。 第四节第四节 丸丸 剂剂一、药典规定丸剂包括通常所说的丸剂和滴丸剂。一、药典规定丸剂包括通常所说的丸剂和滴丸剂。 丸剂是一古老的剂型，因其作用持久缓和、携带服用方便等特点至今仍广为应用。1、丸剂：由药材细粉或药材提取物加适宜的粘合剂或辅料制成的球形或类球形制剂。包括：蜜丸 以蜂蜜为粘合剂；水蜜丸 以蜂蜜、水为粘合剂； 水丸 以水（或黄酒、醋、糖液等）为粘合剂； 糊丸 以米糊、面糊为粘合剂；以上四种原料都是药材细粉；浓缩丸 药材细粉加部分药材提取液加粘合剂制成；微丸 是指直径小于2.5mm的丸剂。 2 2、滴丸剂：是指固体或液体药物与基质加热熔化、滴丸剂：是指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。（此法始于成的制剂。（此法始于19331933年丹麦制造维生素年丹麦制造维生素A A、D D丸，国内始于丸，国内始于19581958年）。目前滴制法不仅能制成球年）。目前滴制法不仅能制成球形滴丸剂，而且也可以制成椭圆形、橄榄形或圆形形滴丸剂，而且也可以制成椭圆形、橄榄形或圆形等异形丸剂。等异形丸剂。 国国内内滴滴丸丸机机的的滴滴出出方方式式有有：单单品品种种滴滴丸丸机机、多多品品种滴丸机、定量泵滴丸机及向上滴的滴丸机等四种。种滴丸机、定量泵滴丸机及向上滴的滴丸机等四种。冷凝的方式有静态冷凝与流动冷凝两种。冷凝的方式有静态冷凝与流动冷凝两种。 二、辅料二、辅料 中药丸剂、微丸用赋形剂1、湿润剂水：水：蒸馏水或冷沸水，药物遇水不变质者可用。酒酒：黄酒，含醇量12-15%；白酒，含醇量50-70%；酒还具有舒筋活血功效。醋：醋：含醋量3-5%，能散瘀活血、消肿止痛。水水蜜蜜：炼蜜1份加水3份稀释而成，兼具湿润与粘合作用。 药汁：药汁：将处方中难于粉碎的药材水煮取汁，既保存了药效，又可作湿润剂或粘合剂。 2、粘合剂 蜂蜜：蜂蜜：嫩蜜 蜂蜜加热至105-115所得，含水量18-20%，相对密度1.34，用于粘性较强的药物制丸。中蜜 蜂蜜加热至116-118所得，出现翻腾的均匀淡黄色细气泡，含水量14-16%，相对密度1.37，用于粘性适中的药物制丸。老蜜 蜂蜜加热至119-122所得，出现较大棕色气泡，含水量10%以下，相对密度1.4左右，用于粘性差的药物制丸。米米糊糊或或面面糊糊：用量为药材细粉的40%左右，所制丸剂一般较硬，常用于毒性或刺激性药物制丸。药材浸膏：药材浸膏：具有较强粘性。 糖浆糖浆：既具有粘性，又具有还原性。 滴丸用基质：应具有良好的化学惰性，有较低的熔点，遇冷立即凝固，同时对人体无害。水水溶溶性性基基质质 聚乙二醇（PEG）类如PEG6000，肥皂类如硬脂酸钠等；脂脂溶溶性性基基质质 有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。 三、丸剂的制备三、丸剂的制备1 1、塑塑制制法法：将药物细粉与适宜赋形剂混合制成具可塑性的丸块、丸条后，再分剂量制成丸剂的方法。其工艺流程是：药物细粉+赋形剂制塑性团块制丸条分割、搓丸干燥质检分装中药蜜丸、糊丸及西药丸剂多用此法。2 2、泛泛制制法法：药物细粉与粘合剂或湿润剂，在适宜设备内，通过交替撒粉与湿润，使药丸逐渐增大的一种方法。其工艺流程是：药物细粉+赋形剂起模成丸盖面干燥选丸包衣质检分装 主要用于水泛丸、水蜜丸、微丸、浓缩丸。3、滴制法：滴丸的制法。工艺流程是：药物+基质混悬、乳化、熔融滴制冷却洗丸干燥选丸质检分装四、丸剂质量评定四、丸剂质量评定1、外观 应圆整均匀、色泽一致，大蜜丸、小蜜丸应细腻滋润、软硬适中。2、水分 蜜丸不得超过15.0%，水蜜丸不得超过12.0%，水丸、糊丸和浓缩丸不得超过9.0%。3、重量差异和装量差异 应符合药典规定。4、溶散时限 在规定的时间内应全部溶散。（大蜜丸不检查溶散时限）实例实例1 1：牛黄解毒丸：牛黄解毒丸【处方】牛黄 5g 雄黄 50g 石膏 200g 大黄 200g 黄芩 150g 桔梗 100g 冰片 25g 干草 50g【制法】以上八味，除牛黄、冰片外，雄黄水飞或粉碎成极细粉；其余石膏等五味粉碎成细粉；将牛黄、冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜100-110g制成大蜜丸，即得。 实例实例2 2：硝苯地平微丸：硝苯地平微丸【处方】 硝苯地平（NF） 10mg 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 适量 无水乙醇 适量【制法】 将NF与PVP同时溶于适量无水乙醇中，用溶剂法制备 NF-PV固体分散体，干燥，粉碎过80目筛备用。取空白丸模，置于包衣造粒机中，以 PVP乙醇液为湿润粘合剂，将NF-PVP固体分散体以一定速度加入，制成含5-6%的NF微丸，干燥，筛选20-40目筛微丸（约0.4-1mm），即得。 实例实例3 3、灰黄霉素滴丸、灰黄霉素滴丸【处方】 灰黄霉素 1份 PEG 9份【制法】 取PEG6000在油浴上加热至约135，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135下保温，用管口内、外径分别为9.0mm、9.8mm的滴管滴制，滴速80滴/min，滴入含43%煤油的液体石蜡（外层为冰水）冷却液中，冷凝成丸，以液体石蜡洗丸至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得。