膀胱肿瘤与膀胱替代膀胱肿瘤与膀胱替代20132013年年5 5月月5 5日日 膀胱的解剖与生理膀胱的解剖与生理膀胱肿瘤是全身较常见的肿瘤，膀胱肿瘤是全身较常见的肿瘤，发病率居第八位；发病率居第八位；膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的恶膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的恶性肿瘤性肿瘤膀胱肿瘤膀胱肿瘤（Bladder Bladder tumourtumour) )膀胱肿瘤的组织学类型膀胱肿瘤的组织学类型绝大多数膀胱肿瘤来源于膀胱内移绝大多数膀胱肿瘤来源于膀胱内移行上皮细胞，随着肿瘤恶性程度及行上皮细胞，随着肿瘤恶性程度及生物学行为的不同，膀胱肿瘤可表生物学行为的不同，膀胱肿瘤可表现为表浅性高分化的乳头状瘤，也现为表浅性高分化的乳头状瘤，也可以是恶性未分化的浸润性癌。可以是恶性未分化的浸润性癌。膀胱肿瘤的组织学类型膀胱肿瘤的组织学类型l上皮性肿瘤：占95以上l 移行细胞性：90以上l 鳞癌：7l 腺癌：占2l 未分化型：1非上皮性肿瘤：由间质组织发生，多数为肉瘤如横纹肌肉瘤膀胱肿瘤的浸润深度膀胱肿瘤的浸润深度肿瘤的临床分期肿瘤的临床分期TaTa无浸润的乳头状瘤无浸润的乳头状瘤TisTis原位癌原位癌T1T1肿瘤局限于粘膜固有层内肿瘤局限于粘膜固有层内T2aT2a肿瘤浸润浅肌层肿瘤浸润浅肌层T2bT2b肿瘤浸润深肌层肿瘤浸润深肌层T3T3肿瘤浸润膀胱周围组织肿瘤浸润膀胱周围组织T4T4肿瘤侵犯膀胱周围脏器，如前列腺、肿瘤侵犯膀胱周围脏器，如前列腺、子宫、阴道、盆壁、腹壁子宫、阴道、盆壁、腹壁膀胱肿瘤的诊断膀胱肿瘤的诊断l筛选检查：筛选检查：尚无可信赖检查尚无可信赖检查l病史和体检病史和体检: :l病史病史病史病史: : : :l体检：应排除腺病（体检：应排除腺病（体检：应排除腺病（体检：应排除腺病（adenopathyadenopathyadenopathyadenopathy）、）、）、）、骨软化、盆骨软化、盆骨软化、盆骨软化、盆腔或直肠肿块。腔或直肠肿块。腔或直肠肿块。腔或直肠肿块。l尿液脱落细胞检查尿液脱落细胞检查l膀胱镜膀胱镜、上尿路影像学上尿路影像学（IVPIVP或或CTCT或或MRIMRI）l麻醉下行膀胱镜检查麻醉下行膀胱镜检查、膀胱活检膀胱活检和或和或肿瘤肿瘤切除切除。上尿路影像学检查上尿路影像学检查上尿路影像学检查上尿路影像学检查膀胱镜检查膀胱镜检查膀胱肿瘤的治疗原则膀胱肿瘤的治疗原则手术为主，放疗化疗为辅，联合化疗手术方式：TUR-Bt、膀胱部分切除术、膀胱全切除术表浅性膀胱肿瘤的治疗表浅性膀胱肿瘤的治疗l首选首选首选首选TURBTTURBTTURBTTURBT：TaTaTaTa、T1T1T1T1、局限的、局限的、局限的、局限的T2T2T2T2（表浅性）（表浅性）（表浅性）（表浅性）l复发率高：复发率高：复发率高：复发率高：表浅性：表浅性：表浅性：表浅性：5050505070707070l降低复发率：通常加辅助性膀胱灌注治疗降低复发率：通常加辅助性膀胱灌注治疗降低复发率：通常加辅助性膀胱灌注治疗降低复发率：通常加辅助性膀胱灌注治疗l膀胱内灌注化疗：膀胱内灌注化疗：膀胱内灌注化疗：膀胱内灌注化疗：l理想药物理想药物理想药物理想药物：便宜、局部和全身毒性较小、便宜、局部和全身毒性较小、便宜、局部和全身毒性较小、便宜、局部和全身毒性较小、单剂量用药单剂量用药单剂量用药单剂量用药l联合用药：联合用药：联合用药：联合用药：降低复发率降低复发率降低复发率降低复发率l原发性原发性原发性原发性TaTaTaTa和和和和T1T1T1T1期：期：期：期：4444444473737373l复发性复发性复发性复发性TaTaTaTa、T1T1T1T1和和和和TisTisTisTis期：期：期：期：3838383865656565经尿道膀胱肿瘤电切术（经尿道膀胱肿瘤电切术（TUR-BtTUR-Bt）表浅性膀胱肿瘤的治疗表浅性膀胱肿瘤的治疗lBCG：l最有效：膀胱内预防和治疗表浅性膀胱癌l降低表浅性肿瘤复发率，超过50表浅性膀胱肿瘤的治疗表浅性膀胱肿瘤的治疗l灌注常用化疗药物：l丝裂霉素C l阿霉素l表柔比星l噻替哌l联合化疗浸润性膀胱肿瘤的治疗浸润性膀胱肿瘤的治疗根治性膀胱切除根治性膀胱切除+ +尿流改道尿流改道多发性、反复复发性表浅膀胱多发性、反复复发性表浅膀胱肿瘤肿瘤T2bT2b和和T3T3期以上的浸润性膀胱期以上的浸润性膀胱肿瘤肿瘤膀胱部分切除术的适应证膀胱部分切除术的适应证高龄、高危膀胱肿瘤患者高龄、高危膀胱肿瘤患者身体状况差、严重的慢性疾病影响、身体状况差、严重的慢性疾病影响、不能耐受膀胱全切除术的患者不能耐受膀胱全切除术的患者通常不主张使用通常不主张使用全膀胱术后尿流改道的方式全膀胱术后尿流改道的方式输尿管皮肤造口输尿管皮肤造口输尿管乙状结肠造口、尿粪合流输尿管乙状结肠造口、尿粪合流SIGMASIGMA膀胱膀胱回肠膀胱：回肠膀胱：BrickersBrickers（不可控）（不可控）可控性膀胱可控性膀胱:Indianas Pouch:Indianas Pouch，KocksKocks PouchPouch原位膀胱（原位膀胱（neobladder):Ileum,Rightneobladder):Ileum,Right colon, Sigmoid coloncolon, Sigmoid colon 输尿管皮肤造口输尿管皮肤造口输尿管乙状结肠吻合输尿管乙状结肠吻合输尿管乙状结肠吻合输尿管乙状结肠吻合特点：特点：粪尿合流粪尿合流90%90%可控制排便排尿可控制排便排尿手术简单手术简单无需间歇导尿无需间歇导尿易致泌尿系感染、酸中毒易致泌尿系感染、酸中毒结肠肿瘤发生率增加结肠肿瘤发生率增加70007000倍回肠膀胱（不可控）回肠膀胱（不可控）回肠膀胱（不可控）回肠膀胱（不可控）特性：特性：手术相对简单，时间较短手术相对简单，时间较短对患者无明显生理影响对患者无明显生理影响术后并发症较少术后并发症较少终身带集尿袋，生活不便终身带集尿袋，生活不便尿液不可控尿液不可控可控膀胱：可控膀胱：KocksKocks pouch pouch可控膀胱：可控膀胱：Indianas pouchIndianas pouch可控膀胱的特点可控膀胱的特点尿液可控，可定时导尿尿液可控，可定时导尿不必总带尿袋不必总带尿袋生活质量较高生活质量较高术后尿中肠道粘液较多术后尿中肠道粘液较多注意有无代谢性酸中毒注意有无代谢性酸中毒回肠原位膀胱回肠原位膀胱回肠原位膀胱的特点回肠原位膀胱的特点经尿道排尿（借助腹压）经尿道排尿（借助腹压）对肠道无明显生理影响对肠道无明显生理影响需要小肠段较长需要小肠段较长升结肠原位膀胱升结肠原位膀胱乙状结肠原位膀胱乙状结肠原位膀胱结肠原位膀胱的特点结肠原位膀胱的特点尿道排尿（借助腹压）尿道排尿（借助腹压）所需结肠段较短所需结肠段较短生理影响：酸中毒生理影响：酸中毒术中需处理肠粘膜，以免术术中需处理肠粘膜，以免术后粘液过多后粘液过多胃肠道膀胱重建的缺陷胃肠道膀胱重建的缺陷胃肠道膀胱重建已有胃肠道膀胱重建已有100100多年的历史；多年的历史；胃肠道膀胱重建的缺陷胃肠道膀胱重建的缺陷大量的粘液分泌阻塞尿道大量的粘液分泌阻塞尿道胃肠道的吸收功能导致水电解质代谢紊乱胃肠道的吸收功能导致水电解质代谢紊乱肠道的菌群导致泌尿系感染肠道的菌群导致泌尿系感染结石形成结石形成恶变恶变 J Urol 1992J Urol 2004理想的膀胱替代物标准理想的膀胱替代物标准容易获取；植入体内后能长期存活；恢复膀胱的结构，保持泌尿系的完整；恢复膀胱的排尿和贮尿功能；无免疫排斥反应；无明显的术后并发症；活体组织用于膀胱重建活体组织用于膀胱重建如何避免胃肠道膀胱重建的并发症？如何避免胃肠道膀胱重建的并发症？早在早在19171917年，年，Neuhof Neuhof 在狗身上尝试了采用在狗身上尝试了采用筋膜组织进行自体膀胱扩大术筋膜组织进行自体膀胱扩大术 ；从那以后，皮肤、膀胱粘膜下层、大网膜、从那以后，皮肤、膀胱粘膜下层、大网膜、硬脑膜、腹膜、胎盘等活体组织先后被用于硬脑膜、腹膜、胎盘等活体组织先后被用于进行膀胱重建的尝试。进行膀胱重建的尝试。Surg Gynecol Obst 1917 J Urol 1961 Europ Surg Res 1970 J Urol 1992 J Urol 1994 J Urol 1996Br J Urol 1997合成材料用于膀胱重建合成材料用于膀胱重建2020世纪五十年开始，有机合成材料由于其获世纪五十年开始，有机合成材料由于其获取容易，开始被尝试用于膀胱重建。取容易，开始被尝试用于膀胱重建。胶原基质胶原基质聚乙烯海绵聚乙烯海绵明胶海绵明胶海绵硅树脂硅树脂聚乙醇酸聚乙醇酸(PGA)聚乳酸聚乳酸(PLA) J Urol 1957 Minerva. Urol 1966 J Urol 1967Invest Urol 1978 Urol Res 1987 J Urol 1996Nat Biotechnol 1999膀膀 胱胱 移移 植植2020世纪六十年代，有人首次尝试进行了膀胱世纪六十年代，有人首次尝试进行了膀胱移植的实验研究移植的实验研究此后也有少量零星关于膀胱移植的研究报道：此后也有少量零星关于膀胱移植的研究报道：如手术技术的改进，无血管吻合法的建立和如手术技术的改进，无血管吻合法的建立和运用，膀胱移植免疫的研究等等运用，膀胱移植免疫的研究等等Urologe 1968 Transplant Proc 1989Transplantation 1997 J Urol 2001 Pediatr Res 2005 解放军医学杂志解放军医学杂志 20072007膀膀 胱胱 移移 植植但是，膀胱移植的研究始终未获得成功，但是，膀胱移植的研究始终未获得成功，主要原因：主要原因：血管吻合技术要求高血管吻合技术要求高难以控制的免疫排斥反应难以控制的免疫排斥反应移植物在受体体内存活率极低移植物在受体体内存活率极低器官移植的供体极其有限器官移植的供体极其有限移植的膀胱难以恢复正常储尿和排尿功能，神移植的膀胱难以恢复正常储尿和排尿功能，神经再生的问题尚未解决经再生的问题尚未解决膀胱重建：目前的状态膀胱重建：目前的状态迄今为止，应用活体组织及合成材料作膀胱替代研迄今为止，应用活体组织及合成材料作膀胱替代研究始终未能得到理想的结果：究始终未能得到理想的结果：机械力学性能不足；机械力学性能不足；生物相容性欠佳；生物相容性欠佳；结构和功能不能完全恢复；结构和功能不能完全恢复；植入物降解，或挛缩，纤维化。植入物降解，或挛缩，纤维化。开展膀胱移植的研究和应用极其困难。开展膀胱移植的研究和应用极其困难。因此，胃肠道膀胱重建手术目前仍然是因此，胃肠道膀胱重建手术目前仍然是膀胱重建的膀胱重建的“金标准金标准”手术。手术。新新 的的 挑挑 战战但是，胃肠道膀胱重建手术后存在着各种并发症，并非理想的膀胱替代方法泌尿外科医师面临的挑战： 继续探寻理想的膀胱替代方法继续探寻理想的膀胱替代方法组织工程学的兴起组织工程学的兴起2020世纪八十年代世纪八十年代 ，组织工程学兴起并获得极大的发展组织工程学的定义组织工程学的定义：应用生命科学、工程：应用生命科学、工程学和材料学的原理、技术，根据哺乳动物学和材料学的原理、技术，根据哺乳动物组织、器官的结构和功能，研究、开发用组织、器官的结构和功能，研究、开发用于修复、维护和促进人体各种组织或器官于修复、维护和促进人体各种组织或器官损伤后的结构和功能重建的科学。其将细损伤后的结构和功能重建的科学。其将细胞和支架材料结合起来，以建立细胞支胞和支架材料结合起来，以建立细胞支架的三维的复合组织。架的三维的复合组织。Skalak R, Fox CF (eds) (1988) Tissue engineering. Liss, New York组织工程学的原理和技术组织工程学的原理和技术 种子细胞和支架材料是组织工程学的基本元件，也是其研究的重要内容组织工程学技术的发展，为膀胱重建的研究提供的了新的方向支架材料支架材料种子细胞种子细胞支架复合种子细胞支架复合种子细胞置入体内置入体内组织工程膀胱的临床研究组织工程膀胱的临床研究临床病例：7例脊髓脊膜膨出所致的终末期低容量、低顺应性膀胱患儿。应用组织工程构建的同源自体膀胱行膀胱扩大成形术手术前8周行膀胱活检，实验室进行膀胱尿路上皮细胞（UC）和平滑肌细胞（SMC）的培养，然后将其种植到胶原或者胶原-PGA支架上，体外孵育3-4天后植入患儿体内进行膀胱扩大成形术。n=3 UC胶原支架（C）SMC n=1 UC胶原支架SMC 大网膜包绕（ C+O）n=3 UC胶原-PGA支架SMC 大网膜包绕（PC+O)术后随访2261 个月，应用尿流动力学检查作为观察膀胱功能的指标Lancet 2006Lancet 2006组织工程膀胱的临床研究组织工程膀胱的临床研究A 将尿路上皮细胞和平滑肌细胞分别种植到支架材料的内外表面B 将体外构建的膀胱吻合到患儿的膀胱上C 利用大网膜包绕Lancet 2006Lancet 2006组织工程构建同源自体膀胱的临床研究组织工程构建同源自体膀胱的临床研究治疗 术 前 术 后 C（n=3)膀胱压力 （cmH2O ) 46 ( 8.5) 40.8 (11) -12 膀胱容量（ml） 191（ 142.5）134ml (100.2） -30%膀胱顺应性（ml/cmH2O) 4.0（ 3.1） 4.6（11） +15 C+O (n=1)膀胱压力 （cmH2O ) 42 30(12) -29% 膀胱容量（ml） 438 535(142.6) +22%膀胱顺应性（ml/cmH2O) 10.4 17.4 (6.4) +67 PCO (n=3)膀胱压力 （cmH2O ) 67（15.5） 37.5（ 8.8） -56% 膀胱容量（ml） 147（51） 232（109.7） +58% 膀胱顺应性（ml/cmH2O) 2.4(1.4) 6.7(3.7） +270%Lancet 2006Lancet 2006组织工程膀胱的临床研究组织工程膀胱的临床研究结果表明：结果表明：组织工程膀胱有效地改善了患儿术后膀组织工程膀胱有效地改善了患儿术后膀胱功能，提高了患儿的生活质量。胱功能，提高了患儿的生活质量。无结石形成、代谢紊乱、粘液分泌增加等肠道无结石形成、代谢紊乱、粘液分泌增加等肠道重建膀胱的并发症出现；重建膀胱的并发症出现；肾功能得到保护。肾功能得到保护。该研究在组织工程膀胱的构建和应用上具该研究在组织工程膀胱的构建和应用上具有有“里程碑式的意义里程碑式的意义”，显示出了其巨大，显示出了其巨大的应用潜能的应用潜能 Lancet 2006 Lancet 2006 EurEur UrolUrol 2006 2006谢谢各位！谢谢各位！欢迎提出宝贵意见！欢迎提出宝贵意见！