主要内容主要内容一、动脉粥样硬化概述一、动脉粥样硬化概述二、二、抗动脉粥样硬化药物抗动脉粥样硬化药物 分类及代表药物分类及代表药物三、调血脂药的药学监护三、调血脂药的药学监护一、动脉粥样硬化概述动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。动脉硬化包括动脉粥样硬化动脉粥样硬化、小动小动脉硬化脉硬化、动脉中层硬化（钙化）动脉中层硬化（钙化）。动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见的类型，是一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS）是缺血性心脑血管疾病的主要病理基础，因此防治动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施之一。动脉粥样硬化（AS）主要发生在大、中动脉，特别是冠状动脉冠状动脉、脑脑动脉动脉及主动脉主动脉。其主要表现为不同程度的内膜增厚、脂质沉着、纤维组织增生、形成脂质条纹及斑块、管腔狭窄乃至阻塞，继而导致所支配的器官发生缺血性病变，另动脉血管壁弹性降低容易破裂而造成出血。动脉粥样硬化的机理动脉粥样硬化的机理正常动正常动脉脉稳定稳定斑块斑块易损易损局部局部血栓血栓闭合闭合血栓血栓ACS等等AT事件事件 斑块斑块动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AS)血脂代谢血脂代谢胆固醇胆固醇(Cholesterol） 甘油三酯甘油三酯（Triglyceride, TG）游离脂肪酸游离脂肪酸乳糜微粒（乳糜微粒（Chylomicron,CM）极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL,前前 -脂蛋白脂蛋白)中间密度脂蛋白中间密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL, -脂蛋白脂蛋白)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL, -脂蛋白脂蛋白)脂脂蛋蛋白白系系统统载脂蛋白（载脂蛋白（apo）血浆脂质代谢紊乱血浆脂质代谢紊乱 高脂血症高脂血症 主要是指血浆中主要是指血浆中乳糜微粒（乳糜微粒（CM）、VLDL和和LDL高于正常值高于正常值。 1970年世界卫生组织将其分为六型。通常年世界卫生组织将其分为六型。通常型均能引起动脉粥样硬化。型均能引起动脉粥样硬化。极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度浓度正常浓度高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）浓度）浓度正常正常血血脂脂代代谢谢紊紊乱乱高脂蛋白血症的分型 类型型 脂蛋白脂蛋白血脂血脂 ab CM LDLVLDL、LDL IDLVLDL CM、VLDL TC TGTC TC TGTC TG TGTC TG 动脉粥样硬化的临床类型冠动脉粥样硬化（冠心病）主动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化肠系膜动脉粥样硬化四肢动脉粥样硬化冠心病即冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病。是冠状动脉的粥样硬化或痉挛，导致血管腔狭窄及闭塞，引起心肌缺血缺氧及梗死的一组心脏病。 二、抗动脉粥样硬化药物二、抗动脉粥样硬化药物 1. 调血脂药调血脂药（Lipid-lowering drugs ）（1 1）影响胆固醇合成影响胆固醇合成: HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）：还原酶抑制剂（他汀类）： 洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin）、）、普伐他汀普伐他汀(Pravastatin)、阿托伐他汀阿托伐他汀（Atorvastatin）、）、辛伐他汀辛伐他汀(sinvatatin) 、瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）（2 2）影响胆固醇吸收和转化影响胆固醇吸收和转化: 胆汁酸结合树脂、胆汁酸结合树脂、考来烯胺考来烯胺(colestyramine)（3）影响脂蛋白合成、转运及分解：影响脂蛋白合成、转运及分解： 贝特类贝特类: 氯贝特氯贝特(clofibrate),吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil) 烟酸类：烟酸类：烟酸烟酸(nicotinic acid) 3.3.多不饱和脂肪酸类：多不饱和脂肪酸类：亚油酸等亚油酸等4.4.保护动脉内皮药：保护动脉内皮药：硫酸软骨素硫酸软骨素A2. 抗氧化药抗氧化药：普罗布考（普罗布考（probucol）主要代表药物（一）他汀类：洛伐他汀（一）他汀类：洛伐他汀 药理作用及机制：药理作用及机制： 1）降血脂作用）降血脂作用： 竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使肝脏Ch合成受阻，致使血浆Ch浓度降低。 通过负反馈调节，肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强，VLDL代谢加快，使血浆中LDL降低，VLDL及TG相应下降。 2）其他作用：）其他作用： 改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞、减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应、抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌、抑制血小板聚集和提高纤溶活性等。原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选首选；对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL临床应用临床应用不良反应不良反应 1、胃肠道反应、头痛或皮疹。、胃肠道反应、头痛或皮疹。 2、转氨酶升高、转氨酶升高用药后用药后1 6个月检测肝功能。个月检测肝功能。 3、骨骼肌溶解症、骨骼肌溶解症: 肌痛、肌球蛋白尿、肾功肌痛、肌球蛋白尿、肾功 能衰竭，能衰竭，在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸、吉非贝齐时较易发生。易发生。 4、孕妇及哺乳妇女禁用。、孕妇及哺乳妇女禁用。 氟伐他汀氟伐他汀： 第一个全人工合成的他汀类药，具有调血脂、抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗作用。普伐他汀普伐他汀： 具有降脂、抗炎作用，抑制单核-巨噬细胞向内皮的粘附和聚集作用。 可改善急性冠脉综合征早期内皮功能，减少冠状再狭窄和心血管事件的发生。(二二)胆汁酸胆汁酸螯螯合剂合剂胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。胆汁酸螯合剂进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝-肠循环和反复利用，从而消耗大量的Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。 考来烯胺考来烯胺（cholestyramine）临床应用临床应用 用于用于IIa及及IIb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症。 对纯合子家族性高胆固醇（对纯合子家族性高胆固醇（Ch）血症无效。）血症无效。 可与烟酸或可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用。还原酶抑制剂合用。 用药后用药后47天起效，天起效，2周接近最大效应。周接近最大效应。不良反应不良反应 恶心恶心, 腹胀腹胀, 便秘。便秘。 干扰脂溶性维生素的吸收干扰脂溶性维生素的吸收, 高剂量时可发生脂肪痢。高剂量时可发生脂肪痢。药物相互作用药物相互作用 妨妨碍碍噻噻嗪嗪类类、巴巴比比妥妥类类、香香豆豆素素类类及及洋洋地地黄黄类类药药物物在在肠肠内内的的吸吸收收。合合用用时时需需在在本本类药用前类药用前1小时或用后小时或用后4小时服用。小时服用。（三）多烯脂肪酸类(PUFA)1、降低血浆甘油三酯：烟酸、氯贝丁酯。、降低血浆甘油三酯：烟酸、氯贝丁酯。2、降低血浆胆固醇：亚油酸、考来烯胺。、降低血浆胆固醇：亚油酸、考来烯胺。临应床用 适用于适用于II型高脂蛋白血症。疗效尚需进一步观察。型高脂蛋白血症。疗效尚需进一步观察。 不良反应不良反应 长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。 主要主要影响脂蛋白合成、转运及分解影响脂蛋白合成、转运及分解 包括包括氯贝丁酯（氯贝丁酯（Clofibrate），吉非贝齐），吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝特（氯贝特（clofibrate, 安妥安妥明）明）， 非诺贝特非诺贝特(fenofibrate),环丙贝特环丙贝特(ciprofibrate),苯扎贝特苯扎贝特（benzafibrate） 药理作用及机制药理作用及机制抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；减少；增加脂蛋白脂肪酶（增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，加速）活性，加速CM粒和粒和VLDL的分解代谢，使的分解代谢，使TG 水平降水平降低；低；减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和和LDL，并使并使HDL增高；增高；促进肠道胆固醇的排泄。促进肠道胆固醇的排泄。贝特类贝特类 (fibric acid)：吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil) 临床应用临床应用主要用于主要用于IIa、IIb和和IV型高脂血症患者。型高脂血症患者。吉非贝齐及新一代贝特类吉非贝齐及新一代贝特类:对高对高VLDL、高高IDL及高及高TG效佳。效佳。 不良反应不良反应 氯贝特氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。 新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。主要影响脂蛋白合成、转运及分解主要影响脂蛋白合成、转运及分解药理作用：水溶性维生素药理作用：水溶性维生素甘甘油油三三酯酯脂脂肪肪酶酶 游游离离脂脂肪肪酸酸 TG,VLDL,LDL 机机制制：本本药药通通过过降降低低脂脂肪肪组组织织内内cAMP水水平平，使使TG 脂脂肪肪酶酶活活性性降降低低，减减少少脂脂肪肪的的动动员员，致致使使血血浆浆游游离离脂脂肪肪酸酸（FFA）减减少少，从从而而影影响响TG 和和VLDL的的合合成成，血血浆浆TG 和和VLDL明明显降低，显降低，LDL也随之下降。也随之下降。烟酸类（烟酸类（nicotinic acid, niacin）【临床应用】【临床应用】 II、III、IV、V型高脂血症，型高脂血症， 预防心肌梗塞及胰腺炎预防心肌梗塞及胰腺炎。不良反应不良反应1.消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可减轻。2.大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高。1. 3. 高血糖及高尿酸血症。2. 4. 烟酸肌醇酯：体内水解为烟酸和肌醇而发挥作用。药理作用及应用药理作用及应用 人工合成的亲脂性抗氧化剂人工合成的亲脂性抗氧化剂1、降低血管内皮细胞摄取、降低血管内皮细胞摄取OX-LDL能力能力,抑制抑制OX-LDL的形成。的形成。2、亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。、亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。 可与树脂类合用于各种高胆固醇血症病人。可与树脂类合用于各种高胆固醇血症病人。（四）抗氧化药（四）抗氧化药: :普罗布考普罗布考(probucol,(probucol,丙丁酚丙丁酚）不良反应不良反应 1、胃肠道刺激症状，、胃肠道刺激症状， 2、偶偶见见嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞增增多多，血血管管神神经经性性水肿。水肿。 3、可可发发生生心心电电图图异异常常，故故心心律律失失常常病病人人不用。不用。（五）常见复方制剂血脂康：唯一经FDA批准的可与他汀类药物联合应用的降脂药。具有降血脂、保护血管内皮细胞、抑制过氧化的损伤等。心脑康：主要成分是红花油、主要包含胆固醇、总酯、TG、VE、VB6等，增强亚油酸的降胆固醇作用，防止亚油酸氧化。多烯康胶丸：高血脂症、冠心病、脑血栓。慢性肾病防治及闹神经细胞营养剂。主要含氯贝丁酯成分的复方制剂：复方氯贝丁酯钙片、脉康片、心脉康片、脉舒片等。三、调血脂药的药学监护科学合理地应用调节血脂药,不仅可降低血脂水平,还可减少血管内皮过氧化,稳定或缩小动脉粥样硬化脂质斑块,减少脑卒中和心血管事件的发生,成为一、二级预防心血管病的重要手段。调节血脂药的合理和安全应用尤为重要,应监护其在治疗中的各种风险和问题,诸如调节血脂药选择、联合用药方案、不良事件(肌毒性、肝毒性)的防范等,并依据血脂类型选择适宜的给药时间。药物相互作用药物相互作用他汀类药物均能被肝脏微粒体中细胞色素P450（CYP）酶系统代谢，但普伐他汀除外。与P450酶抑制剂合用可致该类药物生物利用度增加，血浆浓度升高，继而使不良反应发生的危险性增加，尤其是肌病危险性上升。如与免疫抑制剂环孢素或大环内酯类抗生素等配伍，可增加肌病危险性。罗红霉素、阿奇霉素可用红霉素、克拉霉素来代替。当必须使用红霉素、克拉霉素等进行短期治疗时，可结合临床暂时停用他汀类药物（目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道）。不良事件防范不良事件防范(肌毒性、肝毒性肌毒性、肝毒性) 他汀类药物肝毒性发生率他汀类药物肝毒性发生率10%，且呈，且呈计量依赖性；他汀类药物可致肌痛、计量依赖性；他汀类药物可致肌痛、肌炎、横纹肌溶解等肌病，是其最危肌炎、横纹肌溶解等肌病，是其最危险的不良反应。险的不良反应。肝毒性主要表现为初期转氨酶升高，后期进展成肝功能衰竭，因此在服用他汀类药物期间应注意肝功能的监测。横纹肌溶解症以辛伐他汀和西立伐他汀发病率最高，氟伐他汀发生率最低。因此高龄患者及有相关肌病患者应慎用，并监测磷酸肌酸激酶（CK）等指标。他汀类药与香豆素抗凝药合用，可延长凝血酶原时间，应监测凝血酶原时间，及时调整抗凝血药的剂量。选择适宜的给药时间选择适宜的给药时间阿托伐他汀半衰期24h，瑞舒伐他汀半衰期19h，其他他汀类1-3h.他汀类药物宜在晚间睡前服用，因为肝细胞HMG-CoA还原酶在夜间活性增高，晚上服用可产生最大降脂效应。阿托伐他汀与瑞苏伐他汀因半衰期较长可不受服药时间限制。考来烯胺影响他汀类、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、脂溶性维生素等药物在肠道的吸收，应尽量避免配伍，必要要时可在服用考来烯胺1h前或4h后服用其他药物。普伐他汀、 氟伐他汀、西伐他汀具有特殊的化学结构，能与胆酸清除剂（树脂）结合而降低吸收，所以临床药师应提醒临床药师应提醒患者树脂应在餐前服用，并与他汀类药物服用时设立间隔时间谢谢！