第二节第二节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（populationpopulation pharmacokineticspharmacokinetics, PPK, PPK）已广泛地用于已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。非常有用的方法。1传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法Critical methods for Critical methods for pharamacokinetics assaypharamacokinetics assay多点采血多点采血（Multiple points for getting blood sample）采血时间超过采血时间超过3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）2一、基本概念一、基本概念 所谓群体所谓群体（populationpopulation）是指根据是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。异及个体自身变异。3群体药代动力学群体药代动力学（population population pharmacokineticspharmacokinetics）研究来自各受试者参数的变异情研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。人的药代动力学参数。4群体药代动力学即药代动力学群体群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。体中存在的变异性。这种变异性包括确定性变异和随机这种变异性包括确定性变异和随机性变异。性变异。5确定性变异确定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（固定效应（fixed effectsfixed effects）。）。6随机性变异随机性变异包括个体间和个体自身变异，指不包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（异又称随机效应（random random effectseffects）。）。7非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model）确定性变异通过固定效应模型估算，确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非等编制成非线性混合效应模型线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，软件，已成为药代动力学群体分析中重要工已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。8在临床上只要在一个给药间隔内，在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样采集血样1 12 2次，总共次，总共2 24 4次，就次，就能利用能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动程序进行群体药代动力学研究。力学研究。但如此少量血样的稀疏数据但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很难用经典方法进很难用经典方法进行药代动力学分析。行药代动力学分析。 9二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案优化个体化给药方案治疗药物监测治疗药物监测特殊病人群体分析特殊病人群体分析生物利用度研究生物利用度研究药物相互作用研究药物相互作用研究新药的临床评价新药的临床评价10（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案根根据据NONMEMNONMEM法法估估算算的的药药代代动动力力学学群群体体参参数数以以及及新新病病例例的的临临床床常常规规数数据据如如身身高高、体体重重、肾肾功功能能等等，利利用用计计算算机机初初步步推推算算个个体体化化给给药药方方案案，并并预预测测可可能能达达到到的的血血药药浓浓度度。然然后后根根据据实实测测血血药药浓度，对比修正个体药代动力学参数。浓度，对比修正个体药代动力学参数。11如如此此反反馈馈修修正正，可可快快速速，准准确确地地获获得得个个体体药药代代动动力力学学参参数数，制制定定合合理理的个体化给药方案。的个体化给药方案。 12（二）治疗药物监测（二）治疗药物监测NONMEMNONMEM法法已已用用于于治治疗疗药药物物监监测测并并估估算算其其群群体体参参数数值值。如如抗抗癫癫痫痫药药、茶茶碱碱、地地高高辛辛、利利多多卡卡因因、华华法法林林、环孢素、氨基苷类抗生素等。环孢素、氨基苷类抗生素等。13GrevelGrevel等等考考察察134134例例成成年年肾肾移移植植病病人人环环孢孢素素的的群群体体药药代代动动力力学学参参数数，收收集集10331033对对给给药药速速率率和和平平均均稳稳态态数数据据，用用NONMEMNONMEM法法分分析析表表明明，米米- -曼曼氏氏动动力力学学模模型型更更适适合合环环孢孢素素的的消消除除特特点点，而而且且肾肾移移植植后后的的前前4 4个个月月中中m m值值逐逐渐渐增增加加，VmaxVmax则则不不变变，且且显显示示有有较较大大的的个个体体间间变变异异，这这些些群群体体参数已用于口服环孢素的剂量调整。参数已用于口服环孢素的剂量调整。 14（三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析特特殊殊群群体体包包括括老老年年人人、新新生生儿儿、儿儿童童、妇女以及肝肾功能障碍者。妇女以及肝肾功能障碍者。这这些些群群体体的的药药代代动动力力学学特特征征，对对某某些些药药物物最最适适给给药药方方案案的的设设计计与与修修订订至至关关重要。重要。NONMEMNONMEM法法仅仅需需采采血血2 24 4次次，适适用用于于开开展这类群体的药代动力学研究。展这类群体的药代动力学研究。15（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究生生物物利利用用度度研研究究可可用用经经典典的的药药代代动动力力学学方方法法，但但用用NONMEMNONMEM法法可可出出能能处处理理稀稀疏数据的优点，并可提取较多信息。疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEMNONMEM法法具具有有经经典典法法不不具具有有的的一一些些特特点点：可可以以比比较较单单次次及及多多次次给给药药的的个个体体变异；比较速释及控释制剂间的变异；变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。16（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究在在同同时时或或序序贯贯应应用用两两种种或或两两种种以以上上药药物物时时，种种或或几几种种药药物物影影响响了了另另一一种种或或几几种种药药物物的的体体内内过过程程，定定量量地地研研究究这这种种药药物物相相互互作作用用的的影影响响，对对在在临临床床上上合合理理用用药药是是很很有有意意义义的的。NONMEMNONMEM法法可对药物相互作用进行定量性研究。可对药物相互作用进行定量性研究。17（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价在在新新药药I I期期临临床床试试验验中中，目目前前所所采采用用的的药药代代动动力力学学经经典典研研究究方方法法，存存在在着着一定的局限性。一定的局限性。（1 1）受受试试对对象象是是健健康康志志愿愿者者，或或病病情情较稳定的病人；较稳定的病人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受受试试对对象象即即使使为为病病人人，一一般般也也少少有并发症，且很少合并用药。有并发症，且很少合并用药。18这这种种基基本本上上属属匀匀质质群群体体的的期期临临床床试试验验受受试试对对象象, , 与与 、期期中中大大量量试试验验群群体体比比较较，存存在在较较大大的的差差别别。例例如如某某些些病病理理生生理理状状态态，常常可可改改变变药药物物剂剂量量对对血血药药浓浓度度的的关关系系，某某些些特特殊殊群群体体又又具具有有某某些些特殊的药代动力学特征。特殊的药代动力学特征。19因因此此采采用用NONMEMNONMEM法法开开展展上上述述群群体体的的药药代代动动力力学学研研究究，对对设设计计与与修修正正给给药药方方案案是是很很有有意意义义的的。美美国国FDAFDA已已同同意意对对婴婴儿儿及及肿肿瘤瘤病病人人等等群群体体可可采采用用NONMEMNONMEM法法进进行行新新药药临临床床药药代代动动力力学学评价。评价。 20The end21