ACS抗栓治疗讲课血小板血小板激活激活ADPTXA2血小板血小板聚集聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428胶原胶原组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIa凝血酶原凝血酶原II凝血凝血瀑布瀑布纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血栓血栓内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图血栓的构成血栓的构成血栓的构成血栓的构成 ACS血栓血栓抗血小板药物种类及药理作用抗血小板药物种类及药理作用血栓素血栓素血栓素血栓素A2A2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂二磷酸腺二磷酸腺二磷酸腺二磷酸腺苷苷苷苷P2Y12P2Y12受体抑制受体抑制受体抑制受体抑制剂剂剂剂血小板糖血小板糖血小板糖血小板糖蛋白蛋白蛋白蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受受受受体拮抗剂体拮抗剂体拮抗剂体拮抗剂其他抗血其他抗血其他抗血其他抗血小板药物小板药物小板药物小板药物阿司匹林阿司匹林：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速噻吩吡啶类药物噻吩吡啶类药物噻氯匹定噻氯匹定：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应氯吡格雷氯吡格雷：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得满意疗效满意疗效普拉格雷普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高非噻吩吡啶类药物非噻吩吡啶类药物替格瑞洛替格瑞洛：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应阿昔单抗阿昔单抗：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性不足的特性性不足的特性小分子类新型血小板糖蛋白小分子类新型血小板糖蛋白GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括依替巴肽，受体拮抗剂，包括依替巴肽，替罗替罗非班非班和拉米非班和拉米非班蛋白酶激活受体蛋白酶激活受体PAR-1PAR-1拮抗剂拮抗剂VorapaxarVorapaxar：目前显示预后未改善，且明显：目前显示预后未改善，且明显增加出血风险增加出血风险西洛他唑西洛他唑2011-2012年权威机构陆续更新年权威机构陆续更新ACS指南指南2011-20122011-20122011-20122011-2012ACSACSACSACS指南更新指南更新指南更新指南更新ACCF/AHAESC中国中国2011年年UA/NSTEMI指南指南2011年年UA/NSTEMI指南指南PCI指南指南CABG指南指南2012年年UA/NSTEMI指南指南PCI指南指南07版指南之后版指南之后新的大型抗血小板治疗研究发表新的大型抗血小板治疗研究发表2007年年11月月NEJM发表：发表：普拉格雷较氯吡格雷相普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致风险，包括大出血、致死性出血和颅内出血风死性出血和颅内出血风险的升高，既往卒中险的升高，既往卒中/TIA史、体重史、体重75岁者无获益岁者无获益2009年年8月月NEJM发表：发表：替格瑞洛较氯吡格雷相替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险件率，总体大出血风险相当，但非相当，但非CABG相关相关性出血风险明显升高，性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高常和血肌酐、尿酸升高明显明显2010年年8月月NEJM和和Lancet发表：发表：2x2析因试验证明氯吡格析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低组相比，显著降低PCI患患者缺血性事件率、支架者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高血栓形成率，不升高TIMI大出血、颅内出血和致大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不受剂量氯吡格雷获益不受ASA剂量高低的交互影响剂量高低的交互影响1.WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.2.WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.3.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSRetal.4.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.新证据促进抗血小板治疗更新新证据促进抗血小板治疗更新1强调DAPT是PCI实施的重要保障2氯吡格雷保持I类推荐，新药成为治疗选择3抗血小板药物的维持期治疗应用应用DES，应强调患者能耐受并依从至少，应强调患者能耐受并依从至少12个月的个月的DAPT已预知服用已预知服用DAPT药物依药物依从性差，尤其是伴多种全从性差，尤其是伴多种全身和服用多种药物的患者身和服用多种药物的患者短时间内可能因需要接受短时间内可能因需要接受外科手术而中断外科手术而中断DAPT对对ASA、氯吡格雷、替格、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等抗血小瑞洛、普拉格雷等抗血小板药物过敏板药物过敏不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用不建议应用*DAPT：双联抗血小板治疗：双联抗血小板治疗中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2012，40（4）：）：1-7JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e792012中国中国PCI指南指南不能耐受不能耐受DAPT，和不能遵循基于置入支架类型维持相应，和不能遵循基于置入支架类型维持相应DAPT治疗治疗的患者不应进行冠脉支架置入术（的患者不应进行冠脉支架置入术（IIIB）。）。2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南DAPT是是PCI支架植入术重要保障支架植入术重要保障指南制定科学过程：指南制定科学过程：多项、多类别研究证据的逐级评估多项、多类别研究证据的逐级评估氯吡格雷：氯吡格雷：9项项/全球全球10万万,中国中国5万患者万患者替格瑞洛替格瑞洛:PLATO在全球在全球1.8万万,中国中国400患者患者1普拉格雷普拉格雷:TRITONTIMI38在全球在全球1.3万万2氯吡格雷：氯吡格雷：真实世界真实世界ACS临床路临床路径研究系列（径研究系列（CPACS）3,4：3项项/3万中国患者万中国患者1.WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-10572.WiviottSDetalNEJM357:2001-20073.BiYF,GaoRL,etal.AmHeartJ2009;157:509-516.e14.高润霖高润霖.我国急性冠状动脉综合征治疗的现状及存在问题我国急性冠状动脉综合征治疗的现状及存在问题.中华医学杂志中华医学杂志 2009;89(36):2521-25222009;89(36):2521-2522氯吡格雷：氯吡格雷：高质量证据在多个指南保持高质量证据在多个指南保持I类推荐类推荐中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2012，40（4）：）：1-7中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2012，40（5）：）：353-367JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e79Circulation.2011;123:e426-e579EuropeanHeartJournal2011doi:10.1093/eurheartj/ehr236氯吡格雷证据来源氯吡格雷证据来源: : 多项多项RCTRCT研究研究 vs. vs. 单项研究单项研究氯吡格雷氯吡格雷: CURE, PCI-CURE, CREDO, ALBION, CURRENT, CURRENT PCI 替格瑞洛替格瑞洛: PLATO, PLATO PCI 普拉格雷普拉格雷: TRITON 择期择期PCINSTE-ACSSTEMI2012年中国年中国PCI指南指南IAICIC2012年中国年中国NSTE-ACS诊断和治疗指南诊断和治疗指南IAIA2011年年ACCF/AHA/SCAIPCI指指南南IAICIA2011年年ACCF/AHAUA/NSTEMI指南指南IAIA2011年年ESCUA/NSTEMI指南指南IAPCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制抑制时光匆匆，脚步匆匆时光匆匆，脚步匆匆PCI实施时机前移实施时机前移GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR30d7d72h448h2.5h30d7d72h448h2.5h高危病人早期高危病人早期(48h)CABG/PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：一个不安全期一个不安全期(aperiodoftroubledwater)。术前采用术前采用LMWHLMWH作抗凝治疗作抗凝治疗NSTE-ACSNSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻极高危病人即刻(2.5h)行行PCI治疗治疗ISAR-COOL证明，即刻介入证明，即刻介入(2.5h)优于延迟介入优于延迟介入(86h)其主要终点其主要终点*分别为分别为5.9%和和11.6%(p=0.04)；*主要终点：主要终点：30天大面积非致死性天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点或全因死亡的复合终点JAMA.2003;290(12):1593-9高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用制作用,并且更迅速抑制血小板聚集并且更迅速抑制血小板聚集103名名NSTEACS患者随机接受患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率 (%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-85 mmol/L ADP504030201000123456*p0.05 vs 300 mg300 mg600 mg900 mg时间 (小时)*PCI术前尽早氯吡格雷负荷剂量术前尽早氯吡格雷负荷剂量，实现显著临床获益，并可持续至实现显著临床获益，并可持续至30天天PCI患者术前给予氯吡格雷600mg治疗： 冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，RRR达46 临床获益自给药后第2天开始（HR 0.49, 95% CI 0.270.89, p=0.018 ），直至 30天 (HR 0.58, 95% CI 0.370.90, p=0.016)RRR 46P=0.0001临床获益第二天即显现Lancet.2010,376(9748):1233-43.CURRENT研究:PCI患者氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险CURRENT研究安全性结局：TIMI 大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或 CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010, 376(9748):1233-43.HORIZON-AMI：氯吡格雷600mg显著改善STEMI患者临床结局，且安全性良好JAmCollCardiol2009;54:1438-46氯吡格雷600mg（n=2158）氯吡格雷300mg（n=1153）P=0.03P=0.01P=0.14氯吡格雷600mg负荷剂量较300mg显著改善STEMI患者30天时临床结局，且不增加大出血风险氯吡格雷600mg可显著降低STEMI置入DES后1年ST风险DangasGD,etal.2009ACCpresented.最新荟萃分析提示：氯吡格雷最新荟萃分析提示：氯吡格雷600mg能更有能更有效降低效降低ACS患者主要心血管不良事件患者主要心血管不良事件JolantaM，etal.Heart2011；97:98-105.u 与接受300mg氯吡格雷治疗的患者相比较，600mg氯吡格雷负荷剂量治疗 MACE相对风险降低达34%。（RR=0.66；95%CI=0.52-0.84，P 0.001）本项荟萃分析共纳入本项荟萃分析共纳入7项研究，涉及到项研究，涉及到25383例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（术等在内的主要不良心血管联合事件（MACE）。）。最新荟萃分析提示：最新荟萃分析提示：600mg氯吡格雷治氯吡格雷治疗未显著增高出血风险疗未显著增高出血风险JolantaM，etal.Heart2011；97:98-105.u 评估安全性数据分析：氯吡格雷600mg负荷治疗组并未发生更高的出血风险（RR=0.91；95%CI=0.731.15;P = 0.44）。本项荟萃分析共纳入本项荟萃分析共纳入7项研究，涉及到项研究，涉及到25383例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血例患者，主要观察终点为包括死亡、心梗、卒中或目标靶血管血运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（运重建术等在内的主要不良心血管联合事件（MACE）。）。氯吡格雷氯吡格雷600mg显著改善行直接显著改善行直接PCI的的STEMI患患者者1年无事件生存率年无事件生存率HR=0.57, 95% CI：0.33 to 0.98 P=0.04FabioM，etal.AmJCardiol2010;106:1208-1211.新药出血与缺血平衡尚待进一步研新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证究确证l替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16% ，但显著增高非CABG相关大出血（ 4.5%vs3. 8%,P=0.03 ），致死性颅内出血发生率（ 0.1%vs0.01%,P=0.02 ） ；l此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（ 7.4%vs氯吡格雷6.0%,P75岁、体重岁、体重60kg的患者，普拉格雷的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。治疗没有带来净获益。危险比危险比Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007Prasugrel更优更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优合计合计60kg60kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.3675岁岁75岁岁60kg75岁岁75岁岁60kg60kg75岁岁75岁岁合计合计60kg60kg75岁岁75岁岁*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非、卒中和非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点真实世界观察性研究真实世界观察性研究:老年、低体重或既往老年、低体重或既往卒中卒中/TIA史的史的ACS患者数量几乎是患者数量几乎是TRITON研究人群的研究人群的2倍倍1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:www.timi.org.Accessed17December2008;2. GRACEdatabases(19992007).Dataonfile.TRITON-TIMI 38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI 38研究中的出血风险。研究中的出血风险。 年龄年龄75或体或体重重60kg既往卒中既往卒中/TIA年龄年龄75或体或体重重24小时应给予氯吡格小时应给予氯吡格雷雷600mg负荷量负荷量JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e792011年年ACCF/AHA/SCAIPCI指南：指南：氯吡格雷负荷量是首要治疗选择氯吡格雷负荷量是首要治疗选择*J Invasive Cardiol. 2003 Mar;15 Suppl B:3B-9BPCI术后长期抗血小板治疗，并不仅仅是预术后长期抗血小板治疗，并不仅仅是预防支架血栓防支架血栓DES术后迟发性支架内血栓形成的发生危术后迟发性支架内血栓形成的发生危险较低，但可持续数年险较低，但可持续数年PASSION研究：PES和BMS组晚期（30天-1年）和极晚期（1年-5年）支架内血栓形成的发生率均较低且无显著差异（2.9%vs0.8%,P=0.06）支架置入后数年内，支架内血栓形成的危险仍可能持续支架置入后数年内，支架内血栓形成的危险仍可能持续ACC/i2 2010 late-breaking clinical trial sessionPESBMSPESBMS30天-1年1年-5年2011MINAP注册研究注册研究停止规范双联抗血小板治疗影响停止规范双联抗血小板治疗影响ACS预后预后Boggon R,et al.2011 ESC congress presented停用或持续停用氯吡格雷患者的临床风险是不停用者的1.452.62倍P P2 2Y Y1212受体抑制剂维持量应用推荐受体抑制剂维持量应用推荐IIIaIIbIIIB支架置入后支架置入后P2Y12受体抑制剂维持治疗通常应遵循：受体抑制剂维持治疗通常应遵循：B因因ACS行行PCI术置入支架（术置入支架（BMS或或DES）的患者）的患者P2Y12受体抑受体抑制剂应维持至少制剂应维持至少12个月，包括：个月，包括：氯吡格雷氯吡格雷75mgq.d，普拉格雷普拉格雷10mgq.d，替格瑞洛，替格瑞洛90mg,b.i.d因非因非ACS适应症置入适应症置入DES的患者，如无高出血风险的患者，如无高出血风险应维持应维持氯吡氯吡格雷格雷75mg至少至少12个月个月B因非因非ACS适应症置入适应症置入BMS的患者，的患者，应维持应维持氯吡格雷氯吡格雷75mg最少最少1个月，用至个月，用至12个月更佳个月更佳（除非患者存在高出血风险，则最少（除非患者存在高出血风险，则最少用用2周）周）2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南IIIaIIbIII2012年中国 PCI指南接受接受BMS的患者术后合用的患者术后合用氯吡格雷氯吡格雷双联抗血小板药物治疗至双联抗血小板药物治疗至少少1个月，最好个月，最好持续应用持续应用12个月个月置入置入DES的患者双联抗血小板治疗至少的患者双联抗血小板治疗至少12个月。个月。但对但对ACS患者，无论置入患者，无论置入BMS或或DES，双联抗血小板药物治，双联抗血小板药物治疗至少持续应用疗至少持续应用12个月个月BBB权威指南明确权威指南明确DAPT治疗依从性治疗依从性对预后的影响对预后的影响2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南I IIa IIb IIIC患者应被告知依从患者应被告知依从DAPTDAPT治疗的重要性，并且在与心脏科专治疗的重要性，并且在与心脏科专家讨论前不应停止家讨论前不应停止DAPTDAPT治疗。治疗。总总结结 抗血小板治疗新研究出台，促进指南抗血小板治疗推荐更新：经典双联抗血小板药物氯吡格雷+ASA仍是治疗主导新药更强的抗缺血效能为治疗带来新选择，但其平衡出血与缺血风险的获益还需进一步 实践验证ACS患者面临持续临床风险，长期坚持积极抗血小板治疗尤为重要。