从高血压的治疗从高血压的治疗看马来酸左旋氨氯地平的临床治疗地位看马来酸左旋氨氯地平的临床治疗地位 中南大学湘雅医院心内科中南大学湘雅医院心内科 杨天伦杨天伦感染性、母婴及营养缺乏疾病其他心心脑血管病血管病恶性肿瘤2007年全国死因监测报告呼吸系统疾病心脑血管病肿瘤县及县以上医疗机构报告2007年死亡病例820555例2007年医院死亡病例639123例医院死亡病例死因构成全人群死因监测县区死亡水平和死因分布特点 感染性、母婴及营养缺乏疾病其他心脑血管疾病是我国首要死亡原因心脑血管疾病是我国首要死亡原因. 美国美国1中国中国2经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑卒中死亡率的变化 1900-1996 美国标化死亡率(1/10万)冠心病脑卒中总的心血管疾病100200300400500019001920194019601990199603060901201501985 19901995 200020052010 (年)脑卒中冠心病1.MMWR Weekly August6, 1999 / 48(30);649-6562.中国心血管病报告2005高血压是我国心脑血管疾病高血压是我国心脑血管疾病首要危险因素首要危险因素JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9 202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血压吸烟高 TC低 HDL糖尿病肥胖我国多省市心血管病危险因素队列研究 (Chinese Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 结果纳入30121名年龄35-64岁的受试者我国高血压患病率持续增长我国高血压患病率持续增长我国现有高血压患者我国现有高血压患者2.0 亿，每年新增亿，每年新增10001000万万中国高血压防治指南 (2005 年修订版)历次全国调查高血压患病率历次全国调查高血压患病率(%)(%)20.00%16.00%12.00%8.00%4.00%0.00%195919801991200221.0%2006高血压的危害高血压的危害肾脏疾病发生危险增加肾脏疾病发生危险增加脑卒中脑卒中发病和死亡增加发病和死亡增加大动脉及周围动脉病变危险增加大动脉及周围动脉病变危险增加冠心病发病和死亡增加冠心病发病和死亡增加心力衰竭发病和死亡增加心力衰竭发病和死亡增加血压水血压水平升高平升高避免的死亡数避免的死亡数避免的死亡数避免的死亡数 (x1000)(x1000)Courtesy Dr. J. Chalmers 1993Courtesy Dr. J. Chalmers 1993血压平均降低血压平均降低9/5mmHg获得的益处获得的益处降压药物的选择降压药物的选择降压作用应持续降压作用应持续2424小时，可通过诊室或家中血小时，可通过诊室或家中血压测量或动态血压监测确认压测量或动态血压监测确认最好选择最好选择1 1天服用天服用1 1次、降压作用持续次、降压作用持续2424小时的小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.WHOWHO及各国指南及各国指南20072007年年ESC/ESHESC/ESH高血压防治指南高血压防治指南20102010中国高血压指南中国高血压指南指南推荐指南推荐-长效降压药物长效降压药物优先选择二氢吡啶类优先选择二氢吡啶类CCB的临床情况的临床情况下列情况，二氢吡啶类下列情况，二氢吡啶类CCBCCB是更理想的降压选择是更理想的降压选择单纯性收缩期高血压单纯性收缩期高血压( (老年患者老年患者) )心绞痛心绞痛左室肥厚左室肥厚颈动脉颈动脉/ /冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化妊娠妊娠黑人高血压黑人高血压红色为新增绝对禁忌证相对禁忌证噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征糖耐量异常妊娠-阻滞剂哮喘房室传导阻滞(2度或3度)外周动脉疾病代谢综合征糖耐量异常运动员和体力活动较多的患者慢性阻塞性肺病钙拮抗剂(二氢吡啶类)快速型心律失常心衰钙拮抗剂(维拉帕米，地尔硫卓)房室传导阻滞(2度或3度)心衰ACE 抑制剂妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄血管紧张素1(AT1)受体拮抗剂妊娠高钾血症双侧肾动脉狭窄利尿剂(醛固酮拮抗剂)肾衰高钾血症降压药物绝对降压药物绝对/相对禁忌症比较相对禁忌症比较只有CCB没有绝对禁忌症指南更强调更多病人的联合治疗指南更强调更多病人的联合治疗单药治疗联合治疗达标能力仅能使少数患者血压达标多数患者须应用2种药物使血压达标适宜人群1.血压轻度升高、总体心血管危险偏低或中等的患者，起始治疗可选择单药治疗2.在无并发症的高血压患者和老年人中，应逐渐降压1.血压为2级或3级、或者总体心血管危险高或极高的患者，最好选择2种药物低剂量联合应用作为起始治疗2.高危高血压患者中，应快速降压至目标水平，起始治疗最好选择联合用药并快速调整剂量3.心血管危险较高患者应首选联合治疗“强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平”CCB拥有最多的推荐联合拥有最多的推荐联合!ESC/ESH 2003 GUIDELINEESC/ESH 2007 GUIDELINE实线代表普通高血压人群首选的联合用药实线代表普通高血压人群首选的联合用药; ;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益方框表示经对照干预试验证明此类药物有益噻嗪类利尿剂ARB钙拮抗剂ACEI-阻滞剂-阻滞剂噻嗪类利尿剂血管紧张素受体拮抗剂钙拮抗剂ACEI-阻滞剂-阻滞剂长效CCB降24h血压优于其他药物长效CCB心血管获益证据明确长效CCB降低IMT降低卒中风险证据明确长效CCB高钠摄入对效果无影响高钠抑制RAS活性中国高血压患者的特点，中国高血压患者的特点，需要有针对性的降压方案需要有针对性的降压方案20102010版版中国高血压指南中国高血压指南力推以力推以HD-CCBHD-CCB为基础的降压治疗方案为基础的降压治疗方案2010版版中国高血压指南中国高血压指南CCB发展历程发展历程第三代第三代CCBCCB第二代第二代CCB第一代第一代CCB硝苯地平、尼卡地平硝苯地平（缓释片、控释片）非洛地平缓释片氨氯地平、左旋氨氯地平药物作用时间短，需一日多次给药，生物利用度低，副作用多，价格低廉剂型改进作用时间延长，不良反应相对减少，但24小时血压波动较大，药效受消化系统影响较大分子长效，一天服用一次，24 h平稳降压，不良反应少生物利用度高，不受消化系统影响第三代长效CCB克服了大多数第一代和第二代钙拮抗剂所面临的问题，生物利用率高，不良反应少不同剂型CCB的区别 类别 第三代（包括左旋)（全新化合物） 第二代 (缓释、控释)第一代（短效）剂型特点与作用点紧密结合生产工艺修饰原始剂型生物利用度高（64%-80%）、稳定低、波动比较大低、波动大血药浓度无个体差异个体差异大个体差异大半衰期35-50小时4-10小时2-4小时起效时间6-12小时2-3小时1-2小时维持时间大于24小时小于20小时小于4小时覆盖24小时能，漏服血压平稳不能不能覆盖晨峰现象能，调节血压节律不能不能对心衰影响中性，放心使用不能使用恶化对心缺血影响改善心肌缺血状态极少数可以使用恶化ADRADR极少，轻微相对少，轻多，严重受胃肠影响无任何影响小，轻大血管选择性高一般差剂型破坏影响粉碎后不影响疗效变为短效制剂影响吸收第三代第三代第三代第三代CCBCCB药效最好药效最好药效最好药效最好Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.与其他降压药物相比，氨氯地平更多减少脑卒中与其他降压药物相比，氨氯地平更多减少脑卒中VS.利尿剂/受体阻滞剂VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)P=0.00418%P=0.03840%16%P=0.03214%P=0.002这是一篇2006年发表的荟萃分析，入选了ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项氨氯地平研究，比较氨氯地平与其他类降压药对冠心病和卒中事件的作用。该图显示的是对减少卒中作用的比较。1%VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.4%P=0.26P=0.89P=0.00918%P=0.03131%氨氯地平更多获益氨氯地平更多获益:减少冠心病事件更多减少冠心病事件更多氨氯地平是一种手性药物氨氯地平是一种手性药物左旋体右旋体消旋体左旋氨氯地平的降压活性是右旋体的左旋氨氯地平的降压活性是右旋体的1000倍倍Ref: John EA, et al. J Med Chem, 1986, 29, 1696-1702 消旋氨氯地平的副作用主要由右旋体引起消旋氨氯地平的副作用主要由右旋体引起Ref: James WY, et al. United States Patent Application Publication. US 2004/0229921 研究人员试图:通过保存左旋部分保持疗效通过去掉右旋减少不良反应 指南推荐的长效CCB中左旋氨氯位列其中2010中国高血压防治指南中国高血压防治指南氨氯地平（5mg) 去掉右旋后成为左旋氨氯地平（左旋氨氯地平（2.5mg2.5mg）那么，2.5mg2.5mg左旋氨氯地平左旋氨氯地平 是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？ 临床所关注的问题左旋氨氯地平与氨氯地平有效性的Meta分析Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29 左旋氨氯地平高效降压 有利于左旋氨氯地平 有利于氨氯地平 经过4周的治疗，半剂量左旋氨氯地平和氨氯地平收缩压下降幅度相当，结果有利于左旋氨氯地平（P=0.02）舒张压也具有类似结果（图略）Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29 水肿的不良反应比较：左旋氨氯地平更安全左旋氨氯地平更安全水肿不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地平水肿耐受性更好Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29 有利于左旋氨氯地平 有利于氨氯地平 总不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P0.05总 有 效 率 % 2.5mg玄宁与5mg氨氯地平比较 -疗效相同，剂量减半 玄宁长期治疗血压平稳降低玄宁长期治疗血压平稳降低血压(mmHg)组内组内P0.05国家国家“十一五十一五”高血压综合防治研究亚课题项目高血压综合防治研究亚课题项目n=103n=93评价抗高血压药物疗效是否持久、平评价抗高血压药物疗效是否持久、平稳的指标通常有：稳的指标通常有：T/PT/P比率比率( (谷谷/ /峰比值峰比值) )是持久的指标；是持久的指标；平滑指数平滑指数(smoothness index, SI)(smoothness index, SI)是平稳的指标是平稳的指标Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.lT/P比值：FDA评价降压药物疗效持久的金指标lFDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比值不应小于50%-66%lT/P比值越接近1越理想lT/P比值高能够减少血压变异，降低由血压波动导致的致死率Parat et al, J Hypertension 1998服药后时间（小时）平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。是评价药物疗效平稳的重要指标SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6SD = 2.3h 均值-15-10-5004812162024玄宁玄宁2.5mg络活喜络活喜5mgDBP SBPDBP SBPT/P比值比值75%70%85%64.7%0%20%40%60%80%100%120%谷/峰比均50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比50%标准玄宁降压持久，玄宁降压持久，T/PT/P比值高比值高美国美国FDAT/P比值下线比值下线中华高血压杂志，2010, 7,648-652药物药物病例病例收缩压收缩压-SI-SI舒张压舒张压-SI-SI络活喜络活喜 5mg5mg32321.31.31.21.2玄宁玄宁 2.5mg2.5mg37371.21.21.21.2玄宁平滑指数高玄宁平滑指数高 降压平稳降压平稳两药收缩压及舒张压的平滑指数均1研究单位：研究单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 首都医科大学宣武医院 首都医科大学北京安贞医院 卫生部中日友好医院 首都医科大学北京朝阳医院 随访期：随访期：8周周玄宁血压负荷显著下降玄宁血压负荷显著下降血压负荷值血压负荷值40%40%是高血压靶器官损害的预测指标是高血压靶器官损害的预测指标血压负血压负荷荷玄宁玄宁 n=37络活喜络活喜 n=32治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后白昼白昼46%17%55%21%夜间夜间59%28%61%33%24h51%20%57%25%中华高血压杂志，2010, 7,648-652长期以来，降压治疗的主要目标是使血压达标，长期以来，降压治疗的主要目标是使血压达标，却很少关注血压的波动却很少关注血压的波动Lancet 2010; 375: 938482007ESC/ESH 高血压指南 2006ASA缺血性脑卒中与TIA防治指南 2006ASA缺血性脑卒中与TIA防治指南 2005中国高血压防治指南 20082008ESO ESO 缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与TIATIA防治指南防治指南 血压变异性与心脑血管事件风险血压变异性与心脑血管事件风险玄宁改善玄宁改善24h24h血压变异血压变异SBP组间组间P0.05DBP组间组间P0.05国家国家“十一五十一五”高血压综合防治研究亚课题项目高血压综合防治研究亚课题项目玄宁（玄宁（n=96）氨氯地平（氨氯地平（n=87）11.0711.3511.413.368.7914.34全天血压标准差全天血压标准差101112810.389.479SBPSBPDBPDBP131415基于hABPM计算玄宁改善左室质量玄宁改善左室质量组间组间/组内组内P0.05玄宁玄宁（n=93）氨氯地平氨氯地平（n=87）左室质量（左室质量（LVM，g ）164.3163.5159.9160.0150155160165170国家国家“十一五十一五”高血压综合防治研究亚课题项目高血压综合防治研究亚课题项目治疗前治疗前治疗后治疗后玄宁改善左室质量指数玄宁改善左室质量指数组间组间/组内组内P0.05玄宁玄宁（n=93）氨氯地平氨氯地平（n=87）左室质量指数（左室质量指数（LVMI，g/m2 ）92.091.289.489.48688909294国家国家“十一五十一五”高血压综合防治研究亚课题项目高血压综合防治研究亚课题项目治疗前治疗前治疗后治疗后2.5mg2.5mg玄宁较玄宁较5mg5mg氨氯地平氨氯地平不良反应更少不良反应更少P=0.16玄宁较氨氯地平不良反应明显减少，但由于样本量少，无统计学意义 玄宁玄宁2例例：头晕：头晕2例例 进口氨氯地平进口氨氯地平7例例：水肿：水肿3例例,胃部不适、胃部不适、 头晕、心悸及肝功能异常各头晕、心悸及肝功能异常各1例例中华高血压杂志，2010, 7,648-652抗动脉硬化作用去掉右旋体的左旋氨氯地平有没有抗动脉硬化，内皮保护作用？左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响3060405070血浆内皮素（pg/mL)一氧化氮（mol/mL)中西医结合心脑血管病杂志2007年10月第6卷第10期治疗前治疗后左旋氨氯地平能抑制内皮细胞合成血浆内皮素，增加NO的分泌，调节ET和NO平衡的功能左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响*P0.050631245休息时肱动脉半径mm*充血时时肱动脉半径mm内皮依赖性舒张功能（%）03691215治疗前治疗后国际医药卫生导报2008年第14卷第05期治疗前治疗后* 左旋氨氯地平对颈动脉内膜中层厚度的干预作用0.610.81.2氨氯地平（n=47)左旋氨氯地平（ n=47)中国广州医学2001年6月第36卷第2期治疗前治疗后左旋氨氯地平和氨氯地平均可逆转高血压患者的颈总动脉内中膜增厚。mmIMT:左旋氨氯地平VS.硝苯地平00.80.41.2硝苯地平左旋氨氯地平河北中医2000年2月第3期治疗前治疗后内中膜厚度（mm)*P0.05*玄宁-马来酸左旋氨氯地平的降压幅度和降压治疗有效率至少等同于苯磺酸氨氯地平。玄宁-马来酸左旋氨氯地平不良反应发生率有低于苯磺酸氨氯地平的趋势，水肿的发生率更低。 玄宁-马来酸左旋氨氯地平作为新一代钙通道拮抗剂，其有效性和安全性已经获得了临床的肯定，治疗费用较低，可作为需要长期服药的高血压患者的良好选择。结结 论论