透析膜的生物相容性一：什么是生物相容性？一：什么是生物相容性？二：膜的生物相容性会引起什么问题？二：膜的生物相容性会引起什么问题？三：膜材料的分类及进展三：膜材料的分类及进展四：什么是好的透析膜？四：什么是好的透析膜？一 什么是生物相容性？v生物相容性（biocompatibility）：是指材料与生物体之间相互作用后产生的各种生物、物理、化学等反应的一种概念。一般地讲，就是材料与人体相容程度，和要表现为二个方面：1是指生物材料植入体内后机体对植入物发生的反应 ，即实际应用中引起的宿主反应。2即宿主对材料的作用,包括生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和性质退化,甚至破坏 。v生物相容性通常包括组织相容性与血液相容性两大类：v组织相容性涵盖细胞吸附性、无抑制细胞生长性、细胞激活性、抗细胞原生质转化性、抗类症性、无抗原性、无诱变性、无致癌性、无致畸性等;v血液相容性是指能抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白血细胞减少性、抗补体系统亢进性、抗血浆蛋白吸附性和抗细胞因子吸附性等。 v生物安全性原则生物安全性原则v生物安全性原则,即消除生物材料对人体器官的破坏性,比如细胞毒性和致癌性。 v生物学评价：生物材料对于宿主是异物在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。生物材料如果要成功，至少要使发生的反应被宿主接受，不产生有害作用。因此要对生物材料进行生物安全性评价，即生物学评价。 透析膜生物相容性的二个方面v就膜对宿主的方面来讲：理想的生物相容性膜应与人体的血管内皮极为相近，无毒性，无抗原性，不激活补体、白细胞和单核细胞，无细胞因子的释放，对凝血系统也没有影响等。v就宿主对膜的影响方面：由于膜材料大多一次及短时间内重复使用，这方面一般没有特别的关注。什么是血液透析的生物相容性什么是血液透析的生物相容性？v血液透析（HD）的生物相容性是由透析器（膜）、透析液、体外循环耗材、穿刺针等一系列与血液直接（间接）接触的生物相容性的总和。v最重要的是膜（血膜）的生物相容性；v其次是透析液的成分对人体的影响；v消毒剂的影响；理想的膜材料v透析膜作为一种异体物质，与人体血管内皮细胞不同，与血液相接触后不可避免会引起机体的反应。理想的生物相容性膜应与人体的血管内皮相近，无毒性，无抗原性，不激活补体、白细胞和单核细胞，无细胞因子释放，对凝血系统也没有影响。透析膜的生物相容性（1）v“生物相容性”是膜材料仅次于生化特性和生物学特性的性质，指仅引起轻微的生化反应和生物反应。既往专指生物膜对白细胞和补体系统的活化作用，未修饰的纤维素膜对白细胞和补体系统的活化能力强，称为“生物不相容”，反之则称为“生物相容”。血一膜接触之后，补体系统将识别生物膜为异物而导致补体活化和产生过敏毒素C3a，C4a和C5a，以及调理素iC3b和膜攻击复合物。C5a可诱导粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板粘附分子的表达，中性粒细胞脱颗粒等反应。中性粒细胞活化导致氧自由基释放，称为“氧化应激”，是动脉粥样硬化形成的重要因素；同时白细胞活化可释放大量的炎症介质，称为“炎症应激”，导致炎症反应和血管损伤，而心血管疾病(CVD)正是引起透析患者死亡的首要原因。C反应蛋白(CRP)是炎症反应的标记物，反映内皮细胞活化，与透析患者死亡率密切相关，同时也是预示健康成人心血管事件的敏感指标。透析膜的生物相容性（2）v与未修饰的纤维素膜相比，使用生物相容性好的高通量聚砜膜透析器的患者CRP显著降低，这种差别在分别使用两种透析膜透析数小时后最为明显，其作用甚至可延续至下次透析之前。此外，合成膜的吸附作用较强，即使活化产生一些过敏毒素、细胞因子和酶也可被膜所吸附而不发挥作用。生物不相容反应还可导致白细胞功能损伤，表现中性粒细胞和单核细胞的吞噬功能、趋化和细胞表面分子表达受损，所有这些功能的缺失均容易导致感染，感染为透析患者第二位的死亡原因。当改用合成和修饰性纤维素膜时，补体和白细胞活化等生物不相容反应明显减弱。透析膜的生物相容性（3）v近年来“生物相容性”的概念较前有了扩展，泛指血液与生物膜接触后发生的一切不良反应，也包括对血小板和内皮细胞功能的影响。内皮功能损伤也是透析患者CVD高发病率和死亡率的重要原因，除了高血压、容量负荷和尿毒症毒素之外，透析过程诱导的氧化应激是导致内皮损伤的重要原因。研究发现应用铜仿膜透析器透析后动脉内皮细胞功能下降，与内皮细胞功能相关的动脉扩张现象减弱，与血清维生素E浓度的下降有关，而聚砜膜透析后则无类似现象。使用两种透析膜后均不影响与内皮细胞功能不相关的动脉功能，表明铜仿膜透析过程可以导致内皮细胞功能异常，可能与氧化应激有关。透析膜的生物相容性（4）v血液透析开始后可即刻发生血小板活化和聚集，表现为血小板产生致密颗粒(含有二磷酸腺苷和五羟色胺)和a颗粒，释放血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板4因子(PF-4)和血小板球蛋白(p-thromboglobulin，13-TG)，导致凝血系统活化和内皮损伤，刺激成纤维细胞和平滑肌细胞增生，合成细胞外基质，启动动脉粥样硬化过程。在聚砜膜透析过程中，血小板的活化和释放反应明显降低。透析膜的生物相容性（5）v对透析液中污染物的通透性透析液中的细菌可产生脂多糖、肽聚糖和DNA等炎性产物，其中的中、小分子部分可穿越透析膜进入血液，导致白细胞活化。当存在返超时，出现炎症反应的概率更高，即在透析器的静脉端(透析液入口)，为了补偿净超滤导致的血液侧压力下降，透析液以对流方式进入血液。令人关注的是，细菌产物更易穿透小孔径的纤维素膜，大孔径的合成膜具有吸附作用，细菌产物反而不易穿透。聚砜膜和聚酰胺膜还可制成滤菌器，用于滤除污染透析液中诱导细胞因子产生的物质。使用超纯透析液可以避免透析液污染，而使用合成膜透析器能提供额外的保护。透析膜的生物相容性（6）v合成膜具有吸附功能，大分子物质如白介素I(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、多肽、白介素6(IL-6)和2微球蛋白(2 -MP)的清除主要与吸附作用相关。合成膜的吸附作用不完全相同，聚甲基丙烯酸甲酯膜和AN69膜的吸附能力最强，聚酰胺膜和聚砜膜次之。二：膜的生物相容性引起什么问题？ 激活修饰的补体通道激活修饰的补体通道 产生产生 C5a C5a , , C3a C3a 以及过敏毒素以及过敏毒素 激活激活XIIXII因子因子激活激活缓激肽释放酶释放缓激肽低血压低血压肥大细胞中性粒细胞粘附受体LTB4LTB4 IL-1IL-1, ,TNFTNFPGPG等等单核细胞血小板血小板血管舒张血管舒张, ,支气管收缩支气管收缩2 2- -微球蛋白微球蛋白低血压低血压, ,发热发热释放组胺,白细胞三烯血小板血小板减少症减少症生物不相容生物不相容激活激活 IL-1,IL-6, TNF 氧化应激氧化应激A G Es白蛋白合成白蛋白合成CRP修饰蛋白修饰蛋白修饰脂蛋白修饰脂蛋白2-M产生产生心血管疾病心血管疾病血管性紊乱血管性紊乱淀粉样变性淀粉样变性死死 亡亡 率率补体激活补体激活InflammationOxidative StressESRD释放活性炎症介质释放活性炎症介质单核细胞激活单核细胞激活细胞因子细胞因子慢性慢性刺激刺激免疫免疫反应反应炎症炎症炎症炎症急性期急性期反应性蛋白反应性蛋白急性炎症反应急性炎症反应并发症并发症123内毒素内毒素疲劳疲劳感感浮肿浮肿咳嗽咳嗽瘙痒瘙痒骨质疏松骨质疏松心率不齐心率不齐低血压低血压( (透析不均衡透析不均衡) )麻木麻木头痛头痛( (透析不均衡透析不均衡) )疼痛疼痛血压上升血压上升痛风痛风贫血贫血透析病人的烦恼透析病人的烦恼透析病人的烦恼透析病人的烦恼与生物相容性有关的与生物相容性有关的临床床问题透析膜生透析膜生物相容性物相容性细胞因子细胞因子AGEsAGEs补体活化补体活化内皮损伤内皮损伤贫血营养不良贫血营养不良氧化脂蛋白氧化脂蛋白高凝血栓形成高凝血栓形成炎症炎症淀粉样变、骨病淀粉样变、骨病营养不良营养不良免疫功能低下免疫功能低下贫血贫血氧化应激氧化应激细胞因子细胞因子EPO抵抗抵抗细胞功能低下细胞功能低下 2-MG蛋白分解快，蛋白分解快，细胞因子多细胞因子多细胞因子，细胞因子，ROS，内毒素多，内毒素多 透析膜生物相容性引起透析膜生物相容性引起CVD的机制的机制VCDv平板型透析器平板型透析器v管形透析器管形透析器v中空纤维透析器中空纤维透析器三：膜材料的分类及进展膜材料的发展过程联联机机血血液液-透透析滤过析滤过高高通量通量血血液透析液透析血血液液-透透析滤过析滤过血血液液-滤滤过过低低通量通量-血血液透析液透析 治疗治疗方式方式 改变改变修修饰饰纤维纤维素素其其他他合合成膜成膜三三醋酸醋酸纤维纤维素素FMC 低低通量通量聚聚砜膜砜膜合成膜合成膜PAN醋醋酸酸纤纤维素维素 纤纤维素维素 膜膜材料材料 进展进展空空心纤维心纤维 透透析器析器平平板型板型“盘盘卷卷”平平板型板型“金金属板属板”平平板型板型“旋转旋转式鼓桶式鼓桶” 透析器透析器形形状状2000之之后后90s80s70s60s50s1940+ 其其他仿效费森尤斯聚砜膜他仿效费森尤斯聚砜膜 常用中空纤维透析器膜材质常用中空纤维透析器膜材质纤维素膜纤维素膜纤维素膜纤维素膜合成膜合成膜合成膜合成膜再生纤维素膜改良纤维素膜 醋酸膜 (CA) 二醋酸膜（CDA) 三醋酸膜 (CTA) 血仿膜 (HE)合成改良纤维素膜(SMC)Ethyl-vinyl-alcohol聚乙烯乙烯醇膜(EVAL)Polymethyl methacrylate聚甲基丙烯酸甲脂 (PMMA)Polyamide聚酰胺膜 (PA) Polysulfone 聚砜膜(PS)Polyethersulfone聚醚砜膜(PtSu)Polyphenylene聚亚苯基膜（Phyl）铜仿膜 (CU)铜氨纤维膜(CR)膜材料的电镜图膜材料的电镜图不同膜材料血膜接触后的反不同膜材料血膜接触后的反应应変化率（）（）A公司PS膜B公司PS膜纤维素改良纤维素0%50%100%150%200%250%300%0601201802400%20%40%60%80%100%120%060120180240治疗时间 (分) 治疗时间 (分)补体激活 C3a 白血球変化率（）（）相同和膜材料生物相容性相同吗？如何改善膜的生物相容性(1)v1 调节透析膜表面微观不均匀性通过调节透析膜表面的不均匀性(或微多相)，不但可以有效地提高材料的抗凝性能，还可使材料具备优异的机械强度。当前为止，可以通过不同高分子链段问的嵌段和接枝以及不同高分子间的共混等途径来获得，而且还受溶剂、温度等的影响，但研究较多的是通过嵌段共聚的方法。通过不同的高分子混合，凝固形成高分子合金，可自由控制膜的孔径，通过聚合物的混合改变透析膜的生物相容性，因此合金化合物是今后高分子膜的研究方向之一。如何改善膜的生物相容性(2)2透析膜表面涂血管内皮细胞被认为是一种完美的血液相容性表面。因为血液与正常动静脉内表面不发生相互作用，因此国外不少研究尝试在外源性材料的表面涂上内皮细胞，涂上白蛋白，国外研究发现，用戊二醛胶将白蛋白，于硫化硅橡胶、聚酯和聚丙烯表面可以降低血小板的聚集。磷酸胆碱化人工聚合物具有良好的抗血栓形成作用，并显示了血浆蛋白质和血小板的最小粘附。Vit-E修饰膜表明结构修饰膜表明结构 Vit-E 油醇油醇含烯酸聚合物含烯酸聚合物及氟树脂聚合及氟树脂聚合物的共聚物物的共聚物 膜横切面膜横切面 应用应用维生素维生素-E修饰的透析膜修饰的透析膜长期用VitE包被的纤维素膜透析，发现患者的主动脉钙化指数明显下降。同VitE 包被膜透析后血清中AGEs水平下降，表明AGEs对2-MG的蛋白修饰作用将有所下降，可能改善淀粉样变性的发生与发展。 VitE包被膜透析后，血浆中维生素E水平上升,可能是在透析膜原位进行抗氧化，减少血浆中抗氧化物质的消耗，而不是膜上维生素E的释放的结果。如何改善膜的生物相容性(3)v3引入生物活性物质到材料表面将某些抗血液与材料表面相互作用的物质固化在材料表面， 可改善其生物相容性。到目前为止，大多数工作主要集中在抗凝剂肝素固化方法上。德国公司Jostra提出，把高分子质量的肝素涂到固定多肽的基层，二者之间产生的共价键和离子作用将其稳定结合，从而保持了肝素的活性链，证明它可以延迟接触激活， 减少白细胞变化，降低凝血活性和保护血小板。3M公司最新发现的肝素化过程是把肝素共价结合到高聚合物和金属表面上，尽管这个过程还处于临床前的评价，但不久将可能在临床上得到推广。如何改善膜的生物相容性(4)v4提高透析膜表面的亲水性提高透析膜表面的亲水性，可取得良好的抗血栓性能。聚合物表面亲水性曾亲水性可以有多和方法得以提高，表面接枝聚环乙烷(PE0)侧链证明是一种有效的方法，因为长链PE0能抑制血液成分的吸附机理，是容积限制和渗透排斥的结果。将多聚体与其它物质混匀，提高亲水性的例子以聚砜膜最为典型，因为聚砜是疏水性物质，但其通过与聚乙烯吡咯啉硐(PVP)相混1合，通过后者的亲水性和血浆扩溶性能，从而改变了聚砜膜的生物相容性。如何改善膜的生物相容性(5)v透析器的复用：目前国内外大多数研究证实，复用透析器能减轻新透析器引起的补体激活，白细胞活化。透析器复用改善透析膜生物机容性的机理可能在于血浆蛋白被吸附在透析膜表面，阻止了血液与透析膜的直接接触，使补体激活减少。总之，理想的血液透析膜应该与人体血管内皮细胞相似，而且其生物相容性不是孤立存在的，应该与其他条件如透析液成分，透析用药，消毒剂等一起考虑才能有较好的应用前景。四：什么是好的膜材料？透析医生关心的透析医生关心的“三高二低一小三高二低一小”v高高-透析器膜的生物相容性（白细胞减少/补体激活/血小板减少程度)v高高-透析器的清除率（小分子溶质，磷酸盐及2微球蛋白，MMS，大分子物质）v高高-超滤率v低低-其他毒性反应和过敏反应v低低-价格v小小-血室容量 抗抗凝血性凝血性 生生物相容性物相容性提高透析病人的提高透析病人的预后后 清除清除性能性能材质名称材质名称材质名称材质名称溶质转运能力溶质转运能力超滤率超滤率生物相容性生物相容性机械强度机械强度铜氨纤维膜铜氨纤维膜(CU)小分子转运能力强小分子转运能力强中分子清除差中分子清除差超滤一般超滤一般激活单核细胞激活单核细胞刺激白介素释放刺激白介素释放补体激活补体激活机械强度高机械强度高醋酸膜（醋酸膜（CA)小分子清除好小分子清除好中分子清除差中分子清除差优于优于CU生物相容性好比生物相容性好比CU好好机械强度差于机械强度差于血仿膜（血仿膜（He）小分子好，中分子差小分子好，中分子差磷酸盐清除良好磷酸盐清除良好优于优于CU降低白细胞减少降低白细胞减少补体激活少补体激活少机械强度差于机械强度差于合成改良纤维素膜合成改良纤维素膜（SMC）小分子运转能力强小分子运转能力强中分子清除良好中分子清除良好超滤率大超滤率大不激活补体不激活补体生物相容性好生物相容性好机械强度高机械强度高乙烯乙烯醇共聚物乙烯乙烯醇共聚物(EVAL)中小分子清除好中小分子清除好超滤良好超滤良好生物相容性好生物相容性好低肝素或无肝素透析低肝素或无肝素透析机械强度良好机械强度良好聚甲基丙烯酸甲脂聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)中小分子清除好中小分子清除好超滤良好超滤良好生物相容性好生物相容性好机械强度良好机械强度良好聚酰胺膜（聚酰胺膜（PA）中小分子清除良好中小分子清除良好超滤良好超滤良好生物相容性良好生物相容性良好机械强度良好机械强度良好聚砜聚砜(PSu)中小分子清除良好中小分子清除良好超滤良好超滤良好生物相容性好生物相容性好强度高强度高,适合复用适合复用聚醚砜（聚醚砜（PtSu)中小分子清除极好中小分子清除极好超滤良好超滤良好生物相容性好生物相容性好机械强度良好机械强度良好聚亚苯基（聚亚苯基（Phyl)中大分子清除极好中大分子清除极好超滤良好超滤良好生物相容性极好生物相容性极好机械强度高机械强度高常用透析膜特点常用透析膜特点常用透析膜主流产品常用透析膜主流产品材质名称材质名称材质名称材质名称制造公司制造公司制造公司制造公司代表品牌代表品牌代表品牌代表品牌铜氨纤维膜铜氨纤维膜 (CR)日本旭化成日本旭化成Asahi AM-BIO-650醋酸膜醋酸膜 (CA)日本日本TOYOBONipro FB-130A改良醋酸纤维素（改良醋酸纤维素（HE）德国德国MembranaBellco NT1408Gambro GFS Plus 12合成改良纤维素膜合成改良纤维素膜(SMC)德国德国MembranaBellco NC1485乙烯乙烯醇共聚物乙烯乙烯醇共聚物(EVAL)日本可乐丽日本可乐丽Kurary KF-15C聚甲基丙烯酸甲脂聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)日本东丽日本东丽B3-1.3A聚酰胺膜聚酰胺膜 (PA)瑞典瑞典GambroGambro 6L聚砜聚砜(PSu)德国德国Fresenius瑞典瑞典Gambro日本旭化成日本旭化成F6/F60HPS17RAPS REXEED聚醚砜聚醚砜(PtSu)德国德国MembranaBellco BLS514/812聚亚苯基聚亚苯基(Phyl)德国德国MembranaBellco Phyl HF13厂家厂家复用复用型号型号面积面积(M(M2 2) )容积容积(ml)(ml)超滤系数超滤系数GAMBROGAMBRO可复用可复用17R17R聚砜膜聚砜膜1.71.71211217171旭化成旭化成一次性一次性APS650APS650聚砜膜聚砜膜1.31.3808063.163.1一次性一次性APS900APS900聚砜膜聚砜膜1.81.810510575.375.3一次性一次性APS15UAPS15U聚砜膜聚砜膜1.51.590904040一次性一次性REXWWD-REXWWD-15UC15UC聚砜膜聚砜膜1.51.590905555一次性一次性REXWWD-REXWWD-18AC18AC聚砜膜聚砜膜1.81.81051057777BaXterBaXter可复用可复用CT190CT190三醋酸纤维三醋酸纤维1.91.93636B.BraunB.Braun一次性一次性HI PS18HI PS18聚砜膜聚砜膜1.81.81031037575一次性一次性HI PS15HI PS15聚砜膜聚砜膜1.51.590905050FreseninsFresenins一次性一次性F60F60聚砜膜聚砜膜1.31.382824040一次性一次性HF80HF80聚砜膜聚砜膜1.81.81101105555消毒方式消毒方式消毒方式消毒方式优点优点优点优点缺点缺点缺点缺点环氧乙烷消毒环氧乙烷消毒适合各种膜材质适合各种膜材质消毒成本低消毒成本低有残留有残留部分病人有超敏反应和部分病人有超敏反应和首次使用综合症首次使用综合症射线消毒射线消毒无消毒残留无消毒残留膜材质变色膜材质变色导致部分材质机械强度导致部分材质机械强度降低降低消毒成本相对高消毒成本相对高蒸汽热消毒蒸汽热消毒无消毒残留无消毒残留无毒性无毒性无过敏反应无过敏反应只适合对高热稳定的材只适合对高热稳定的材料料消毒成本高消毒成本高不同消毒方式对透析膜的影响不同消毒方式对透析膜的影响1聚丙烯晴膜（PAN）代表产品：AN692聚甲基丙稀酸甲脂膜（PMMA）代表产品：东丽的BK、BG系列3聚砜膜（PSu) 代表产品：Asahi APS RXEEXD;金宝17R；费森F系列；东丽TS系列等等。v千方百计延长肾友的生存率和生存质量才是肾科医生工作的最高原则。v谢谢大家！