结核病管理最新进展1耐药结核病管理最近研究进展本讲内容导航l耐药结核病产生的原因l耐药结核病的危害l耐药结核病的相关定义l我国耐药结核流行情况l耐药结核是人为所致l耐药结核的不良影响2耐药结核病管理最近研究进展本讲内容导航l国际现状l西太区结核病耐药概况l国内现状l不合理的治疗方案l药物供应、质量l病人不合理的用药3耐药结核病管理最近研究进展l总述l目前被确诊的结核病、除感染结核分枝杆菌的耐药菌而成为原发耐药结核病患者以外，及时接受正规治疗可以治愈 l结核病治疗中，首诊医生的宣教必不可少，需要传授给患者结核病的有关知识，药物的服用方法，治疗的疗程l部分患者在经历了好转、恶化反复交替，长期不愈的诊疗过程后、最终成为耐药或耐多药结核病，经过长年的治疗反而出现耐药、耐多药现象耐药结核病产生的原因4耐药结核病管理最近研究进展l因素l“耐药”是自觉或不自觉的人为因素所致l耐药、耐多药或严重耐多药结核病的根 本原因是抗结核治疗不规范耐药结核病产生的原因5耐药结核病管理最近研究进展l因素l患者在确诊为结核病后没到结核病专业机构或正规结核病医院接受治疗；或就诊机构的医生采用了错误的治疗方针和治疗理念l制定的化疗方案不合理就是最突出的问题、其中药物联合不合理的情况最多 耐药结核病产生的原因6耐药结核病管理最近研究进展 在不了解患者的药物敏感状况 也不问其既往用药历史的情况下 盲目制定的化疗方案 特别是反复采用了已耐药的药物联合，导致治疗的多次失败最终形成耐药 耐药结核病产生的原因l因素7耐药结核病管理最近研究进展l因素l用药剂量不足、服药方法不当也是造成耐药的重要原因，医生或患者都可能因惧怕药物不良反应而长期采用低剂量或错误剂量的药物治疗，导致治疗失败耐药结核病产生的原因8耐药结核病管理最近研究进展l随诊工作十分重要l通过随诊医生和患者进行充分交谈、医生可及时了解患者病情变化以及治疗、用药状况，患者也可反映自已治疗过程中的感受，客观上起到督导作用耐药结核病产生的原因9耐药结核病管理最近研究进展l患者多数情况拒绝随诊耐药结核病产生的原因1 1忽视自己病情未察觉药物不良反应，因此得不到及时处理而加重2 2因客观条件限制间断用药而得不到及时纠正10耐药结核病管理最近研究进展耐药结核病产生的原因坚持治疗和完成全程治疗对痊愈意义重大，很多患者不了解自已的病情和预后，导致把暂时症状的缓解误认为结核病已痊愈，便自行停药部分患者对治疗过程中出现的药物不良反应或一些可以克服的困难不是积极采取相应措施解决，反而随意自行中断治疗，待病情恶化后再次就诊，如此往复造成间断治疗导致耐药11耐药结核病管理最近研究进展l科学保障l国际公认并在我国推行的DOT（直接面视下治疗）管理是最有效、最经济的结核病控制手段，部分地区并未严格推行DOT管理，患者的管理处于松散状态或患者不依从这种管理、也必然导致疗程不足、用药不规则耐药结核病产生的原因12耐药结核病管理最近研究进展l直接的原因个别地区抗结核药物供应不足，种类不全，质量不佳以及患者的经济困难耐药结核病产生的原因13耐药结核病管理最近研究进展l治疗困难l主要是缺乏新药，敏感药l病情加重治疗愈发困难，即使科学选用以二线抗结核药为主的长疗程方案，仍有部分病人不能治愈耐药结核病的危害14耐药结核病管理最近研究进展耐药结核病的危害l加速结核病死亡进程因素l由于耐药结核病病程迁延不愈，传染性增 强，传染期必然延长，对健康人群造成严 重威胁，特别是随着HIV/AIDS在人群中的蔓 延，增加了感染结核分枝杆菌和耐药结核 分枝杆菌的机会，随时存在耐药结核病在 这种人群中的爆发流行的危险15耐药结核病管理最近研究进展l医疗负担十分沉重l耐药结核病难以治愈，其治疗费用大大增加，耐药结核病的治疗费用比一般结核病要高100倍耐药结核病的危害16耐药结核病管理最近研究进展l波及人群广泛l患者流动求医，增大耐药菌传播机会，加大传播范围，增强传播力度，导致耐药结核病l其中青壮年占据较大比例耐药结核病的危害17耐药结核病管理最近研究进展l重大影响l耐药结核病长久得不到治愈直接影响我国社会的稳定和经济的持续发展，生产受损、家庭生活受到威胁l如耐药、耐多药结核病控制不利，将严重威胁结 核病控制规划实施，影响结核病防治终期目标和 联合国千年发展目标实现耐药结核病的危害18耐药结核病管理最近研究进展耐药结核病的相关定义l判断结核病患者耐药，需要通过实验室药物 敏感试验证实体外对一种或多种抗结核药物 耐药l一线抗结核药物 异烟肼肼、利福平、吡嗪酰胺吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素等l二线抗结核药物 注射用氟喹喹诺酮类、口服抑菌类等19耐药结核病管理最近研究进展1 1单耐药：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药耐药结核病的相关定义2 2多耐药：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对不同时包括异烟肼肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药l结核病患者耐药分为以下四种20耐药结核病管理最近研究进展3 3耐多药（耐多药（MDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼肼、利福平耐药 4 4严重耐多药严重耐多药（XDRTB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼肼、利福平耐药外，还对任何氟喹喹诺酮类抗生素（如：氧氟沙星）产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一种耐药耐药结核病的相关定义l结核病患者耐药分为以下四种21耐药结核病管理最近研究进展l世界卫生组织在网站上发出警示l较耐多药结核更为严重的超级耐药结核已出现，它不仅对抗结核一线药物异烟肼肼、利福平具有耐药性，而且对抗结核二线药物也具有耐药性，目前所有抗结核药物都难以治疗这种结核病耐药结核病的相关定义22耐药结核病管理最近研究进展l抗结核一线药物 异烟肼肼和利福平是抗结核药物中最为有效 的药物l耐药结核 结核病人排出的结核杆菌对任何一种抗结 核药物具有耐药性，即为耐药结核l耐多药结核 对异烟肼肼、利福平同时发生耐药耐药结核病的相关定义23耐药结核病管理最近研究进展1超级耐药结核是耐多药结核中更为严重的一种，即不仅对抗结核一线药物、而且对6种主要二线抗结核药物中的至少3种也耐药2美国CDC与世界卫生组织合作进行的一项对全球结核病实验室网络菌株调查发现，20002004年17690例菌株中，有20为耐多药结核，其中2为超级耐药结核耐药结核病的相关定义24耐药结核病管理最近研究进展l关于超级耐药结核l目前国际上对二线抗结核药物耐药检测尚未建立规范化方法与标准，世界各国结核病人对二线抗结核药物耐药状况很难具体评判，而且世界各国二线抗结核药物使用种类也不相同耐药结核病的相关定义25耐药结核病管理最近研究进展l关于超级耐药结核l我国所开展的抗结核药物耐药调查，主要针对一线药物l依据数十年结核病临床诊治实践，专家认为超级耐药结核在我国已存在，但在我国耐多药结核中所占比重尚不清楚 耐药结核病的相关定义26耐药结核病管理最近研究进展我国耐药结核流行情况l世界卫生组织与国际防痨和肺部疾病联合会确定新结核病例耐多药率大于3的地区为l多米尼加共和国l爱沙尼亚l伊朗l象牙海岸l拉脱维亚l莫桑比克l中国l印度l俄联邦等地27耐药结核病管理最近研究进展l我国目前有13个省区陆续加入全球结核病耐药性监测项目，其中8个省完成全部监测工作初始耐多药最低为2.1最高为10.8获得性耐多药最低为15.7最高为36.8初始耐药最低为14.8最高为35.7获得性耐药最低为33.7最高为66我国耐药结核流行情况监测数据显示（8个省区）28耐药结核病管理最近研究进展l监测结果(8省)提示我国结核杆菌耐药总特点l耐药率高l新病人耐药率高l耐药l种类多l耐多药率高我国耐药结核流行情况29耐药结核病管理最近研究进展耐药结核是人为所致l耐药结核非“变异结核病”,乃人为所致 l自然界中存在的结核杆菌含有极少量耐药菌，由染色体的自发突变而导致对某一种抗结核药耐药的发生，其概率极低l联合使用3种有效的抗结核药物时，发生抗结核药物耐药的机率微乎其微l不合理用药、治疗管理不善、药物供应不足与质量不佳以及间断用药等，均是产生耐药结核病例的重要原因30耐药结核病管理最近研究进展l注意事项l超级耐药结核的出现再度提示临床医生， 一定要规范使用抗结核一线药物l一定要慎重合理使用抗结核二线药物 （做药敏）l务必严格遵从医嘱，坚持规则服药直至 彻底治愈耐药结核是人为所致31耐药结核病管理最近研究进展l传染性问题严重l流行病学资料证实，一个传染性肺结核病人，一生中可以传染1520个健康人l一个耐药肺结核病人所造成的传染，可使新被感染而发病的人，从一开始就是耐药结核病患者耐药结核的不良影响32耐药结核病管理最近研究进展l经济负担严重l结核病人的治疗费用每人仅需要150200元，而耐多药结核病人的治疗费用，每人需要1.5万元至3万元以上l结核病人因不能支付医药花费而中断治疗者，在临床上比较常见 耐药结核的不良影响33耐药结核病管理最近研究进展国际现状l世界卫生组织与国际防痨及肺部疾病联合会最新调查l在新病人中，100个结核病人中有10个至少对一种药物耐药，至少有1个为耐多药结核病人l复治病人中（即以往接受抗结核治疗超过1个月），100个结核病人中近20个至少对一种药物耐药，7个为耐多药结核病人l据估计，全球每年新出现耐多药结核病人3060万34耐药结核病管理最近研究进展国际现状2 2复治病人：18.4%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率 7.0%3 3WHO估计每年新出现3060万MDR-TB病人，可能现有100万病人1 1新病人：10.2%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1%35耐药结核病管理最近研究进展西太区结核病耐药概况年份调查例数异烟肼肼耐药 (%)任意耐药 (%)耐多药 (%)柬埔寨20016384.710.30河南省200112223.329.97.8香港200134702.310.20.8湖北省19998593.717.52.1辽宁省19998185.442.110.4日本19971374210.30.9蒙古19994054.429.41新西兰20012724.411.40新加坡20018231.650.536耐药结核病管理最近研究进展 国内现状我国“耐多药结核病（MDR）”疫情严峻，患者人数占世界总数的三分之一“超级耐药结核病(XDR)”在我国实际已经存在，目前这种病人几乎无药可治对耐药结核病的威胁，必须引起高度重视37耐药结核病管理最近研究进展 国内现状我国是全球22个结核病高负担国家之一，耐药结核病疫情严峻根据我国第四次全国结核病流行病学调查显示近1/3结核病人为耐药病人1/10以上病人为耐多药结核据此估计，我国每年新产生的耐多药结核病人将超过10万世界卫生组织估计全球1/4的耐多药结核病人在中国38耐药结核病管理最近研究进展lWHO估计 国内现状1/7 结核病人在中国！1/4 耐多药结核病人在中国！39耐药结核病管理最近研究进展l 2000年数据显示合计(%)新病人 (%)复治病人 (%)耐药27.818.646.5MDR10.77.617.1 国内现状40耐药结核病管理最近研究进展 第二讲41耐药结核病管理最近研究进展 本讲内容导航l超级耐药结核病现身l严峻形势l耐多药结核病威胁l耐多药结核菌的控制l严重耐药结核l耐多药结核病的新策略lDOTSPlus远景42耐药结核病管理最近研究进展超级耐药结核病现身l超级耐药结核病l近年来结核菌产生耐药性情况越来越严重l异烟肼肼和利福平是抗结核药物中最为有效的药物，被称为抗结核一线药物l结核病人排出的结核杆菌对任何一种抗结核药物具有耐药性，即为耐药结核 l若对异烟肼、利福平同时发生耐药，即为耐多药结核43耐药结核病管理最近研究进展l超级耐药结核病l超级耐药结核是耐多药结核中更为严重的一种， 即不仅对抗结核一线药物、而且对6种主要二线 抗结核药物中的至少3种也耐药超级耐药结核病现身44耐药结核病管理最近研究进展l卫生部统计数字l与2004年同期相比，2005年我国结核病报告 发病率上升29%，但死亡人数却上升了365%”严峻形势45耐药结核病管理最近研究进展我国是世界上耐药结核最严重地区之一，已经完成的8省区“全球结核病耐药性监测项目”的监测结果显示，我国初始耐药最低为14.8，最高为35.7；获得性耐药最低为33.7，最高为66可能升级为新的不治之症结核杆菌耐药总的特点是耐药率高、新病人耐药率高、耐药种类多、耐多药率高严峻形势46耐药结核病管理最近研究进展l严重的公共卫生问题l一些治疗措施对耐药结核菌引起的感染无效， 从而导致病程延长并增加死亡的危险性；治疗 失败同样也会导致长时期的传染性，因此增加 了生活在社区范围内被感染者的数量，扩大耐 药性传播的机会并使总体人群暴露于耐药结核 菌株引起感染的危险之中严峻形势47耐药结核病管理最近研究进展l严重的公共卫生问题l耐药结核病治疗费用高，疗效差， 易久治不愈而成为慢性传染源，进 而造成耐药结核菌的播散和流行， 对病人和整个社会都造成严 重危害严峻形势48耐药结核病管理最近研究进展耐多药结核病威胁1耐药结核病是指结核病人体内的结核菌（即引起结核病的病原菌）对一种一线抗结核药物（即异烟肼肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺吡嗪酰胺以及链霉素）发生耐药2耐多药结核病是指至少对异烟肼肼和利福平耐药3由于异烟肼肼和利福平对结核菌的杀伤作用最强，因此，耐多药结核病是一种更为严重的结核病耐药类型49耐药结核病管理最近研究进展耐多药结核病威胁人们发现，耐多药结核病威胁已近在眼前1992年6月，美国疾控中心同时发表了三篇有关耐多药结核病的文章50耐药结核病管理最近研究进展1普通结核病人，诊断仅需3个痰标本，至多再需要一张胸部X线片，23天即可作出诊断而耐多药结核病诊断完全依赖实验室2判断结核病人是否是耐多药结核病，痰涂片后需继续做痰培养，痰培养阳性后还需做药物敏感试验，总时间需23个月且培养和药物敏感试验均需特殊设备3普通结核病人，治疗周期为6个月，耐多药结核病人治疗周期1824个月，甚至36个月，是普通结核病人的36倍耐多药结核病威胁l诊断复杂51耐药结核病管理最近研究进展1 1治疗药物多，不良反应发生率高2 2治疗普通结核病人的一线药物约为45种，不良反应率不高3 3而耐多药结核病人治疗药物至少56种，且是不良反应率较高的二线抗结核药物，如卷曲霉素，环丝氨酸，丙硫异烟胺等耐多药结核病威胁52耐药结核病管理最近研究进展1 1目前，普通结核病人治愈率多在85以上，我国已超过90耐多药结核病威胁l治愈率低2 2耐多药结核病人最高的治愈率只有5060左右，现有条件下将有一半的耐多药结核病人无法得到治愈53耐药结核病管理最近研究进展耐多药结核病威胁l药品费用昂贵l据估计，我国一名普通结核病人6个月 治疗药品总费用在150元左右，而一名 耐多药结核病人 24 个月治疗药品总费 用接近2万元，是普通结核病人的130倍 若加上各项检查、培训等费用，则将超 过200倍54耐药结核病管理最近研究进展l治疗药物资源有限l公认的治疗耐多药结核病有效药物均是我们现在或以前使用过的药物l在选择病人治疗方案时经常遇到难以选择的尴尬l作为最有效的口服二线药物之一，氟喹喹诺酮类药物在许多地区被无限制的滥用，如果不有效控制，不久对付耐多药结核病的有效武器也会失灵耐多药结核病威胁55耐药结核病管理最近研究进展l严重耐多结核病（XDR）的出现l2006年起，一种更为严重的结核病（XDR，即严重耐多结核病）被提出，即在耐异烟肼肼以及利福平基础上，对两种最主要的二线抗结核药物注射剂以及氟喹诺酮类药物也耐药l据调查，XDR占耐多药结核病的1/10lXDR的治疗基本上已是无高效药物可选lHIV合并耐多药结核病的出现耐多药结核病威胁56耐药结核病管理最近研究进展耐多药结核菌的控制耐多药结核病的诊断治疗如此困难，其威胁如此之大，我们能够控制它吗？作为一种疾病，要真正控制需要许多因素 耐多药结核病的控制现阶段，要控制耐多药结核病，需全社会的动员与参与，包括从源头上预防耐多药结核病的产生，积极治疗现有耐多药结核病人等多项有效措施57耐药结核病管理最近研究进展l我国已开始制定全国耐药结核病防治规划l20072008年，卫生部将开展全国耐药结核病基线调查，了解我国耐药结核病基线信息，为制定全国耐药策略提供参考l我国已经开始实施第五轮全球基金耐多药结核病项目，在6个省进行耐多药防治试点l即将进行的第七轮全球基金申请中，耐多药结核病也将作为重要内容耐多药结核菌的控制58耐药结核病管理最近研究进展严重耐药结核l结核通常可采用四种标准或一线抗结核药物的疗程进行治疗，如果这些药物被滥用或管理不当，则可发展为耐多药结核（MDR-TB）l用二线药物治疗耐多药结核所需时间更长，更加昂贵，并且产生更多副作用，在二线药物也被滥用或管理不当并因此也变得无效时，可发展为严重耐药结核l 严重耐药结核（XDR-TB）59耐药结核病管理最近研究进展耐多药结核病的新策略1999年开始，世界卫生组织开始推行针对耐多药结核病的新策略（DOTSPlus策略），包括政府承诺、诊断、治疗、药品管理以及登记报告等五方面，同时在全球30多个国家进行耐多药结核病防治工作 DOTSPlus策略迄今为止，已治疗1万多名耐多药结核病人，取得较高的治愈率，世界卫生组织新的遏制结核病策略也将耐药结核病作为重要方面，并提出了具体工作指标60耐药结核病管理最近研究进展耐多药结核病的新策略lDOTS-Plus 在DOTS基础上，预防或减少MDR-TB进一步蔓延或传播的策略lDOTS-Plus的总目标 预防MDR-TB的进一步蔓延与传播61耐药结核病管理最近研究进展政府承政府承诺诺制定适合制定适合DOST-PLUS规规划的登划的登记记和和报报告系告系统统确保不确保不间间断供断供应应高高质质量量的抗的抗结结核核药药物物在正确管理下，利用二正确管理下，利用二线线抗抗结结核核药药物制定合理的物制定合理的MDR-TB治治疗疗方案方案 通通过质过质量保量保证证下的培养和下的培养和药药敏敏试验试验 (DST)诊诊断断MDR-TBDOTS-PLUS五要素五要素政府承政府承诺诺痰涂片痰涂片镜检发现镜检发现病人病人监测监测系系统统不不间间断的断的药药物供物供应应DOTS五要素五要素DOT耐多药结核病的新策略62耐药结核病管理最近研究进展DOTSPlus远景1将耐药监测和MDR-TB管理整合到结核病控制规划2通过健康关怀提供者为所有病人（无论敏感或耐药）提供诊断与治疗63耐药结核病管理最近研究进展l 制定全国耐药结核病防治框架（20062015）DOTSPlus远景64耐药结核病管理最近研究进展小结 本讲主要讲述了耐药结核病产生的原因及 其产生的危害，并对国际及我国耐药结核病 流行情况做了介绍，介绍了如何避免耐药结 核病的产生65耐药结核病管理最近研究进展小结 掌握耐多药结核病的危害，并了解我国耐多药结核病的严峻形势，认识应对耐多药结核的新策略DOTSPlus66耐药结核病管理最近研究进展