如何规范应用华法林如何规范应用华法林北京同仁医院心脏中心北京同仁医院心脏中心王吉云王吉云抗血栓治疗抗血栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175主要体现在增强生理性凝血，具体过程是a-组织因子复合物也可以激活因子，进而在a因子的辅助下激活因子，进入共同通路。内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVa a组织因子释放纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物天然抗凝物抗凝血酶抗凝血酶天然抗凝物天然抗凝物蛋白蛋白C/蛋白蛋白S天然抗凝物天然抗凝物组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物多靶点抗凝药多靶点抗凝药肝素类肝素类单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程单靶点、单靶点、 直接、有效、安全、方便直接、有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂4040年代华法林进入临床年代华法林进入临床1930s1940s1980s1990s200220042008普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血， Karl Paul Link从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床华法林抗凝机制华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaXIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白蛋白C/蛋白S华法林Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-23 7抑制抗凝蛋白C和S的羧基化，理论上华法林有致凝的可能性，抗凝的作用占优势。抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型VK无法还原为有活性的还原型VK，阻止VK的循环，干扰VK依赖性II、VII、IX、X的活化，仅停留在前体阶段华法林华法林有效（当INR 最佳时）口服无肝素诱导血小板减少症风险给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢药代学不明确，治疗窗狭窄与食物和药物相互作用多个体差异大（基因）出血并发症优点 不足华法林临床应用华法林临床应用房颤血栓预防：尤其是左心耳房颤血栓预防：尤其是左心耳DVT的预防及治疗的预防及治疗PE的预防及治疗的预防及治疗心腔内血栓：左心室心腔内血栓：左心室换瓣膜术后换瓣膜术后应用注意事项（应用注意事项（1 1）INR 2-3之间，约在口服之间，约在口服2-7天后起效天后起效1-3mg起始，约起始，约2-4周达标周达标老年、老年、CHF、出血风险高的减量起始、出血风险高的减量起始起效缓慢，治疗初起效缓慢，治疗初3天存在短暂高凝状态，可在开始同天存在短暂高凝状态，可在开始同时应用肝素，发挥抗凝效果后再停用肝素时应用肝素，发挥抗凝效果后再停用肝素药物基因多态性：白种人及中国人对其耐受剂量不同药物基因多态性：白种人及中国人对其耐受剂量不同药物、饮食、各种疾病状态：甲硝唑、胺碘酮等；腹泻、药物、饮食、各种疾病状态：甲硝唑、胺碘酮等；腹泻、呕吐、发热等呕吐、发热等肝功能异常：肝功能异常：应用注意事项（应用注意事项（2 2）INR 连续测量多次均在治疗达标窗口外方调整（不能根连续测量多次均在治疗达标窗口外方调整（不能根据一次升高或降低）据一次升高或降低）稳定后稳定后1-3个月监测一次个月监测一次监测出血：颅内、消化道、泌尿系、月经、皮肤黏膜等监测出血：颅内、消化道、泌尿系、月经、皮肤黏膜等严重出血后的处理严重出血后的处理停药停药静脉注射静脉注射VK1 5-10mg凝血酶原复合物凝血酶原复合物输注新鲜血浆输注新鲜血浆特殊人群应用特殊人群应用稳定性冠心病：稳定性冠心病：ACS或或PCI：；三联低于：；三联低于1月；裸支架优选；月；裸支架优选；INR 2-2.5；药物涂层支架；药物涂层支架3-6个月三联个月三联妊娠期间：肝素抗凝（避免前三个月华法林）；妊娠期间：肝素抗凝（避免前三个月华法林）；5mg/日相对安全；日相对安全；INR2-2.5PCI及起搏器手术及起搏器手术INRINR异常升高及出血时的处理异常升高及出血时的处理INR 3-4.5（无出血）：减量或停服（无出血）：减量或停服1次；次；1-2后复查；后复查；找原因找原因INR 4.5-10（无出血）：停药；（无出血）：停药；VK1肌注肌注1-2.5mg；6-12h后复查；后复查；3重新开始重新开始INR 10以上（无出血）：停药；以上（无出血）：停药；VK1肌注肌注5mg；6-12h后复查；后复查；3重新开始；出血高危（新鲜血浆；凝重新开始；出血高危（新鲜血浆；凝血酶原浓缩物；重组凝血因子血酶原浓缩物；重组凝血因子VIIa）严重出血（无论严重出血（无论INR）：停药；）：停药；VK1肌注肌注5mg；6-12h后复查；新鲜血浆；凝血酶原浓缩物；重组凝血因后复查；新鲜血浆；凝血酶原浓缩物；重组凝血因子子VIIa；随时监测；评估必要性）；随时监测；评估必要性）小结小结u华法林仍然是我国一种主要的口服抗凝药物u使用有很多局限性u临床应用应注意监测u掌握合理的使用方法发挥最好的效益u学会处理相应的出血并发症Thank You!Thank You!