第三章第三章 毒物的体内过程毒物的体内过程1目的要求：目的要求：了解外源化学物的来源了解外源化学物的来源掌握毒物在体内的来踪去路掌握毒物在体内的来踪去路掌握毒物在体内的分布与贮存掌握毒物在体内的分布与贮存熟悉毒物在体内的吸收与排泄熟悉毒物在体内的吸收与排泄掌握生物转化过程掌握生物转化过程2天然物衍生物污染物添加剂第一节第一节 食品中外源化学物的来源食品中外源化学物的来源补补3一、天然物一、天然物（一）植物性有害物质（一）植物性有害物质 功能团，如植物酚类功能团，如植物酚类 生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂 产生毒素的，如生氰甙产生毒素的，如生氰甙 致癌物，如苏铁素致癌物，如苏铁素 抗营养物，如黄豆中的外源凝集素抗营养物，如黄豆中的外源凝集素龙葵碱4（二）动物性有害物质（二）动物性有害物质 本身无毒的本身无毒的条件性有毒（某一阶段是有毒的）条件性有毒（某一阶段是有毒的）本身有毒的，如河豚鱼本身有毒的，如河豚鱼 5二、衍生毒物二、衍生毒物 衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。如，多环如，多环芳烃（芳烃（PAHPAH）、杂环胺、）、杂环胺、N-N-亚硝胺亚硝胺在喜食熏鱼的北欧国家冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。蔬菜切莫久放冰箱！蔬菜切莫久放冰箱！ 6三、污染物三、污染物 生物学污染物和化学污染物生物学污染物和化学污染物 容器和包装材料容器和包装材料 植物、禽畜和水生动物植物、禽畜和水生动物肉、蛋、奶肉、蛋、奶空气、水、土壤空气、水、土壤白俄罗斯1986年发生的切尔诺贝利核电站事故，最终造成了欧洲的许多地区环境和食品受到污染7四、添加剂四、添加剂 按照使用的用途不同，我国食品添加剂分类和代码中将食品添加剂分为21类（不包括香料）酸度调节剂、抗结剂消泡剂、抗氧化剂漂白剂、膨松剂增味剂、面粉处理剂防腐剂、稳定和凝固剂甜味剂、增稠剂其他食品添加剂8l中国人在食品中完成了化学扫盲中国人在食品中完成了化学扫盲从大米里我们认识了石蜡从大米里我们认识了石蜡从火腿里我们认识了敌敌畏从火腿里我们认识了敌敌畏从咸鸭蛋、辣椒酱里我们认识了苏丹红从咸鸭蛋、辣椒酱里我们认识了苏丹红从火锅里我们认识了福尔马林从火锅里我们认识了福尔马林从银耳、蜜枣里我们认识了硫磺从银耳、蜜枣里我们认识了硫磺从木耳中认识了硫酸铜从木耳中认识了硫酸铜今天三鹿又让同胞知道了三聚氰胺的化学作用今天三鹿又让同胞知道了三聚氰胺的化学作用l外国人喝牛奶结实了外国人喝牛奶结实了中国人喝牛奶结石了中国人喝牛奶结石了日本人口号：一天一杯牛奶振兴一个民族日本人口号：一天一杯牛奶振兴一个民族中国人口号：一天一杯牛奶，震惊一个民族中国人口号：一天一杯牛奶，震惊一个民族 9第二节第二节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 一、外源化学物的体内一、外源化学物的体内动态过程动态过程 吸收吸收（A Absorptionbsorption） 分布分布( (D Distribution) istribution) 代谢代谢( (M Metabolism)etabolism) 排泄排泄( (E Excertionxcertion) ) ADME过过程程统统称称为为毒毒物物动动力力学学生生物物转转运运量变量变过程过程质变质变过程过程 生物转化生物转化 补补10生物转运生物转运（biotransport）:是指外源化学物是指外源化学物主要依据物理学规律，本身主要依据物理学规律，本身不发生化学结不发生化学结构改变构改变，从接触部位，从接触部位吸收吸收，转运进入血液、，转运进入血液、再转运至组织与脏器（再转运至组织与脏器（分布分布）、最终转运）、最终转运到到排泄排泄器官离开机体。即为外源化学物在器官离开机体。即为外源化学物在体内体内量改变量改变的过程。的过程。 生物转化生物转化(biotransformation)：是指外源是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的化学物经酶催化后化学结构发生改变的代代谢谢过程过程，即为外源化学物在体内即为外源化学物在体内质改变质改变的的过程。过程。补补11二、生物膜二、生物膜(biomembrane) 生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 ( (包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等溶酶体膜等) )植植物物细细胞胞结结构构P321213 生物膜的结构：生物膜的结构：流动镶嵌模型流动镶嵌模型 生物膜的主要组成成分：生物膜的主要组成成分： 脂质脂质 蛋白蛋白 少量的糖少量的糖14生物膜的模式结构图生物膜的模式结构图磷脂分子的化学结构磷脂分子的化学结构15生物膜主要有三个功能：生物膜主要有三个功能：隔离功能，包绕和分隔内环境隔离功能，包绕和分隔内环境是进行很多重要生化反应和生命现象的场所是进行很多重要生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障16简单扩散简单扩散膜孔滤过膜孔滤过易化扩散易化扩散被动转运被动转运主动转主动转运运胞吞作用胞吞作用胞吐作用胞吐作用膜动转膜动转运运高高低低低低高高三、生物转运三、生物转运 耗能耗能耗能耗能171 1、简单扩散（又称脂溶扩散）、简单扩散（又称脂溶扩散） 是是指指外外源源化化学学物物在在体体内内由由生生物物膜膜的的分分子子浓浓度度较较高高的的一一侧侧向向浓浓度较低的一侧扩散度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。v随浓度梯度，不需要消耗能量；随浓度梯度，不需要消耗能量；v毒物与生物膜不发生化学反应；毒物与生物膜不发生化学反应；v生物膜不具有主动性，生物膜不具有主动性， 只相当于物理过程。只相当于物理过程。（一）被动转运（一）被动转运(passive transport) 毒理学意义：在一般情况下，大部分毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。18非极性的小分子：氧气、二氧化碳、氮气可以快速通过可以快速通过不带电荷的极性分子：水、尿素、甘油等可以通过可以通过分子量略小的分子：葡萄糖、蔗糖等难以通过带电荷的离子：氢离子、钠离子、钾离子、氯离子等高度不易通过。19 影响简单扩散的因素有：影响简单扩散的因素有： 生物膜两侧浓度梯度差生物膜两侧浓度梯度差 外来化合物在脂质中的溶解度外来化合物在脂质中的溶解度 脂脂/ /水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。水相中的浓度的比值。 只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。外来化合物的电离或离解状态和体液中的外来化合物的电离或离解状态和体液中的PHPH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力和力酒精酸碱202 2、滤过（水溶扩散）、滤过（水溶扩散）滤滤过过是是外外源源化化学学物物透透过过生生物物膜膜上上亲亲水水性性孔孔道道的的过过程程，依依靠靠生生物物膜膜两两侧侧的的渗渗透透压压梯梯度度和和液液体静压的作用。体静压的作用。影响因素：化学物分子量的大小。影响因素：化学物分子量的大小。4nm4nm孔道：孔道：200 200 的分子不通过的分子不通过70nm70nm孔道：孔道：6000060000分子不通过分子不通过 毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程。可通过滤过完成生物转运过程。 21 3 3、易化扩散、易化扩散（又称为载体扩散）（又称为载体扩散） 非非脂脂溶溶性性或或脂脂溶溶性性很很小小的的物物质质，借借助助于于细细胞胞膜膜上上的的运运载载蛋蛋白白或或通通道道蛋蛋白白的的帮帮助助，顺顺浓浓度度梯梯度度和和（或或）顺顺电电位位梯梯度度（电电位位差差）通通过过细细胞胞膜膜的的转转运运过过程程，称称为为易易化化扩扩散散，也也可可称为促进扩散称为促进扩散 。 包括：包括： 以以载体载体为中介的易化扩散为中介的易化扩散 以以通道通道为中介的易化扩散为中介的易化扩散 如，葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞，并由血液进入神经组织，都是通过载体扩散22 由载体中介的由载体中介的易化扩散示意图易化扩散示意图ferry载体23由通道中介的易化扩散由通道中介的易化扩散24（ 二二 ） 主主 动动 转转 运运（active transport） 外外源源化化学学物物透透过过生生物物膜膜由由低低浓浓度度处处向向高高浓浓度度处处移动的过程。移动的过程。25主动转运的特点：主动转运的特点：（P35P35）可逆浓度梯度可逆浓度梯度转运，转运，消耗消耗一定的代谢一定的代谢能量能量转运过程转运过程需要载体需要载体参加参加载体有一定的容量载体有一定的容量主动转运有一定的主动转运有一定的选择性选择性竞争抑制竞争抑制 脂溶性低的化学物脂溶性低的化学物解磷定26主动转运对被吸收进入体内的外源化学主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。物的排泄过程也很重要。肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向体外的排泄向体外的排泄肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运机酸、有机碱和中性化合物的生物转运神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑脊液。脑脊液。2728主动转运与被动转运主动转运与被动转运的的区别区别： 主动转运主动转运 被动转运被动转运 逆浓度梯度逆浓度梯度 顺浓度梯度顺浓度梯度 耗能耗能 不耗能不耗能29 （三）、膜动转运（三）、膜动转运( (cytosiscytosis) ) 颗粒物和大分子物质颗粒物和大分子物质 1 1、吞噬作用、吞饮作用、吞噬作用、吞饮作用 2 2、胞吐（出胞作用）、胞吐（出胞作用） 30吞噬吞噬（入胞）：固体外（入胞）：固体外源化学物源化学物被伸出的生物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。内，达到转运的目的。胞饮胞饮（吞饮）：液体（吞饮）：液体外源化学物外源化学物被伸出的被伸出的生物膜包围，然后并生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运入细胞内，达到转运的目的。的目的。312、胞吐：、胞吐：某些大分子某些大分子物质也可通过被生物膜物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内转运包裹，再从细胞内转运到细胞外的过程，又称到细胞外的过程，又称为为出胞作用出胞作用。 膜动转运需要消耗能量。膜动转运需要消耗能量。出胞作用出胞作用32u 吸收是指外源化学物从接触部位通过吸收是指外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。生物膜屏障进入血液循环的过程。u 主要途径：主要途径： 呼吸道呼吸道 主要吸收气体和小颗粒气溶胶主要吸收气体和小颗粒气溶胶 消化道消化道 主要吸收水或食物主要吸收水或食物 皮肤皮肤 任何与之接触的物质都有可能任何与之接触的物质都有可能 注射吸收：注射吸收：皮下、肌肉、静脉、腹腔皮下、肌肉、静脉、腹腔P36第三节第三节 吸吸 收收 (absoption)33一一、经经消消化化道道（胃胃肠肠道）道） 吸收吸收q 是主要吸收途径是主要吸收途径q 主要吸收部位：小肠主要吸收部位：小肠q 吸收方式？吸收方式？简单扩散：胃、小肠简单扩散：胃、小肠 如苯甲酸、苯胺如苯甲酸、苯胺滤过滤过胞吞作用胞吞作用 如偶氮染料颗粒如偶氮染料颗粒主动转运主动转运 34胃组织学结构HE染色 40倍HE染色 400倍35小肠结构小肠绒毛36 影响胃肠道吸收的因素：影响胃肠道吸收的因素：1 1、胃肠道的蠕动情况、胃肠道的蠕动情况2 2、外源化学物的分子结构及理化性质、外源化学物的分子结构及理化性质 脂溶性、分散度较大的外源化学物易于吸收脂溶性、分散度较大的外源化学物易于吸收3 3、胃肠道的酸碱度、胃肠道的酸碱度4 4、胃肠道中的某些物质及菌丛、胃肠道中的某些物质及菌丛 芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）37 肝肝脏脏的的首首过过作作用用（first pass effect）：由由于于消消化化道道血血液液循循环环的的特特点点，除除口口腔腔和和直直肠肠外外，从从胃胃和和肠肠吸吸收收到到局局部部血血管管的的物物质质都都要要汇汇入入肝肝- -门门静静脉脉，到到达达肝肝脏脏，在在肝肝脏脏中中进进行行代代谢谢转转化后再进入体循环。化后再进入体循环。首过作用首过作用现在将在吸收部位发生代谢再进入体循环的现象都理解为首过效应。现在将在吸收部位发生代谢再进入体循环的现象都理解为首过效应。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。补38 二、经呼吸道吸收二、经呼吸道吸收 肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收为主为主主要吸收气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系主要吸收气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质数较高的物质不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身分布全身主要通过简单扩散方式吸收主要通过简单扩散方式吸收39（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：1 1、气态物的浓度、在血液中的溶解度、气态物的浓度、在血液中的溶解度 即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）即毒物在吸入空气中的分压（或称张力） 血血- -气分配系数：在饱和状态时，气体在血液中的质量浓度气分配系数：在饱和状态时，气体在血液中的质量浓度（mg/Lmg/L）与肺泡空气中质量浓度（）与肺泡空气中质量浓度（mg/Lmg/L）之比。）之比。 2 2、溶解度和相对分子质量、溶解度和相对分子质量 非脂溶性的物质，相对分之质量越大吸收越慢非脂溶性的物质，相对分之质量越大吸收越慢 脂溶性的物质，脂脂溶性的物质，脂/ /水分配系数越大吸收越快水分配系数越大吸收越快3 3、肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值）肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值） 41（二）气溶胶外源化学物（二）气溶胶外源化学物经肺吸收的影响因素：经肺吸收的影响因素： 1 1、粒子大小、粒子大小决定了气溶胶的沉积部位决定了气溶胶的沉积部位一般只有直径小于一般只有直径小于2m的才的才能到达肺泡能到达肺泡 2 2、水溶性、水溶性水溶性大者易被吸收、毒性较强水溶性大者易被吸收、毒性较强溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收收2m42经呼吸道吸收的外源化学物与经消化道吸收的经呼吸道吸收的外源化学物与经消化道吸收的相比，在进入体循环之前有何不同？相比，在进入体循环之前有何不同？前者不会随同肝门静脉血流进入肝脏，未经肝前者不会随同肝门静脉血流进入肝脏，未经肝脏的生物转化过程。脏的生物转化过程。 一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是气体气体、小颗粒气溶胶小颗粒气溶胶以及以及脂脂/ /水分配系数较高的物质水分配系数较高的物质。43皮肤组织学结构示意图（皮肤组织学结构示意图（2）表皮表皮真皮真皮皮下组织皮下组织角质层角质层透明层透明层颗粒层颗粒层生发层生发层基底层：生成新表皮细胞基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力 三、经皮肤吸收三、经皮肤吸收44外源化学物经皮肤吸收的两条途径外源化学物经皮肤吸收的两条途径外源化学物外源化学物表皮表皮毛囊、汗腺、皮脂腺毛囊、汗腺、皮脂腺 表皮角质层表皮角质层, , 阻止阻止MW300 连接角质层连接角质层, , 阻止水溶性物质阻止水溶性物质 基底膜基底膜血液血液主要途径主要途径占表皮面积占表皮面积的的0.1-1%次要途径次要途径45v外外源源化化学学物物经经皮皮肤肤吸吸收收的两个阶段的两个阶段穿透阶段穿透阶段 角质层吸收阶段吸收阶段 乳头层和真皮v 吸收方式：简单扩散吸收方式：简单扩散46v影响皮肤吸收的因素：影响皮肤吸收的因素： 外源化学物的理化性质外源化学物的理化性质相对分子量、脂溶性相对分子量、脂溶性脂脂/ /水分配系数接近于水分配系数接近于1 1的化合物易被吸收入血液。的化合物易被吸收入血液。皮肤血流速度和出汗的状况皮肤血流速度和出汗的状况 皮肤完整性、角质层的厚度皮肤完整性、角质层的厚度皮肤的通透性皮肤的通透性部位差异部位差异: :阴囊阴囊腹部腹部额部额部 背部背部 足底足底种属差异：种属差异：大鼠和兔的皮肤通透性好，豚鼠、猪和大鼠和兔的皮肤通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人接近猴的皮肤通透性与人接近47四、其它途径四、其它途径l 经眼吸收经眼吸收l 经胎盘吸收经胎盘吸收l 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射48第四节第四节 分布（分布（distribution）一、外源化学物分布的毒理学意义一、外源化学物分布的毒理学意义q 定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。q毒物分布的特点：毒物分布的特点：不均匀分布不均匀分布 不容易通过生物膜的外源化学物，分布情况会受到限制，而那些极易通过生物膜的外源化学物，则可分布于全身。q毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探讨其中毒于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探讨其中毒规律和防治措施。规律和防治措施。49二、影响外源化学物分布的因素二、影响外源化学物分布的因素（一）与血浆蛋白结合（一）与血浆蛋白结合 动态平衡动态平衡 一般只有未结合的游离化学物或复合物只有解离后才能进一步转运分布到其它组织器官。肝、肾除外，因其有主动转运系统。（二）组织器官的血流速度（二）组织器官的血流速度 化化学学毒毒物物初初始始分分布布主主要要取取决决于于组组织织器器官官的的灌灌注注速速率率，灌灌注注好好的的器器官，化学毒物浓度高。官，化学毒物浓度高。灌注速率高的器官：灌注速率高的器官： 心、肝、肾、脑、肺、肾上腺、甲状腺心、肝、肾、脑、肺、肾上腺、甲状腺灌注速率低的器官：灌注速率低的器官： 皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪50（三）化学毒物与组织器官的亲和力（三）化学毒物与组织器官的亲和力 进进入入血血液液的的外外源源化化学学物物在在某某些些器器官官组组织织蓄蓄积积而而浓浓度度较较高高，如如果果外外源源化化学学物物对对这这些些器器官官组组织织 未未 显显 示示 明明 显显 的的 毒毒 作作 用用 ， 称称 为为 贮贮 存存 库库(storage depot)(storage depot)注意与靶器官相区别注意与靶器官相区别51 体内的贮存库体内的贮存库1、与血浆蛋白结合作为贮存库与血浆蛋白结合作为贮存库 血浆白蛋白，血浆白蛋白，COCO与与HbHb具有高度亲和力具有高度亲和力 2 2、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库 肝、肾既是毒物贮存的场所，又是重要的转化和排泄器官。肝、肾既是毒物贮存的场所，又是重要的转化和排泄器官。3 3、脂肪组织作为贮存库、脂肪组织作为贮存库 如如DDTDDT、六六六六六六 4 4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库 铅有铅有40%40%可沉积于骨骼中可沉积于骨骼中 52化学毒物在体内贮存的两重含义化学毒物在体内贮存的两重含义：对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中的外源化学物的量的外源化学物的量可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜在的慢性中毒的危害在的慢性中毒的危害53（四）特殊屏障作用：（四）特殊屏障作用： (1)(1)血血- -脑屏障脑屏障 (blood-brain barrier) 定义：定义：是指毛细血管内是指毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能膜组成的一种特殊的功能结构。结构。54血脑屏障结构血脑屏障结构血脑屏障结构特点： 毛细血管内皮细胞相互连接比较紧密 脑组织毛细血管内皮细胞无胞饮作用 内皮细胞的小洞和裂隙少 基底膜外的星影胶质细胞数量多，而且星形胶质细胞间的连接点也很紧密 星形胶质细胞可产生粘多糖类物质，分泌到内皮细胞和星形胶质细胞之间增加粘合性。 星形星形(神经神经)胶质细胞胶质细胞基底膜基底膜毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞紧密连接点紧密连接点55(2)(2)胎盘屏障胎盘屏障 位于母体血液循环系统与胚胎之间的几层细胞结构。位于母体血液循环系统与胚胎之间的几层细胞结构。(3)(3)其它屏障其它屏障 如：血如：血- -眼屏障，血眼屏障，血- -睾屏障睾屏障56胎盘屏障结构合体滋养层合体滋养层细胞滋养细胞滋养层和基膜层和基膜绒毛结缔组织绒毛结缔组织绒毛毛细血管绒毛毛细血管57第五节第五节 排排 泄泄 排泄排泄(excretion)是化学毒物及其代谢产物向是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。机体外转运的过程。 排泄的主要途径：排泄的主要途径：v 经肾脏随尿液排出经肾脏随尿液排出 最主要最主要v 经肝脏随同胆汁丛粪便排出经肝脏随同胆汁丛粪便排出 排泄排泄DDT和铅等和铅等v 挥发性物质经肺随呼吸排出挥发性物质经肺随呼吸排出 排出二氧化碳排出二氧化碳v 随各种分泌液排出随各种分泌液排出58一、经肾脏排泄一、经肾脏排泄 主要排泄机理：主要排泄机理：肾小球滤过肾小球滤过 7-10nm7-10nm微孔，微孔，分子量分子量6-76-7万的物质万的物质 与血浆蛋白结合的化学物质不易透过与血浆蛋白结合的化学物质不易透过.肾小管重吸收（简单扩散、肾小管重吸收（简单扩散、载体转运）载体转运） 如：氨基酸、葡萄糖、钠离子等如：氨基酸、葡萄糖、钠离子等肾小管分泌（又叫主动排泌）肾小管分泌（又叫主动排泌） 有机阴离子和有机阳离子的两套主动转运系统有机阴离子和有机阳离子的两套主动转运系统 尿排泄：肾小球过滤尿排泄：肾小球过滤+ +肾小管分泌肾小管再吸收肾小管分泌肾小管再吸收 59二、经肝与胆排泄二、经肝与胆排泄 外源化学物随同胆汁进入小肠后，可能有两种去路：外源化学物随同胆汁进入小肠后，可能有两种去路：1 1、随粪便直接排出体外、随粪便直接排出体外如：如：水溶性高结合物水溶性高结合物（葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合物（葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合物 ）2 2、进入肠肝循环：、进入肠肝循环： 60肠肝循环示意图肠肝循环示意图 肠肝循环：肠肝循环：一部分外源一部分外源化学物的代谢产物随同胆化学物的代谢产物随同胆汁进入小肠后，在肠粘膜汁进入小肠后，在肠粘膜和肠内菌丛的水解酶的作和肠内菌丛的水解酶的作用下，被分解为脂溶性较用下，被分解为脂溶性较高的产物，它们又被肠道高的产物，它们又被肠道重新吸收经肝门静脉进入重新吸收经肝门静脉进入肝脏，这种现象被称为肠肝脏，这种现象被称为肠肝循环。肝循环。 肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。 肠肝循环具有重要肠肝循环具有重要生理学意义生理学意义：可使：可使一些机体需要的化合物被重新利用，一些机体需要的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁被小肠壁重吸收，并再被利用。重吸收，并再被利用。6162经肝胆排出和肝肠循环毒物毒物肠道肠道全身其他脏器全身其他脏器胆汁胆汁贮存贮存代谢代谢肝脏肝脏消化道消化道血液血液粪便粪便解毒解毒排出体外排出体外消化道不吸收消化道不吸收肠肝循环肠肝循环重吸收首过作用首过作用63三、经肺排泄三、经肺排泄 如：一氧化碳、四氯化碳、醇类等气态物质如：一氧化碳、四氯化碳、醇类等气态物质 四、其它排泄途径四、其它排泄途径 汗、唾液、泪水、汗、唾液、泪水、乳汁、毛发和指甲乳汁、毛发和指甲 有有机机氯氯杀杀虫虫剂剂、多多氯氯联联苯苯、乙乙醚醚、咖咖啡啡碱碱和和某某些金属均可随同乳汁排出。些金属均可随同乳汁排出。64分析讨论：分析讨论：1 1、根据、根据DDTDDT的理化性质分析其主要分布在脂肪组织，短时间的理化性质分析其主要分布在脂肪组织，短时间禁食可导致更严重的中毒征象。禁食可导致更严重的中毒征象。2.2.由于由于DDTDDT主要分布在脂肪组织，短期接触体胖者比体瘦者的主要分布在脂肪组织，短期接触体胖者比体瘦者的耐受性更大。耐受性更大。DDT是一种有机氯农药，用作农用杀虫剂。它可经皮肤吸收，是是一种有机氯农药，用作农用杀虫剂。它可经皮肤吸收，是暴露中毒的典型代表，由于其在常压时即使在暴露中毒的典型代表，由于其在常压时即使在12以下，也有一以下，也有一定的蒸发，所以吸入定的蒸发，所以吸入DDT蒸气亦能引起中毒，还可经消化道进入蒸气亦能引起中毒，还可经消化道进入体内引起中毒。该化学物吸收进入人体后，可随血液分布至全身，体内引起中毒。该化学物吸收进入人体后，可随血液分布至全身，其主要受损部位是神经系统、肝脏、肾脏及心脏。本品为脂溶性其主要受损部位是神经系统、肝脏、肾脏及心脏。本品为脂溶性物质，故对富含脂肪的组织具有特殊的亲和力，在人体和动物体物质，故对富含脂肪的组织具有特殊的亲和力，在人体和动物体的脂肪中的蓄积性极强。的脂肪中的蓄积性极强。问题：问题： 1、动物给予、动物给予DDT后，短时间禁食会出现什么现象？后，短时间禁食会出现什么现象？ 2、短期暴露、短期暴露DDT，体胖者与体瘦者谁的耐受性更大？，体胖者与体瘦者谁的耐受性更大？65第六节第六节 生物转化（代谢）生物转化（代谢）u 生物转化生物转化(biotransformation)，又称代谢转化，是又称代谢转化，是指指外源化学物进入机体后，经过多种酶催化而发生的一外源化学物进入机体后，经过多种酶催化而发生的一系列化学变化，并形成衍生物以及分解产物的代谢转系列化学变化，并形成衍生物以及分解产物的代谢转化过程。化过程。u 生物转化的器官：生物转化的器官： 肝脏肝脏、肾脏、小肠、肺脏、皮肤、肠道菌群等、肾脏、小肠、肺脏、皮肤、肠道菌群等 （肝脏是含生物转化酶最丰富组织）（肝脏是含生物转化酶最丰富组织） P4566外源化学物外源化学物体内体内（肝脏肝脏、肾脏、小肠、肺脏和皮肤肾脏、小肠、肺脏和皮肤）代代 谢谢 酶酶毒性降低毒性降低 水溶性降低水溶性降低水溶性增强水溶性增强毒性增强毒性增强致癌、致突变、致畸致癌、致突变、致畸 毒性增强毒性增强生物转化生物转化一、生物转化的意义（二重性）一、生物转化的意义（二重性） 67代谢解毒：外源化学物经生物学转化使其毒性降代谢解毒：外源化学物经生物学转化使其毒性降低，并易于排出体外的过程。低，并易于排出体外的过程。 （正面意义）（正面意义） 如，如，多氯联苯类化学物多氯联苯类化学物代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。程，又称为生物活化。 （负面意义）（负面意义） 如，对硫磷如，对硫磷对氧磷、乐果对氧磷、乐果氧乐果；磺胺类化合物氧乐果；磺胺类化合物 一、生物转化的意义一、生物转化的意义（二重性）（二重性） 补68二、生物转化的过程二、生物转化的过程外源化学物外源化学物初级产物初级产物次级产物次级产物排泄排泄氧化-还原水解结合相反应相反应相反应相反应外源化学物代谢的一般模式图外源化学物代谢的一般模式图69相反应相反应相反应相反应生生物物转转化化氧化反应氧化反应还原反应还原反应水解反应水解反应结合反应结合反应极性增高极性增高毒性变化毒性变化随尿排出随尿排出肝、肺、胃、肠和皮肤肝、肺、胃、肠和皮肤701 1、相反应相反应类型：氧化、还原和水解类型：氧化、还原和水解定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如源化学物暴露或产生极性基团，如-OH-OH、- -NHNH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成为等，水溶性增高并成为适合于适合于相反应的底物。相反应的底物。补71微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应催化的氧化反应前列腺素生物合成过程中的前列腺素生物合成过程中的共氧化反应共氧化反应氧氧化化反反应应生物体内几乎所有的器官、组织上都存在代谢酶类生物体内几乎所有的器官、组织上都存在代谢酶类主要位于细胞器如内质网膜（线粒体）或胞液中主要位于细胞器如内质网膜（线粒体）或胞液中72O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）毒物）ROH（氧化产物）氧化产物）混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系定位：内质网的微粒体定位：内质网的微粒体混合功能氧化酶系：混合功能氧化酶系： 细胞色素细胞色素P-450氧化酶氧化酶 还原型辅酶还原型辅酶-细胞色素细胞色素P-450还原酶还原酶 微粒体微粒体FAD-单加氧酶单加氧酶P4673氧化反应的类型脂肪族羟化脂肪族羟化芳香族羟化芳香族羟化环氧化反应环氧化反应N-N-脱烷基反应脱烷基反应O-O-脱烷基和脱烷基和S-S-脱烷基反应脱烷基反应N-N-羟化反应羟化反应烷基金属脱烷基反应烷基金属脱烷基反应脱硫反应脱硫反应74脂肪族羟化O八甲磷八甲磷N-N-羟甲基八甲磷羟甲基八甲磷75芳香族化合物的羟化西维因西维因1-1-羟基羟基-1-1-萘萘-N-N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯1-1-萘萘-N-N-羟基氨基甲酸酯羟基氨基甲酸酯苯苯环氧化环氧化酚酚分子重排分子重排（非酶促反应）（非酶促反应）76胺类化合物的N-羟化芳香族羟化芳香族羟化苯胺苯胺对氨基酚对氨基酚邻氨基酚邻氨基酚N-N-羟化羟化N-羟基苯胺羟基苯胺或或77胺类化合物的N-氧化O三甲胺三甲胺三甲氨氧化物三甲氨氧化物782 2、相反应相反应 定义：指进入机体的（极性）外源化学物或定义：指进入机体的（极性）外源化学物或经经相反应的代谢产物与某些其他内源性化相反应的代谢产物与某些其他内源性化合物或基团进行化学结合的反应，包括葡萄合物或基团进行化学结合的反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及氨基酸结合。胱甘肽结合以及氨基酸结合。 结合物：外源化学物及其代谢物与体内某些结合物：外源化学物及其代谢物与体内某些内源性化合物和基团结合所形成的产物。内源性化合物和基团结合所形成的产物。参与结合反应的必须为内源性化合物，直接由体外输入者不能进行。参与结合反应的必须为内源性化合物，直接由体外输入者不能进行。79相反应结合反应1.葡萄糖醛酸结合 含羟基，氨基，羧基和代巯基化合物均能发生结合反应。含羟基，氨基，羧基和代巯基化合物均能发生结合反应。2.硫酸结合 醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。 3.乙酰化 芳香胺类，酰肼类等化合物通过氨基与乙酰辅酶芳香胺类，酰肼类等化合物通过氨基与乙酰辅酶A A反应。反应。804. 谷胱甘肽结合体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。是由谷胱甘肽转移酶催化而进行的。谷胱甘肽在体内生成与储备有限，如大量环氧化物在短谷胱甘肽在体内生成与储备有限，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，而引起严重损害。时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，而引起严重损害。5.氨基酸结合一些含有羧基的外源化学物，如有机酸可与氨基酸结合。与甘氨酸结合最为常见。如，甲苯苯甲酸+甘氨酸马尿酸（排出）6.甲基结合（甲基化）甲基来自蛋氨酸，生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。81 结合反应的后果：结合反应的后果：某些功能基团失去活性以及丧失毒性某些功能基团失去活性以及丧失毒性使极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程使极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程82案例：案例： 对乙酰氨基酚（扑热息痛）为解热镇痛药，治疗剂量的对乙酰氨基酚（扑热息痛）为解热镇痛药，治疗剂量的对乙酰氨基酚在肝脏代谢后绝大部分与葡萄糖醛酸相结合而对乙酰氨基酚在肝脏代谢后绝大部分与葡萄糖醛酸相结合而形成复合物，排出体外，仅大约形成复合物，排出体外，仅大约10%10%对乙酰氨基酚被对乙酰氨基酚被P450P450氧氧化，生成化，生成N-N-乙酰乙酰- -对对- -苯醌亚胺（苯醌亚胺（NAPQINAPQI），与肝细胞内谷胱），与肝细胞内谷胱甘肽（甘肽（GSHGSH）结合而被解毒。）结合而被解毒。问题：问题： 为什么大剂量可引起动物和人肝细胞损害？简述其原因？为什么大剂量可引起动物和人肝细胞损害？简述其原因？提示：提示：当剂量较大时，因谷胱甘肽储量有限，容易导致谷胱甘肽耗竭，使结合反应降低，未经结合的NAPQI(环氧化物)可与DNA、RNA或蛋白质反应，呈现毒性作用。83三、影响生物转化的因素三、影响生物转化的因素1 1、遗传因素：物种、种属、个体、性别、年龄、遗传因素：物种、种属、个体、性别、年龄 体现在代谢酶的种类、数量、活性、多态性2 2、各种环境因素：、各种环境因素： 影响代谢酶和辅酶的合成过程、代谢酶的抑制、诱导、代谢酶的饱和状态3 3、其他因素：、其他因素：膳膳食营养状态、疾病食营养状态、疾病84案例：案例： 联联苯苯胺胺是是染染料料工工业业的的重重要要中中间间体体，常常用用于于制制造造偶偶氮氮染染料料、橡橡胶胶硬硬化化剂剂和和塑塑料料薄薄膜膜等等。联联苯苯胺胺可可经经呼呼吸吸道道、胃胃肠肠道道、皮皮肤肤进进入入人人体体，急急性性毒毒性性较较小小，形形成成高高铁铁血血红红蛋蛋白白的的作作用用微微弱弱。短短期期接接触触联联苯苯胺胺对对眼眼睛睛、皮皮肤肤、粘粘膜膜及及呼呼吸吸道道有有刺刺激激作作用用；反反复复接接触触联联苯苯胺胺，损损害害肝肝、肾肾、和和骨骨髓髓，引引起起膀膀胱胱反反复复性性乳乳头头状状瘤瘤和和膀膀胱胱癌癌，膀膀胱胱癌癌发发病病率率是是正正常常人人群群的的2828倍倍。在在体体内内，联联苯苯胺胺分分子子中中的的氮氮发发生生羟羟化化，羟羟化化后后再再与与硫硫酸酸结结合合形形成成酯酯，成成为为终终致致癌癌物物。人人和和犬犬体体内内有有N-N-羟羟化化酶酶，而而豚豚鼠鼠缺缺乏乏此此酶酶，故故联联苯苯胺胺只只引引起起人人和和犬犬的的膀膀胱胱癌，对豚鼠无致癌性。癌，对豚鼠无致癌性。问问题题：1 1、为为什什么么联联苯苯胺胺能能引引起起人人和和犬犬的的膀膀胱胱癌癌，而而对对豚豚鼠鼠却却无无此此作作用？用？ 2 2、影响外源化学物在体内的代谢因素有哪些？、影响外源化学物在体内的代谢因素有哪些？提提示示：不不同同物物质质动动物物对对同同一一外外源源化化学学物物的的代代谢谢存存在在差差异异。在在人人和和犬犬体体内内有有N-N-羟羟化化酶酶，能能将将联联苯苯胺胺分分子子中中的的氮氮发发生生羟羟化化，形形成成具具有有致致癌作用的代谢产物，而豚鼠缺乏此酶，故无致癌作用。癌作用的代谢产物，而豚鼠缺乏此酶，故无致癌作用。 85外源化学物代谢酶的抑制或诱导外源化学物代谢酶的抑制或诱导诱诱导导：有有些些外外源源化化学学物物可可使使某某些些代代谢谢过过程程催催化化酶酶系系活活力力增增强强或或酶酶的的含含量量增增加加。诱导的结果可促进其他外源化学物的生物转化过程，使其增强或加速。抑抑制制：有有些些外外源源化化学学物物可可使使某某些些代代谢谢过过程程催催化化酶系活力降低或酶的含量减少。酶系活力降低或酶的含量减少。竞争抑制86代谢的饱和状态代谢的饱和状态随着外源化学物吸收剂量或浓度的增加，其代谢过程随着外源化学物吸收剂量或浓度的增加，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产物量能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产物量就不再随毒物浓度升高而增大，经某种途径进行生物就不再随毒物浓度升高而增大，经某种途径进行生物转化的能力就会达到饱和，正常的代谢途径就可能发转化的能力就会达到饱和，正常的代谢途径就可能发生改变，这种代谢过程达到饱和的现象称为生改变，这种代谢过程达到饱和的现象称为代谢饱和代谢饱和（metabolic saturationmetabolic saturation）。）。其他因素其他因素毒物对雌性动物一般较雄性动物敏感毒物对雌性动物一般较雄性动物敏感毒物对新生和幼年动物较成年动物敏感毒物对新生和幼年动物较成年动物敏感毒物对老年动物较青年动物敏感毒物对老年动物较青年动物敏感 87外源外源化学物化学物皮肤皮肤肺肺消化道消化道肝肝血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型肾肾肺肺分泌腺分泌腺器官组织器官组织（贮存库）（贮存库）靶器官靶器官（损害）（损害）粪粪胆汁胆汁尿尿呼气呼气乳汁乳汁汗汗外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程*生物膜性屏障生物膜性屏障接触接触 吸收吸收接触接触排泄排泄*代谢代谢分布分布排泄排泄*吸收吸收首过作用首过作用再再吸收吸收肠肝循环肠肝循环88 思考题：思考题：1 1、什么是吸收？机体吸收外源化学物的途径有哪些？、什么是吸收？机体吸收外源化学物的途径有哪些？2 2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？3 3、外源化学物与血浆蛋白结合对机体有何重要的生物学、外源化学物与血浆蛋白结合对机体有何重要的生物学意义？意义？4 4、根据皮肤的构造说明，为什么大多数的外源化学物、根据皮肤的构造说明，为什么大多数的外源化学物（分子量大于（分子量大于300300）不易通过无损的皮肤？）不易通过无损的皮肤？5 5、外源化学物在体内排泄的机制。、外源化学物在体内排泄的机制。5 5、根据图，阐述外源化学物在体内的动态变化过程。、根据图，阐述外源化学物在体内的动态变化过程。6 6、什么是生物转化？生物转化的过程、类型及意义？、什么是生物转化？生物转化的过程、类型及意义？7 7、列举影响外源化学物的生物转化的因素。、列举影响外源化学物的生物转化的因素。8 8、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？8990