来适可糖尿病患者调脂治疗的理想选择糖尿病血脂代谢异常的特点糖尿病血脂代谢异常的特点他汀类药物循证医学证据汇总他汀类药物循证医学证据汇总来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据来适可卓越的安全性来适可卓越的安全性要点要点2糖尿病糖尿病-危害人类健康的疾病危害人类健康的疾病糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病, 其中90%以上为 T2DM据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。到_年这一数字将达到2.4亿，并以每年10% 的速度增长。中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。China Pharmaceutical Commerce Association, March 20023Adapted from National Diabetes data group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468糖尿病患者中约有糖尿病患者中约有65死于心血管疾病死于心血管疾病40%15%13%13%10%4%5%缺血性心脏病其他心脏疾病糖尿病肿瘤脑血管疾病感染其他4NCEP ATP- 明确提出明确提出糖尿病视为糖尿病视为CHD等危症等危症糖尿病属于糖尿病属于“第一类危险因子第一类危险因子”糖尿病患者糖尿病患者10年内患年内患CHD的概率的概率 20%5糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗降糖调脂调脂降压6糖尿病致动脉粥样硬化性的特点糖尿病致动脉粥样硬化性的特点糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂代糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂代谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和，谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和， 显著增加显著增加CHD危险：危险：低低 HDL CLDL-C的绝对水平没有显著的增高，然而，LDL颗粒的结构被修饰了小而小而致密的致密的LDL更具致动脉粥样硬化性高甘油三酯Slide Source- Adapted form LipidsOnline2型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是HDL-C降低降低, 而非而非LDL-C的升高的升高 7糖尿病患者糖尿病患者HDL的变化的变化Framminghan研究表明研究表明: :糖尿病患者糖尿病患者HDLHDL降低是非糖尿病的降低是非糖尿病的两倍以上两倍以上在在HDLHDL亚组中，大而低密的亚组中，大而低密的HDLHDL2 2对心脏的保护作用要强于小对心脏的保护作用要强于小而密的而密的HDLHDL3 3。在糖尿病时伴随着在糖尿病时伴随着HDLHDL亚组的变化即亚组的变化即HDLHDL2 2明显明显减少减少8LDL-C 水平水平“正常正常” 的糖尿病患者可能被忽略的糖尿病患者可能被忽略.小而密小而密 的的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病糖尿病LDL 颗粒LDL-C 水平正常, 但是:LDL-C 水平正常非糖尿病非糖尿病LDL 颗粒 LDL 颗粒数目 apoB 浓度低低冠心病危险冠心病危险高高小而密的LDL结合更多的 apoBAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C9因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对“致动脉粥样硬化血脂谱致动脉粥样硬化血脂谱”高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）降低小而密LDLC比例增高甘油三酯升高（TG）10糖尿病患者的特点糖尿病患者的特点已经存在微血管和大血管的病变有肾脏功能的损害/异常治疗以联合用药为主11理想的调脂药物理想的调脂药物全面干预糖尿病患者的血脂谱升高升高HDL-CHDL-C降低小而致密的降低小而致密的LDL-C LDL-C 有效降低心血管事件安全：极少发生药物间相互作用肌酶升高及肌肉症状发生率低12研究研究剂量剂量( (每日每日) )疗程疗程 ( (年年) )患者数患者数终点终点危险降低率危险降低率P P值值辛 伐 他 汀4SExtension20-40 mg8483-42%0.001HPS40 mg55963-27%0.0001普 伐 他 汀CARE40 mg5586主要冠脉事件主要冠脉事件-25%0.05LIPID40 mg6.1782主要冠脉事件主要冠脉事件-19%NSPROSPER40 mg3.2623主要冠脉事件主要冠脉事件 + + 卒中卒中+27%ND阿 托 伐 他 汀ALLHAT (LLT)40 mg4.83638主要冠脉事件主要冠脉事件-11%NSASCOT(LLA)10 mg3.32532主要冠脉事件主要冠脉事件-16%NSCARDS10 mg3.92838主要主要 CAD CAD 事件事件-37%0.001氟伐他汀LIPS80 mg3.9202主要冠脉事件主要冠脉事件 + + 血运重建血运重建-47%0.05循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者的有效性和安全性的有效性和安全性13Resource:Ballantyne C et al. Clin Ther 2001; 23: 177192Ballantyne et al. 2001来适可来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效对各类高血脂患者均有较好的疗效他汀他汀LDL-CHDL-C甘油三酯甘油三酯来适可来适可 80 mg-38%*+21%*-31%*普伐他汀普伐他汀 40 mg -34%+12%-24%辛伐他汀辛伐他汀 40 mg-41%+9%-18%阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg-43%+9%-26%14氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀20mg治疗对2型糖尿病和血清HDL低水平患者代谢性的影响：4个月的前瞻性、开放标签、随机、盲法终点（PROBE）试验 Bevilaqua Maruizio et al. Current Therapeutic Research Vol 65, N 4 July / August _. Metabolic Effects of Fluvastatin Extended Release 80mg and Atovastatin 20mg in Patients with High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: A 4-Month, Prospective, Open-Label, Randomized, Blinded-End Point (Probe) Trial试验设计试验设计: 患者和方法患者和方法饮食导入4 周阿托伐他汀20mg氟伐他汀 80mg12 周PROBE 设计: 盲法终点分析16血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗3个月后的变化个月后的变化氟伐他汀氟伐他汀 ( n = 50 )阿托伐他汀阿托伐他汀 ( n = 50 )变量变量 基线基线第第3个月个月 %基线基线第第3个月个月 %LDL-C149 (33)95 (25)-54 (31)-36 *141 (25)84 (23)-57 (32)- 40 *TG437 (287)261 (164)-176 (219)-40*411 (271)221 (87)-190 (65)-46 *HDL41 (7)46 (10)+ 5 (8)#+12 *41 (7)40 (6)-1(2)-2Apo A-I 118 (18)124(15)+ 6 (18) #+ 5 *117 (19) 114 ( 19 ) -3 ( 21) -3Apo B139 (27)97 (19)-42 (26)-30 *131 (20)92 (17)-39 (14)-30*与基线相比# 与阿托伐他汀相比*与基线相比p 0.05 versus baseline. 17来适可来适可 80mg与阿托伐他汀与阿托伐他汀20mg相比在降低相比在降低LDL-C水平无差异水平无差异(n= 50) (n= 50) p 18来适可 80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1氟伐他汀氟伐他汀80 mg(n= 50) 阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg(n= 50) 与阿托伐他汀相比，与阿托伐他汀相比，19结果结果 无论是氟伐他汀无论是氟伐他汀80mg80mg还是阿托伐他汀还是阿托伐他汀2020mgmg治疗，平均血清治疗，平均血清LDL-CLDL-C和和apoBapoB水平都水平都达到了靶目标达到了靶目标( (LDL-CLDL-C 100 mg/ 100 mg/d dl; apo Bl; apo B 50 mg/dL 50 mg/dL ；与之相比，阿托伐他汀组则没有与之相比，阿托伐他汀组则没有 治疗伴有中等程度高甘油三酯血症( 200 mg/dL)和低水平HDL-C (300 mg/dL的患者HDL-胆固醇升高达 8.7%，基线HDL-胆固醇48 周周所有研究所有研究安慰剂安慰剂(n = 368)1/368 (0.3%)0/368 (0.0%)肌酸激酶升高肌酸激酶升高1/368 (0.3%)0/0 (0.0%) 5 正常上限正常上限*贝特类单药贝特类单药(n = 152)0/152 (0.0%)0/152 (0.0%)0/0 (0.0%)0/152 (0.0%)来适可来适可单药单药(n = 1897)5/1897 (0.3%)0/141 (0.0%)5/586 (0.6%)1/1897 (0.1%)来适可来适可 加贝特类加贝特类(n = 1017)5/1017 (0.5%)2/609 (0.3%)3/408 (0.7%)2/1017 (0.2%) 10 正常上限正常上限 3535即使在即使在发生肌肉不良反生肌肉不良反应的高危人群中，的高危人群中，来适可也来适可也 显示出了与安慰示出了与安慰剂相似的良好的安全相似的良好的安全性性Holdaas H et al. Lancet 2003;361:20242031ALERT (来适可来适可 对肾移植患者作用的评估对肾移植患者作用的评估)证实：在证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者接受环孢素治疗的肾移植受者中，中， 来适可来适可 治治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似不良事件发生率与安慰剂相似 (Holdaas et al. 2003)1 (0.1)3 (0.3)10 x ULN4 (0.4)3 (0.3)5 to 3 x ULN (1 次，连续性次，连续性) 3 (0.3)1 (0.1)3 x ULN (1 次，非连续性次，非连续性)12 (1.1)11 (1.1)3 x ULN (x 1)丙氨酸转氨酶丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高升高316 (30.1)296 (28.3)恶性肿瘤恶性肿瘤1034 (98.6)1029 (98.5)所有不良事件所有不良事件安慰剂安慰剂(N=1052)来适可来适可 (N=1051)事件事件 数数 (%)ULN, 正常上限来适可来适可 - -糖尿病患者调脂治疗的理想选择糖尿病患者调脂治疗的理想选择全面干预糖尿病患者的血脂谱显著升高HDL-C降低小而致密的LDL-C有效降低心血管事件卓越的安全保障 带给医生更多的用药选择 极少发生药物间相互作用 肌酶升高及肌肉症状发生率低36