免疫缺陷病免疫缺陷病浙江大学医学院浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科附属儿童医院血液肿瘤科汤永民汤永民 基础知识复习基础知识复习(1)一、免疫器官和免疫相关细胞成分一、免疫器官和免疫相关细胞成分 1. 中央免疫器官：骨髓中央免疫器官：骨髓 (B淋巴细胞发育场所淋巴细胞发育场所) 胸腺胸腺 (T淋巴细胞发育场所淋巴细胞发育场所) 2. 外周免疫器官：脾、扁桃体、淋巴结外周免疫器官：脾、扁桃体、淋巴结 (执行免疫执行免疫 功能时免疫活性细胞功能时免疫活性细胞 (immunocompetent cell )的免疫的免疫 应答场所应答场所) 3. 免疫细胞及其成分：免疫细胞及其成分： T淋巴细胞：淋巴细胞： IL-x, 淋巴因子等淋巴因子等 B淋巴细胞：淋巴细胞： 抗体抗体 NK细胞：细胞： 穿孔素穿孔素(perforin), 颗粒酶颗粒酶B 单核单核/巨噬细胞：巨噬细胞：IL-x， 抗原决定簇的处理及递呈抗原决定簇的处理及递呈 树突状细胞：树突状细胞： 抗原递呈抗原递呈 中性粒细胞：中性粒细胞： 参与免疫应答参与免疫应答 补体成分：补体成分： C19 EBasoTotipotent stem cellPluoripotent stem cellLymphoid stem cellPro-BPro-T B CFU-GGT MCFU-GMCFU-MCFU-GEMMBFU-EBFU-MkRBCP l tNK?CD 34 CD 7T cell lineage differentiationCD 7CD 71CD 1CD 4CD 8CD 7CD 2CD 3CD 3CD 4CD 2CD 5CD 7CD 3CD 8CD 2CD 5CD 7CD 3CD 4CD 2CD 5CD 7CD 38CD 3CD 8CD 2CD 5CD 7CD 38CD34 Stem cellStage I II IIIThymusBMBloodB cell lineage differentiationCD 34CD34+/-CD 10CD 19CD 20CD 22CD 10CD 19CD 20CD 21CD 22CD 24Cm mCD 10CD 20CD 21CD 22CD 24SmIgCD 38CD 20CD 21CD 22 Stem cell Progenitor B Pre-pre-B Pre-B Mature B Plasma cell IgGIgMIgAIgDIgECD 34CD 19CD 79CyCD 22基础知识复习基础知识复习(2)二、免疫功能及免疫反应二、免疫功能及免疫反应 1. 特异性：特异性： 体液免疫体液免疫-B 细胞介导细胞介导 细胞免疫细胞免疫-T 细胞介导细胞介导 2. 非特异性：吞噬功能，自然屏障非特异性：吞噬功能，自然屏障 (皮肤、粘膜皮肤、粘膜)三、小儿免疫功能特点三、小儿免疫功能特点(一一)单核单核/巨噬细胞：巨噬细胞：新生儿期抗原提呈能力下降；新生儿期抗原提呈能力下降；(二二)中性粒细胞：中性粒细胞：新生儿血清中缺乏趋化因子、新生儿血清中缺乏趋化因子、 补体和调理素补体和调理素;(三三)补体系统：补体系统：新生儿补体含量较成人低，早产儿更低；新生儿补体含量较成人低，早产儿更低；(四四)T细胞及其淋巴因子：细胞及其淋巴因子：功能低下；功能低下；(五五)B细胞及其分泌的细胞及其分泌的Ig： 1. IgM：胚胎胚胎12周时已能合成周时已能合成IgM。IgM不能通过胎盘，正不能通过胎盘，正 常新生儿常新生儿脐带血脐带血中中IgM的含量极低。的含量极低。IgM增高，提示宫内感增高，提示宫内感 染。染。 2. IgG：胎儿自身产生胎儿自身产生IgG的能力差，但由于的能力差，但由于IgG能通过胎能通过胎 盘盘，故新生儿血循环中的，故新生儿血循环中的IgG来自母体。胎龄小于来自母体。胎龄小于32周的早周的早 产儿，血清产儿，血清IgG含量较低。通过胎盘从母体传递给新生儿的含量较低。通过胎盘从母体传递给新生儿的 IgG于于于于6个月内已全部消失，而婴儿自身产生个月内已全部消失，而婴儿自身产生IgG从从3个月个月 时才逐渐增多，时才逐渐增多，故生后故生后34个月时，血清个月时，血清IgG降至最低点降至最低点。 IgG亚类：亚类：IgG1, IgG2, IgG3, IgG4。 3. IgA：新生儿及婴幼儿分泌型新生儿及婴幼儿分泌型IgA极低，易感染。极低，易感染。(六）甘露糖结合蛋白（六）甘露糖结合蛋白（Mannose binding protein): 天然抗感染天然抗感染 因子，早产儿含量低，易感染。因子，早产儿含量低，易感染。四、免疫功能紊乱：四、免疫功能紊乱： 1. 功能过高功能过高 (变态反应变态反应) 2. 功能过低功能过低 (免疫低下免疫低下) 3. 无功能无功能 (免疫缺陷免疫缺陷) 五、免疫缺陷病的分类五、免疫缺陷病的分类 1. 原发性：先天性，遗传性；原发性：先天性，遗传性； 主要发生于婴幼儿。主要发生于婴幼儿。 2. 继发性：恶性肿瘤，病毒感染，营养不良，药物，继发性：恶性肿瘤，病毒感染，营养不良，药物， 放射线等；可发生于任何年龄。放射线等；可发生于任何年龄。 3. 获得性：获得性：HIV感染感染 (AIDS)，可发生于任何年龄。可发生于任何年龄。 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 (PID)一、定义：原发性免疫缺陷病是指免疫系统的器官、一、定义：原发性免疫缺陷病是指免疫系统的器官、细胞、分子等构成成分存在缺陷，免疫应答发生障碍细胞、分子等构成成分存在缺陷，免疫应答发生障碍，导致一种或多种免疫功能缺损的病症。临床特征是，导致一种或多种免疫功能缺损的病症。临床特征是抗感染功能低下，容易发生反复而严重的感染，同时抗感染功能低下，容易发生反复而严重的感染，同时伴有自身稳定和免疫监视功能的异常，使发生自身免伴有自身稳定和免疫监视功能的异常，使发生自身免疫性疾病、过敏性疾病以及恶性肿瘤的机率增高。疫性疾病、过敏性疾病以及恶性肿瘤的机率增高。二、病因及发病机制：大多病因不明，与遗传和先天二、病因及发病机制：大多病因不明，与遗传和先天因素有关，发病机制多种多样而复杂。因素有关，发病机制多种多样而复杂。三、原发性免疫缺陷病的分类三、原发性免疫缺陷病的分类分类分类特异性免疫缺陷：特异性免疫缺陷： 抗体缺陷抗体缺陷(50%)： 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿型婴儿型X-性连无丙种球蛋白血症性连无丙种球蛋白血症(Bruton型型) 常见变异型无丙种球蛋白血症常见变异型无丙种球蛋白血症(common variable agammaglobulinemia)选择性选择性IgA缺乏症缺乏症伴有高伴有高IgM的的X-性连免疫缺陷病性连免疫缺陷病IgG亚类缺陷症亚类缺陷症T细胞缺陷细胞缺陷(10%)：DiGeorge 综合症综合症慢性粘膜皮肤念珠菌病慢性粘膜皮肤念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis)嘌啉核苷酸磷酸化酶嘌啉核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷缺陷联合免疫缺陷联合免疫缺陷(30%)：SCID (包括包括ADA缺乏缺乏)，也称，也称Swiss型无丙种球蛋型无丙种球蛋白血症白血症伴抗体异常合成的细胞免疫缺陷病伴抗体异常合成的细胞免疫缺陷病(Nezelof氏综氏综合症合症)Wiscott-Aldrich 综合症综合症共济失调共济失调-毛细血管扩张症毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia) 非特异性机制：非特异性机制：补体缺陷补体缺陷(4%)吞噬功能异常吞噬功能异常(6%)定量性异常：定量性异常：粒细胞减少症粒细胞减少症定性性异常：定性性异常：C3a和和C5a缺乏缺乏Chediak-Higashi综合症综合症Lazy Leukocyte 综合症综合症慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD)黏附相关糖蛋白缺陷：黏附相关糖蛋白缺陷：iC3b 受体受体(CR3)LFA-1p150,95（三者共同拥有三者共同拥有95kd的的亚单位）亚单位）原发性免疫缺陷分类原发性免疫缺陷分类(续续)原发性免疫缺陷病的临床表现原发性免疫缺陷病的临床表现1. 共同的临床表现：共同的临床表现： 反复感染反复感染 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 恶性肿瘤恶性肿瘤2. 特殊表现：特殊表现： B细胞缺陷细胞缺陷-化脓菌感染化脓菌感染 T细胞缺陷细胞缺陷-真菌，病毒，自身免疫性疾病真菌，病毒，自身免疫性疾病 T，B细胞缺陷细胞缺陷-严重感染，早期死亡严重感染，早期死亡 吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷-慢性化脓性感染，慢性化脓性感染，CGD 补体缺陷补体缺陷-奈瑟氏球菌感染奈瑟氏球菌感染原发性免疫缺陷性疾病的诊断原发性免疫缺陷性疾病的诊断1. 家族史：先天性，家族史：先天性， 遗传性遗传性2. 临床表现：反复感染临床表现：反复感染 自身免疫疾病自身免疫疾病 恶性肿瘤恶性肿瘤(恶性淋巴瘤等恶性淋巴瘤等)3. 实验室检查：实验室检查：缺陷成分缺陷成分过筛试验过筛试验进一步检查进一步检查体液免疫体液免疫血清蛋白电泳血清蛋白电泳免疫电泳免疫电泳Ig定量定量循环循环B细胞定量细胞定量同族凝集素滴度同族凝集素滴度组织活检组织活检侧位咽部侧位咽部X线摄片线摄片基因诊断基因诊断细胞免疫细胞免疫淋巴细胞计数淋巴细胞计数T细胞及其亚群细胞及其亚群胸腺胸腺X线检查线检查淋巴细胞转化试验淋巴细胞转化试验皮肤试验皮肤试验(OT或或PPD、组织活检组织活检PHA、SK-SD)淋巴因子测定淋巴因子测定基因诊断基因诊断吞噬细胞吞噬细胞白细胞计数、白细胞计数、趋化试验、黏附趋化试验、黏附 分类、形态分类、形态 吞噬试验吞噬试验杀菌能力杀菌能力(NBT)脾扫描脾扫描补体系统补体系统总补体活性总补体活性(CH50)其他补体成分测定其他补体成分测定C3测定测定调理素测定调理素测定免疫缺陷病的实验室检查免疫缺陷病的实验室检查PID的各论的各论一、抗体缺陷：一、抗体缺陷： 1、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(infant transient hypoglobulinemia)月月 0 0.5 1 2 3 岁岁 病因：不明，体质性有关？病因：不明，体质性有关？临床症状：易感染期延长至临床症状：易感染期延长至3-4岁，呈自限性；岁，呈自限性；治疗：防治感染，给予治疗：防治感染，给予IgG制剂。制剂。 2、X-连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinemia, XLA, Bruton 病病)：发病机制：发病机制：Xq12.3-22上的上的Bruton酪氨酸激酶酪氨酸激酶(btk) 基因缺失或突变，基因缺失或突变，B细胞发育障碍于细胞发育障碍于 Pre-B细胞阶段；细胞阶段； 临床表现：临床表现：男孩发病，女孩携带者。患儿出生后男孩发病，女孩携带者。患儿出生后6- 12个月发生化脓菌感染，个月发生化脓菌感染，Ig(G、M、A) 极度下降，极度下降，IgG 200mg/L, IgA 100mg /L, 外周血外周血B细胞极少或缺如细胞极少或缺如(5/1000淋淋 巴细胞巴细胞)。 一、抗体缺陷一、抗体缺陷(续续)一、抗体缺陷一、抗体缺陷(续续)： 2、X-连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 0 0.5 1 2 3 4 5 岁岁 诊断：诊断：临床表现，实验室检查提示本病，临床表现，实验室检查提示本病，btk基因检查基因检查 确诊。确诊。治疗：治疗：丙种球蛋白终生替代以及防治感染。根治依赖丙种球蛋白终生替代以及防治感染。根治依赖干细胞移植。干细胞移植。一、抗体缺陷一、抗体缺陷(续续)： 3、选择性、选择性IgG亚类缺陷亚类缺陷(selected IgG subclass deficiency)：发病机制：发病机制：不明；不明；临床表现：临床表现：化脓菌感染，国外化脓菌感染，国外IgG1缺乏者多见，且缺乏者多见，且 IgG1下降时，常伴有总下降时，常伴有总IgG下降；下降； IgG2缺缺 陷者伴有陷者伴有IgA缺陷；我国儿童以缺陷；我国儿童以IG3缺乏者缺乏者 多见。多见。治疗：治疗：丙种球蛋白替代治疗及积极防治感染。丙种球蛋白替代治疗及积极防治感染。 一、抗体缺陷一、抗体缺陷(续续)： 4、常见变异型免疫缺陷病、常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)发病机制：发病机制：不明，不明，B细胞细胞Ig基因表达及基因表达及Ig合成分泌无障碍，合成分泌无障碍， 可能与可能与T细胞功能异常有关。细胞功能异常有关。临床表现：临床表现：Ig下降，但程度较轻。与下降，但程度较轻。与XLA不同，本病通常不同，本病通常 散发，男女发病率相当，主要见于年长儿和成散发，男女发病率相当，主要见于年长儿和成 人病例。临床上以反复感染为其特征。人病例。临床上以反复感染为其特征。诊诊 断：断：需排除其他需排除其他PID如如XLA等。等。治治 疗：疗：丙种球蛋白替代治疗，可减轻感染程度。丙种球蛋白替代治疗，可减轻感染程度。一、抗体缺陷一、抗体缺陷(续续)： 5、选择性、选择性IgA 缺乏症缺乏症 (selected IgA deficiency)发病机制：发病机制：不明，可能与不明，可能与TH2细胞对细胞对B细胞合成细胞合成IgA调控失调控失 调有关。未发现基因缺失或突变。调有关。未发现基因缺失或突变。临床表现：临床表现：较常见，发病率中国人较常见，发病率中国人1/5千千-1万，白人：万，白人：1/500 -1500。临床见各种呼吸、消化道、泌尿生殖道。临床见各种呼吸、消化道、泌尿生殖道 感染。可伴发自身免疫性疾病。血清感染。可伴发自身免疫性疾病。血清IgA 0.05 /L, IgG和和IgM含量正常或升高。给予含量正常或升高。给予IgA制剂后制剂后 可能会诱发抗可能会诱发抗IgA抗体抗体(IgG2亚类亚类)。治治 疗：疗：防治感染，用防治感染，用IgA缺乏者血制品输注，以增加抵缺乏者血制品输注，以增加抵 抗力。避免使用含抗力。避免使用含IgA的血制品。的血制品。二、细胞免疫缺陷二、细胞免疫缺陷1、先天性胸腺发育不全综合征、先天性胸腺发育不全综合征 (congenital thymic hypoplasia syndrome, Di George Syndrome)发病机制：发病机制：80-90%的病例伴有的病例伴有22q11-ter缺失。缺失。临床表现：临床表现： 心脏畸形心脏畸形(Cardiac abnormalities)：法四、大血管转位法四、大血管转位 面部异常面部异常(Abnormal facies)：眼距宽、鼻梁开坦、小嘴眼距宽、鼻梁开坦、小嘴 胸腺发育不良胸腺发育不良(Thymic hypoplasia) 腭裂腭裂 (Cleft palate) 低钙血症低钙血症 (Hypocalcemia) T细胞免疫缺陷：轻。且随年龄增长，可能有部分功能细胞免疫缺陷：轻。且随年龄增长，可能有部分功能 恢复。恢复。诊断：诊断：临床表现、出生时无胸腺、低钙惊厥、病毒感染等。临床表现、出生时无胸腺、低钙惊厥、病毒感染等。治疗：治疗：防治感染、手术矫治、移植。防治感染、手术矫治、移植。 三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷(Combined Immunodeficiency, CID) 1、严重联合免疫缺陷病、严重联合免疫缺陷病(Severe combined immunodeficiency, SCID)(1)T细胞缺陷，细胞缺陷，B细胞正常细胞正常SCID(T-B+SCID)： 1)X连锁连锁T-B+SCID ： 基因定位：基因定位：Xq13.1的的IL-2R r链基因突变链基因突变 临床表现：早期反复而严重感染及发生临床表现：早期反复而严重感染及发生GVHR，血中血中 T细胞数缺乏或明显减少，细胞数缺乏或明显减少，B细胞数正常或细胞数正常或 增高，血清增高，血清Ig减少。减少。 治治 疗：造血干细胞移植，或基因治疗疗：造血干细胞移植，或基因治疗(实验中实验中)。 2)常染色体常染色体T-B+SCID： 基因定位：基因定位：T细胞内激酶细胞内激酶Jak3基因突变。基因突变。 临床表现及治疗：与临床表现及治疗：与X连锁连锁T-B+SCID相同。相同。 三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷(Combined Immunodeficiency, CID) 1、严重联合免疫缺陷病、严重联合免疫缺陷病(Severe combined immunodeficiency, SCID)(续续)(2)T、B细胞均缺如细胞均缺如SCID (T-B-SCID)： 1) RAG-1/RAG-2缺陷：缺陷： 发病机制：病变基因位于发病机制：病变基因位于11p13，编码编码VDJ重组酶重组酶RAG1/ RAG2发生突变，使发生突变，使TCR和和B细胞细胞SmIg的的VDJ 重组发生障碍。重组发生障碍。 临床表现：临床表现： 外周血外周血T、B细胞数均明显减少，但细胞数均明显减少，但NK活性活性 正常或增高。生后正常或增高。生后2-3个月即可发生严重感染。个月即可发生严重感染。 2) ADA缺陷缺陷(Adenosine Deaminase Deficiency)： 发病机制：发病机制： ADA基因突变，基因突变，ADA缺乏引起嘌呤旁路和甲缺乏引起嘌呤旁路和甲 基化旁路的中间代谢产物基化旁路的中间代谢产物dATP和和S-腺苷同型腺苷同型 半胱氨酸半胱氨酸(S-Adenosyl Homocysteine)堆积，抑堆积，抑 制制T、B细胞增殖和分化。细胞增殖和分化。 临床表现：临床表现： 多数早年发病，往往招致严重感染而死亡。多数早年发病，往往招致严重感染而死亡。 晚发病例症状轻，可活至成年。晚发病例症状轻，可活至成年。 11q13三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷(Combined Immunodeficiency, CID) 2、高、高IgM综合征综合征(hyper IgM syndrome, HM)： 发病机制：发病机制：T细胞细胞CD40配体配体(CD40L)基因突变，不能基因突变，不能 与与B细胞表面细胞表面CD40结合而活化结合而活化B细胞进行细胞进行 Ig亚类转化。亚类转化。 临床表现：临床表现：70%为为X连锁遗传，连锁遗传，30%为常染色体遗传为常染色体遗传 。临床发生严重感染。临床发生严重感染。IgM明显增高，其明显增高，其 余余Igs降低。降低。 诊诊 断：断：CD40L基因突变分析可以确诊。基因突变分析可以确诊。 治治 疗：疗：IVIG能有效防治感染，能有效防治感染，HSCT可能根治。可能根治。 3、嘌呤核苷酸磷酸化酶、嘌呤核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷：缺陷： dGTP堆积，杀伤淋巴细胞，堆积，杀伤淋巴细胞，T细胞杀伤细胞杀伤 明显。明显。4、Wiskott Aldrich Syndrome(WAS): 发病机制：发病机制：WAS蛋白基因位于蛋白基因位于Xq11.22, WAS基因突变或缺失，使淋基因突变或缺失，使淋 巴细胞及血小板功能异常。巴细胞及血小板功能异常。 临床表现：临床表现： Plt减少：减少：瘀点、便血、颅内出血；瘀点、便血、颅内出血；plt体积减小体积减小; 湿湿 症：症：多见于面部，轻重不定多见于面部，轻重不定; Ig 改变：改变：IgM下降，下降，IgA、IgE升高，升高，IgG正常。正常。 临临 床：床：肝脾肿大，反复感染，淋巴瘤，自身免肝脾肿大，反复感染，淋巴瘤，自身免疫性血管炎。疫性血管炎。 诊诊 断：断：临床表现，血小板体积小，临床表现，血小板体积小，CD43表达下降表达下降 ，WAS基因突变分析可以确诊。基因突变分析可以确诊。 治治 疗：疗：输血小板，抗感染，输血小板，抗感染，HSCT可能根治。可能根治。三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷(Combined Immunodeficiency, CID)Xq11.225、共济失调毛细血管扩张症、共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia, AT) 病因及发病机制：病因及发病机制：常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传，AT基因突变有关。基因突变有关。 临床表现：临床表现： 毛细血管扩张：毛细血管扩张：耳垂及球结膜。耳垂及球结膜。 Ig 改改 变：变：IgG、IgA、IgE下降或缺如，下降或缺如，T细胞数细胞数 量及功能均降低。量及功能均降低。 临临 床：床：反复呼吸道感染，易患肿瘤。反复呼吸道感染，易患肿瘤。 诊诊 断：断：临床表现，临床表现，AT基因突变分析可以确诊。基因突变分析可以确诊。 治治 疗：疗：抗体替代疗法，抗感染，抗体替代疗法，抗感染，HSCT可能根治。可能根治。三、联合免疫缺陷三、联合免疫缺陷(Combined Immunodeficiency, CID)原发性免疫缺陷病的治疗原发性免疫缺陷病的治疗1. 一般治疗一般治疗 抗生素，护理，预防接种：抗生素，护理，预防接种：种死不种活种死不种活2. 替代疗法：替代疗法： B细胞缺陷：细胞缺陷： -球蛋白，新鲜血浆球蛋白，新鲜血浆 T细胞缺陷：胸腺素，转移因子，细胞缺陷：胸腺素，转移因子，IL-2等等 T、B细胞缺陷：两者兼用，细胞缺陷：两者兼用，RBCs 吞噬功能缺陷：吞噬功能缺陷： WBCs 补体缺陷：新鲜血浆补体缺陷：新鲜血浆 注意事项：注意事项：T细胞缺陷者，输血制品前应经放射线细胞缺陷者，输血制品前应经放射线 照射以防止照射以防止GVHR的发生。的发生。 选择性选择性IgA缺陷症：不可用免疫球蛋白缺陷症：不可用免疫球蛋白 等制品。等制品。3. 免疫功能重建：免疫功能重建：BMT，胎肝移植，胸腺上皮移植，胎肝移植，胸腺上皮移植， 基因治疗。基因治疗。谢 谢！