粒细胞缺乏伴发热处理黔西南州人民医院血液科中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（20162016年版）一、定义一、定义 1中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5 109/L或预计48 h后ANC 0.5109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC 0.1109/L。 2发热：口腔温度单次测定38.3 （腋温 38.0 ）或38.0 （腋温37.7 ）持续超过1 h。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。 多数发热由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：药物反应、肿瘤增殖、炎症反应、输血等，甚至还有一些原因不明的发热。 中华血液学杂志2016年5月第37卷第5期Chin J Hematol，May 2016，Vol. 37，No. 5机体自我保护机制机体自我保护机制机体自我保护机制机体自我保护机制 1、皮肤、黏膜2、免疫系统及其免疫细胞（WBC） 中性粒细胞 B细胞分泌抗体 T细胞分泌细胞因子 单核细胞血液肿瘤病人中，各类白细胞减少很常见，但中性粒细胞数目是衡量免疫功能的标志。血液病及血液病治疗患者免疫功能下降的原因：1、免疫系统被抑制；2、骨髓造血功能低下。 &全血细胞生成减少，其中白细胞（包括中性粒细胞）最先减少，其次是血小板，最后是红细胞。当中性粒细胞和淋巴细胞减少后，机体抵抗感染能力下降而变得容易被感染，而此时发生的感染比免疫功能正常时的要严重得多。ANC（absolute neutrophil count）*正常范围：1.86.0109/L；*中性粒细胞数目越低，感染的机会越大； &当ANC0.5109/L ，感染几率增加； &当ANC 1周，感染的几 率大大增加； &极低ANC持续时间2周，几乎不可避免地发生任何严重和难治性感染。粒缺原因1、化疗：化疗药种类、剂量、化疗方案、其 他治疗、年龄、营养状况、肿瘤类型、肿瘤分期。2、放疗：剂量、方案、照射面积；3、免疫疗法：4、移植。感染风险评价（高危）除了ANC降低之外，合并下列因素将使发生感染的风险大大增加：1、住院病人；2、临床合并症严重；3、肿瘤未受控制而不断进展；4、肺炎（肺部感染）或其他严重感染；5、年龄60岁；6、近期做过干细胞移植；7、肝肾功能异常；8、脱水或低血压；9、肺气肿或其他慢性肺病粒缺伴发热时初始症状粒缺伴发热时初始症状 *皮肤温度增高 *口腔疼痛 *疲倦 *心跳弱 *头痛 *腹泻 *感觉困惑、发晕、虚弱 *便秘 *身体发冷或发热 *腹痛 *颤抖，特别是出汗之后 *身体疼痛 *喉咙痛 *鼻塞 *咳嗽或气短 *排尿灼热感 *吞咽困难 *损伤、手术切口或静脉输液处出现红、肿、痛常见感染部位*皮肤或软组织；*口腔和咽喉；*食道；*肛瘘；*直肠、肝或腹部；*人工静脉通路装置处；*静脉输液处的皮肤组织；*肺部；*肾和膀胱；*中枢神经系统（脑和脊髓）常见致病微生物主要有：1、细菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌 、大肠杆菌、难辨梭菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌、链球菌；2、病毒：HSV(单纯疱疹病毒)、 HZV（水痘带状疱疹病毒）、CMV（巨细胞病毒）、EB病毒、流感及其他引起流感样症状的季节性病毒如RSV； 3、真菌：假丝酵母菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌、组织胞浆菌 ；4、原虫：肺囊虫、弓形虫、隐孢子虫诊断1进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。 2实验室检查：至少每3 d复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质。建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。 3微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔23 d进行1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学检查。中性粒细胞缺乏伴发热患者的诊断流程 高危和低危的定义参照IDSA（美国感染性疾病学会）指南标准粒缺患者感染的处理1、药物治疗*早期、足量用药*先经验性用药，致病菌明确后有针对性给予药物*注意药物副作用2、随访*复查白细胞及中性粒细胞计数*检查感染部位经验性治疗前还应参考ECIL-4（欧洲白血病抗感染指南）进行耐药评估初始经验性抗菌药物治疗初始经验性抗菌药物治疗 在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位科室的流行病学和耐药监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学药物效应动力学、不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加。 低危患者初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星。在门诊接受治疗的低危患者，应得到密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重最好能在1 h内到达医院。不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病情变化时及时到达医院的患者应住院治疗。反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者，按静脉广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗。 高危患者必须立即住院治疗。根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性（表3）对患者进行个体化评估。对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后（表4）。 高危患者静脉应用注意事项：高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学/药物效应动力学资料。在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。在既往发生过耐药菌定植或感染的患者，选择初始经验性用药应慎重，建议参考ECIL-4指南。既往有产超广谱-内酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者，可选择碳青霉烯类；既往有产碳青霉烯酶菌（CRE）或耐药非发酵菌定植或感染史者，建议选择-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合磷霉素、替加环素等。 初始经验性用药选择联合用药方案情况：覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰阳性菌药物：血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；X线影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）；任何部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。 初始经验性用药选择联合用药注意事项选择抗菌药物时还应注意不同药物的抗菌特性，根据感染部位及抗菌需求恰当选择。如替加环素抗菌谱广，但在铜绿假单胞菌感染时，需与-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用；利奈唑胺在肺、皮肤软组织等的组织穿透性高且肾脏安全性好；达托霉素不适用于肺部感染，但对革兰阳性菌血流感染和导管相关感染作用较强。 抗菌药物的调整抗菌药物的调整 在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48 h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗；检出细菌如为耐药菌，可参照表5选择药物。对于未能明确病原菌的患者，可参照图2调整后续流程。在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性，参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治疗。 图2 经验性抗菌药物治疗24 d后的治疗方案调整策略抗菌药物治疗的疗程抗菌药物治疗的疗程 适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期，直至ANC0.5109/L，不同的感染部位疗程或停药标准见表6。适当的疗程已结束、感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以采用预防性用药方案治疗直至血细胞恢复。 抗菌药物预防用药的指征抗菌药物预防用药的指征 对于高危患者，推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药物、磺胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶，不建议预防性应用第三代头孢菌素。最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC 0.5109/L或出现明显的血细胞恢复证据。需要注意的是，长期预防性应用喹诺酮类药物可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致细菌耐药性增加。对于低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物。不推荐常规使用抗菌药物预防导管相关血流感染。在插管前或应用CVC时，不推荐常规鼻腔给药或全身应用抗菌药物预防细菌定植或血流感染。 不推荐对自体造血干细胞移植患者预防性用药。对于异基因造血干细胞移植患者，建议预防性用药以防止感染发生。 中华内科杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的 诊断标准与治疗原则 （第五次修订版） 中国侵袭性真菌感染工作组侵袭性真菌病定义 侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。 中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准、美国感染性疾病学会（IDSA）指南 及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南，对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。IFD流行病学国内前瞻性、多中心流行病学研究显示： 接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%，其中骨髓增生异常综合征急性髓系白血病的IFD 发生率最高，尤其在诱导化疗期间。在接受造血干细胞移植（HSCT）的患者中，确诊和临床诊断IFD 的发生率为7.7，拟诊 发生率为19.0。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常见致病菌。血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51 例HSCT治疗者中，曲霉菌占36 例（70.6），念珠菌占14 例（27.5），毛霉菌仍相对少见。IFD 是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.5，确诊和临床诊断IFD 患者接受化疗的病死率为11.7；IFD诊断标准（表），具体诊断标准如下。表1 诊断级别和抗真菌治疗策略 诊断级别诊断要素宿主因素临床和影像学 试验确诊 微生物学标准抗真菌治疗粒缺发热 经验治疗未确定 无或非特征性改变或 诊断驱动治疗拟诊 特征性改变 诊断驱动治疗临床诊断 特征性改变 目标治疗确诊 目标治疗注： 为侵袭性真菌病；粒缺指中性粒细胞缺乏； 确诊 不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估； 试验为（，）-葡聚糖试验； 试验为半乳甘露聚糖试验