PDE-5PDE-5抑制剂在治疗男性不育症中的抑制剂在治疗男性不育症中的应用应用周少虎周少虎广州中医药大学附属医院男科疾病治疗 相对成熟的治疗相对成熟的治疗勃起功能障碍勃起功能障碍-PDE5抑制剂抑制剂雄激素缺乏雄激素缺乏-口服药、睾酮贴剂、针剂口服药、睾酮贴剂、针剂前列腺炎前列腺炎- 各种治疗手段各种治疗手段早泄早泄-治疗难点治疗难点诊疗热点诊疗热点男性不育男性不育Boivin et al, 2007. Hum Reprod现今的世界不孕症发病情况16.7%8.5%10.2%10.7%3.5%9.3%6.9%9.2%世界不孕夫妇约世界不孕夫妇约60008000万对万对中国不孕夫妇约中国不孕夫妇约12001500万对万对不孕症不孕症不孕生殖健康的一项重要内容，发生率7%-10%受孕的任何环节出现问题均能导致不孕 男性因素男性因素30%-40% 女性因素40%双方因素10%-20% 原因不明10%不孕症定义：结婚1年同居，未避孕而未怀孕为原发不孕；曾妊娠，经1年同居，未避孕未再怀孕为继发不孕男性不育症的病因7057例男性不育患者的病因及其比率（%）病因不明 48.5性功能障碍 1.7泌尿生殖系感染 6.6先天性异常 2.1后天因素 2.6精索静脉曲张 12.3内分泌紊乱 0.6特发性精液异常（少弱畸形精子症） 26.4其他 3.0Source: 欧洲泌尿外科学会维持男性生育的基本条件：（1）睾丸内产生足够数量的精子。）睾丸内产生足够数量的精子。（2）精子在男性生殖管道内获得运动能力和）精子在男性生殖管道内获得运动能力和 受精能力，即精子的成熟。受精能力，即精子的成熟。（3）输精管道通畅。）输精管道通畅。（4）具有正常的性功能。）具有正常的性功能。（5）附属性腺功能正常。）附属性腺功能正常。PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响- -艾力达（伐地那非）艾力达（伐地那非）一项有200人参加的“随机的、双盲的、有安慰剂对照的、平行的、多中心的”研究：长期（连续六个月 每天20mg）使用伐地那非对精子浓度每次射精的总量精子的形态精子的活力没有负面的影响。没有负面的影响。生殖激素水平也没有受到影响生殖激素水平也没有受到影响。Source: Long-term daily vardenafil use has no detrimental effects on semen characteristics or reproductive hormones in healthy males and males with erectile dysfunction. Keith Jarvi, Eugene Dula, Margaret Drehobl, Jon Pryor, JoAnn Shapiro, Monica Sege 日本的Dimitriadis F将54例少弱精子症患者分别给予伐地那非（18例 10mg/d,12 weeks）西地那非（23例 50mg/d,12 weeks）、左旋肉碱（13例 1000mg/d,12 weeks），经伐地那非和西地那非治疗12周后其精子数目和精子活力均有升高，但不明显。并且Leydig细胞分泌的胰岛素样因子-3升高明显。但经左旋肉碱治疗后并无明显改善。因此他们认为PDE5抑制剂可以增加Leydig细胞的分泌功能，其分泌功能的增加可改善局部的生精环境从而促进精子产生和精子的成熟，从而有利于少弱精症患者的精子数目和精子活力的恢复。PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-艾力达（伐地那非）Source: 2009EAU论文汇编Vlachopoulou E使用伐地那非后可增加Sertoli细胞的分泌功能，从而促进精子的成熟。PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响- -艾力达（伐地那非）艾力达（伐地那非）Source: 2009EAU论文汇编磷酸二酯酶磷酸二酯酶5抑制剂抑制剂(PDE5-i)对于睾丸间质对于睾丸间质细胞分泌功能的影响细胞分泌功能的影响Dimitriadis F.et al. Eur Urol Suppl 2009;8(4):215研究目的及方法研究目的研究目的研究目的研究目的评估磷酸二酯酶评估磷酸二酯酶5抑制剂抑制剂(PDE5-i)对于睾丸间质细胞分泌功能的影响对于睾丸间质细胞分泌功能的影响研究方法研究方法研究方法研究方法纳入纳入54名少弱精子症患者名少弱精子症患者分为伐地那非分为伐地那非(10mg/d,n=18)、西地那非、西地那非(50mg/d,n=23)和和L-肉毒碱肉毒碱(1000mg/d,n=13)，即，即A、B、C三组三组随访观察随访观察12周，期间周，期间3次分析精液标准参数、外周血清次分析精液标准参数、外周血清Insl3水平水平PDE5-i显著增加患者精子密度P0.05P0.05精子密度精子密度(百万百万/ml)精子密度精子密度(百万百万/ml)PDE5-i显著增加患者活动精子百分率活动精子百分率活动精子百分率(%)活动精子百分率活动精子百分率(%)PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能血清血清Insl3水平水平(pg/ml)血清血清Insl3水平水平(pg/ml)Insl3由睾丸间质细胞分泌由睾丸间质细胞分泌血清血清Insl3水平越高，说明睾丸间质细胞分泌功能越好水平越高，说明睾丸间质细胞分泌功能越好结 论PDE5-i显著增加患者精子密度显著增加患者精子密度PDE5-i显著增加患者活动精子百分率显著增加患者活动精子百分率PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能评估评估PDE5-i对少弱精子症患者睾丸间质细胞对少弱精子症患者睾丸间质细胞分泌功能的影响：一项随机实验分泌功能的影响：一项随机实验Dimitriadis F et al. BJU Int. 2010 Oct;106(8):1181-5. 研究目的及方法研究目的研究目的研究目的研究目的评估磷酸二酯酶评估磷酸二酯酶5抑制剂抑制剂(PDE5-i)对于少弱精子症患者睾丸间质细胞对于少弱精子症患者睾丸间质细胞分泌功能的影响分泌功能的影响研究方法研究方法研究方法研究方法纳入纳入75名少弱精子症患者名少弱精子症患者分为伐地那非分为伐地那非(10mg/d,n=23)、西地那非、西地那非(50mg/d,n=25)和和L-肉毒碱肉毒碱(1000mg/d,n=26)和另外的对照组和另外的对照组(n=22)。分别为。分别为ABCD组组随访观察随访观察12周，分析精液标准参数、外周血清周，分析精液标准参数、外周血清Insl3水平水平PDE5-i显著增加患者精子密度P0.05P0.05精子密度精子密度(百万百万/ml)精子密度精子密度(百万百万/ml)PDE5-i显著增加患者活动精子百分率活动精子百分率活动精子百分率(%)活动精子百分率活动精子百分率(%)P0.05P0.05PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能血清血清Insl3水平水平(pg/ml)血清血清Insl3水平水平(pg/ml)Insl3由睾丸间质细胞分泌由睾丸间质细胞分泌血清血清Insl3水平越高，说明睾丸间质细胞分泌功能越好水平越高，说明睾丸间质细胞分泌功能越好P0.05P0.05PDE5-i显著改善患者形态正常精子百分率P0.05形态正常精子百分率形态正常精子百分率(%)P0.05形态正常精子百分率形态正常精子百分率(%)结 论PDE5-i显著增加患者精子密度显著增加患者精子密度PDE5-i显著增加患者活动精子百分率显著增加患者活动精子百分率PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能PDE5-i显著改善患者形态正常精子百分率显著改善患者形态正常精子百分率PDE5-i可以增强睾丸间质细胞的分泌功能，这种功能可以增强睾丸间质细胞的分泌功能，这种功能的增强可能和患者精子密度、运动型精子的百分比的的增强可能和患者精子密度、运动型精子的百分比的增加相关增加相关伐地那非对支持细胞分泌功能的伐地那非对支持细胞分泌功能的作用作用Vlachopoulou E et al. Eur Urol Suppl 2009;8(4):148研究目的评估支持细胞评估支持细胞(SCSF)对于梗阻性无精子症患者对于梗阻性无精子症患者(OAOA患者患者患者患者)和非梗阻性无精子症患者和非梗阻性无精子症患者(NOANOA患者患者患者患者)的作用的作用评估伐地那非对于评估伐地那非对于SCSF的作用的作用研究方法入选的患者入选的患者活检测定睾丸胞质溶浆、精子的头、体、尾部样本中活检测定睾丸胞质溶浆、精子的头、体、尾部样本中ABP*含量含量14 NOA患者患者10 OA患者患者伐地那非伐地那非20mg/d治疗治疗10-14周周第二次活检测定睾丸胞质溶浆、精子的头、体、尾部样本中第二次活检测定睾丸胞质溶浆、精子的头、体、尾部样本中ABP含量含量通过通过ABP的差异评估伐地那非对于的差异评估伐地那非对于SCSF功能的作用功能的作用*ABP：雄激素结合蛋白：雄激素结合蛋白ABP含量越高，说明雄激素分泌越多，含量越高，说明雄激素分泌越多，SCSF功能越好功能越好伐地那非显著增加OA患者组织中ABP含量P0.05ABP含量含量(pmol/mg)睾丸胞质溶浆睾丸胞质溶浆精子头部样本精子头部样本精子体部样本精子体部样本精子尾部样本精子尾部样本伐地那非伐地那非20mg/d治疗治疗10名名OA患者患者10-14周后，患者组织样本中周后，患者组织样本中ABP(雄激素结合蛋白雄激素结合蛋白)含量显著升高含量显著升高伐地那非显著增加NOA患者组织中ABP含量P0.05ABP含量含量(pmol/mg)睾丸胞质溶浆睾丸胞质溶浆精子头部样本精子头部样本精子体部样本精子体部样本精子尾部样本精子尾部样本伐地那非伐地那非20mg/d治疗治疗14名名NOA患者患者10-14周后，患者组织样本中周后，患者组织样本中ABP(雄激素结合蛋白雄激素结合蛋白)含量显著升高含量显著升高其他研究结果伐地那非治疗梗阻性无精子症的患者，能够显伐地那非治疗梗阻性无精子症的患者，能够显著地改善患者活动精子百分率以及形态正常精著地改善患者活动精子百分率以及形态正常精子百分率子百分率无论是治疗前还是治疗后，梗阻性无精症患者无论是治疗前还是治疗后，梗阻性无精症患者睾丸胞质溶浆中的睾丸胞质溶浆中的ABP含量均高于非梗阻性无含量均高于非梗阻性无精症患者精症患者结 论伐地那非可以增加无精子症患者伐地那非可以增加无精子症患者SCSF的的数量数量在梗阻性无精子症患者，伐地那非治疗后在梗阻性无精子症患者，伐地那非治疗后SCSF的增加对于精子的成熟过程有着积的增加对于精子的成熟过程有着积极的影响极的影响PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-西地那非一项体外研究结果提示，使用枸橼酸西地那西地那非非可能反而影响精子功能和男性生育力精子功能和男性生育力。这种药物可改善精子运动，但是会引起过早顶过早顶体反应体反应。 与卵母细胞接触前发生顶体反应的精子不能受精。由于暴露于西地那非引起大多数精子顶体反应，所以这种药物可使受精潜力受到显著损害使受精潜力受到显著损害。Source: Sildenafil citrate improves sperm motility but causes a premature acrosome reaction in vitro, Presented at Spring meeting,British Fertility Society, Cheltenham, England, April 2004.David R.J. Glenn M.R.C.O.G.a, Carmel M. McVicar Ph.D.a, Neil McClure F.R.C.O.G.a and Sheena E.M. Lewis Ph.D. PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-他达拉非在一项研究中, 每天服用本品10mg，连续6个月, 结果显示，与安慰剂相比，试验组精子浓度有所减低。1给予狗他达拉非以25 mg/kg/天的剂量甚至更多（比人20 mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC3.7-18.6），连续6-12个月，发现有的狗的输精管上皮细胞发生退化，并由此导致的精子生成数量出现降低。1长期的每日监测，连续六个月服用10mg和20mg他达拉非对45岁以上男子的精子产生能力或生殖激素水平没有负面影响。2Source: 1. 他达拉非产品说明书；2. Tadalafil has no detrimental effect on human spermatogenesis or reproductive hormones.Hellstrom WJ, Overstreet JW, Yu A, Saikali K, Shen W, Beasley CM Jr, Watkins VS. J Urol. 2003 Sep;170(3):887-91. 艾力达是辅助治疗男性不孕不育症的最佳选择不孕不育症患者中 男性ED因素不可忽视 艾力达是治疗ED的一线选择艾力达对男性生殖系统没有不良影响艾力达可以提高精子数量，精子活力艾力达-目前作用最强的PDE5抑制剂艾力达首剂有效率高5.6%否服用艾力达后勃起功能明显改善H van Ahlen, et al.The Journal of International Medical Research. 2005; 33: 337-348. 93.9%是73.6%88.5%95.1%97.9%第一片第二片第三片第四片艾力达-强效更全面，首诊好选择艾力达起效迅速服用后最快10分钟分钟即可起效绝大多数男性服用后25分钟分钟内起效艾力达作用时间窗合理半衰期4-4.8小时药效最长可到12小时小时艾力达长期服用可靠有效 01020304050607080901009248889292939404265291104LOCF时间（周）报告插入成功率（）Stief c et al. Proges en Urologie 2003; 13(suppl 2) 艾力达能够提高伴侣双方的性交满意度CONFIRMEDCONFIRMED研究（研究（COCOmparing vardeN Nafil and sildenaF Fil In the tR Reatment of M Men with E Erectile D Dysfunction and risk factors for cardiovascular disease）是一项精心设计的随机、双盲、汇总交叉研究该研究设计是同类研究中唯一一项符合所有Muhall*试验设计标准的艾力达与西地那非比较-Confirmed研究精心设计，偏倚最小*Muhall JP et al. Eur Urol 2006;49:307勃起功能障碍+心血管疾病危险因素Confirmed研究设计n=1057 20 mg 艾力达 20 mg 艾力达 n=943无药期 100 mg 西地那非 洗脱期 100 mg 西地那非 追踪期4 周 4 周 1 周 4 周 7天Rubio-Aurioles, E. J. Sexual Med.2006艾力达是患者偏爱的PDE-5抑制剂Rubio-Aurioles, E. J. Sexual Med.200653：47艾力达疗效更佳P=0.0389P=0.0038Rubio-Aurioles, E. J. Sexual Med.2006艾力达具有良好的安全性和耐受性整体而言，艾力达整体而言，艾力达的耐受性良好，其不良事的耐受性良好，其不良事件均为一过性且程度轻微。件均为一过性且程度轻微。- 发生频率10：头痛、颜面潮红- 发生频率1-10：消化不良、恶心、眩晕、鼻炎。- 发生频率0.1-1：光过敏反应、高血压- 发生频率0.01-0.1：低血压等Thanks！